Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению

[nina50]

Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL): лечение хронического гепатита В
2009-2011 г.

Эпидемиология и экономические потери

Серологические признаки перенесенной или текущей HBV-инфекции определяются примерно у 1/3 всего населения Земли, причем 350–400 млн человек являются хроническими носителями поверхностного антигена HBV (HBsAg). Спектр проявлений хронической HBV-инфекции и варианты ее естественного течения чрезвычайно разнообразны: от бессимптомного носительства до прогрессирующего хронического гепатита В (ХГВ), который может привести к циррозу печени и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Ежегодно от терминальных поражений печени или ГЦК, связанных с HBV, погибает 0,5–1 млн человек; 5–10 % трансплантаций печени проводятся в связи с исходами HBV-инфекции. Конституциональные факторы, свойства вирусного агента, коинфекция вирусом гепатита C (HCV), вирусом гепатита D (HDV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также другие сопутствующие факторы, такие как злоупотребление алкоголем и ожирение, могут оказывать влияние как на естественное течение заболевания, так и на эффективность противовирусного лечения.
Выделяют два варианта ХГВ в зависимости от статуса е-антигена вируса гепатита В: HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный. На протяжении последнего десятилетия наблюдается рост числа пациентов с HBeAg-негативным ХГВ в результате старения HBV-инфицированной популяции и преобладания специфических генотипов HBV. Это привело к превалированию данной формы заболевания во многих регионах мира, включая Европу. Прогрессирование заболевания и летальные исходы при ХГВ связаны с сохранением репликации вируса, что может приводить к циррозу и ГЦК. В долгосрочных исследованиях было показано, что кумулятивная частота развития цирроза печени в течение 5 лет после постановки диагноза ХГВ составляет от 8 до 20 %. У больных с компенсированным циррозом печени 5-летняя кумулятивная частота печеночной недостаточности в отсутствие лечения достигает 20 %. Прогноз у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, не получавших лечения, неблагоприятный: 5-летняя выживаемость составляет 14–35 % . Во всем мире в последнее время выросла заболеваемость ГЦК, в основном за счет персистирующей HBV- и/или HCV-инфекции. Сегодня ГЦК занимает 5-е место по распространенности и составляет около 5 % в структуре всех онкологических заболеваний. Заболеваемость ГЦК у пациентов с ХГВ высока и равна 2–5 % у пациентов со сформировавшимся циррозом печени .
Однако показатели заболеваемости, по-видимому, варьируют в зависимости от региона и зависят от стадии поражения печени и воздействия канцерогенов окружающей среды, таких как афлатоксин. В настоящее время в связи с миграцией населения наблюдаются изменения показателей распространенности и заболеваемости HBV-инфекцией как в европейских странах, так и во всем мире. Для предотвращения ущерба, наносимого заболеванием, необходимо привлечение значительных ресурсов систем здравоохранения во всех странах мира.

Естественное течение хронического гепатита B

Характер патологического процесса при ХГВ непрерывно изменяется во времени. Его естественное течение условно можно разделить на пять фаз, которые не всегда развиваются последовательно.

Фаза иммунной толерантности характеризуется обнаружением в сыворотке HBeAg, высоким уровнем репликации вируса (показателем чего служит высокий уровень ДНК HBV в сыворотке), нормальной или немного повышенной активностью аминотрансфераз, отсутствием или слабой выраженностью воспалительно-некротических изменений печени отсутствием либо медленным прогрессированием фиброза. Степень спонтанной элиминации HBeAg на протяжении данной фазы чрезвычайно низкая.
Эта фаза чаще встречается и протекает более длительно у лиц, инфицированных перинатально или в первые годы жизни. Выраженная виремия, характерная для таких пациентов, обусловливает их высокую контагиозность.

Фаза иммунной реактивности характеризуется обнаружением в сыворотке HBeAg, менее выраженным уровнем репликации вируса (показателем чего служит меньший уровень ДНК HBV в сыворотке), повышенной или периодически повышающейся активностью аминотрансфераз, умеренной или сильной выраженностью воспалительно-некротического процесса в печени, а также более быстрым прогрессированием фиброза по сравнению с предыдущей фазой. Наступление данной фазы может произойти спустя несколько лет после фазы иммунной толерантности; наиболее часто она возникает у лиц, инфицированных в зрелом возрасте, с параллельным развитием специфического иммунитета к HBV-инфекции. Продолжительность этой фазы может составлять от нескольких недель до нескольких лет. Частота спонтанного исчезновения HBeAg возрастает. Эта фаза завершается сероконверсией с появлением антител к HBeAg.

Сероконверсия от HBeAg к анти-HBe может привести к развитию фазы неактивного носительства. Она характеризуется низким или неопределяемым уровнем ДНК HBV в сыворотке и нормальной активностью аминотрансфераз. Необходимо наблюдение не менее 1 года с определением каждые 3–4 мес. активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровня ДНК HBV в сыворотке для подтверждения неактивного носительства. Активность АЛТ должна оставаться в пределах нормы (< 40 МЕ/мл), а уровень ДНК HBV должен быть ниже 2000 МЕ/мл.
Однако у некоторых пациентов с бессимптомным носительством уровень ДНК HBV может быть более 2000 МЕ/мл (как правило, ниже 20 000 МЕ/мл) при стойко нормальной активности АЛТ. При уровне ДНК HBV < 2000 МЕ/мл и повышенной активности АЛТ рекомендуется биопсия печени для оценки причины нарушения ее функции. Благодаря способности иммунной системы контролировать инфекцию, данная фаза характеризуется благоприятным долгосрочным прогнозом. У большинства таких пациентов риск цирроза или ГЦК очень низкий.
Элиминация HBsAg и сероконверсия к анти-HBs может происходить спонтанно в 1–3 % случаев в год, при этом обычно на протяжении нескольких предшествующих лет ДНК HBV в сыворотке не обнаруживается. Однако возможно и развитие ХГВ, чаще HBeAg-негативного. Следовательно, за носителями HBV должно проводиться пожизненное медицинское наблюдение с определением активности АЛТ каждые 6 мес. после первого года и с периодическим определением уровня ДНК HBV.
Более активное наблюдение требуется в случае исходного уровня ДНК HBV в сыворотке более 2000 МЕ/мл. У этих пациентов целесообразна неинвазивная оценка выраженности фиброза печени и даже биопсия печени. При неактивном носительстве уровень HBsAg в сыворотке менее 1000 МЕ/мл, но такой же уровень может иногда определяться и при ХГВ .
HBeAg-негативный ХГВ может развиваться после сероконверсии от HBeAg к анти-HBe во время иммуноактивной фазы либо после нескольких лет или десятилетий неактивного носительства. Это состояние представляет собой позднюю иммуноактивную фазу при естественном течении хронической HBV-инфекции. Она характеризуется периодической реактивацией вируса с изменяющимся уровнем ДНК HBV и аминотрансфераз, а также активным гепатитом.
Данные пациенты относятся к HBeAg-негативным. Это связано с заменой нуклеотидов в предъядерном (precore) участке генома и/или основном ядерном (core) промоторе HBV, что исключает или сводит к минимуму экспрессию HBeAg. Длительные спонтанные ремиссии при HBeAg-негативном ХГВ наблюдаются редко.
Однако в некоторых случаях затруднительно дифференцировать истинных неактивных носителей HBV от пациентов с активным HBeAg-негативным ХГВ в фазе спонтанной ремиссии. В первой группе пациентов прогноз благоприятный и риск осложнений очень мал, тогда как во второй имеется активное заболевание печени с высоким риском прогрессирования в выраженный печеночный фиброз и цирроз с последующим развитием осложнений, таких как декомпенсация цирроза и ГЦК. За всеми пациентами должно проводиться тщательное наблюдение как минимум в течение года, включающее, как уже указывалось, при неактивном носительстве определение АЛТ каждые 3–4 мес. и уровня ДНК HBV, что обычно позволяет выявить изменения активности процесса у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ.

В HBsAg-негативной фазе, наблюдающейся после элиминации HBsAg, может сохраняться низкий уровень репликации HBV с возможностью определения ДНК HBV в биоптатах печени. Обычно ДНК HBV в сыворотке не обнаруживается, при этом выявляются анти-HBc и, возможно, анти-HBs. В случае элиминации HBsAg перед развитием цирроза печени прогноз улучшается, при этом риск цирроза, декомпенсации и ГЦК уменьшается. Клиническое значение латентной HBV-инфекции (обнаружение ДНК HBV в биоптатах печени при низком уровне [< 200 МЕ/мл] ДНК HBV в сыворотке) не выяснено. Иммуносупрессия у таких пациентов может привести к реактивации HBV.
В случае развития цирроза печени перед спонтанным или связанным с лечением исчезновением HBsAg сохраняется высокий риск ГЦК, поэтому необходимо длительное наблюдение для своевременного выявления ГЦК .

Клинические рекомендации - Оценка тяжести патологического процесса в печени до начала терапии
Оценка тяжести патологического процесса в печени до начала терапии

На первом этапе необходимо определить причинно-следственную связь между хронической HBV-инфекцией и поражением печени, провести оценку тяжести патологического процесса в печени. Кроме того, всем родственникам первой степени родства и половым партнерам пациентов с хронической HBV-инфекцией следует рекомендовать определение сывороточных маркеров HBV-инфекции (HBsAg, анти-HBc, анти-HBs) и вакцинацию при отсутствии этих маркеров (A1).

Не у всех пациентов с ХГВ постоянно повышена активность аминотрансфераз. У больных в фазе иммунной толерантности и лиц с неактивным носительством всегда определяется нормальный уровень АЛТ, периоды нормализации этого показателя могут наблюдаться и у части пациентов с HBeAg-негативным ХГВ. Следовательно, очень важно длительное медицинское наблюдение.

Оценка тяжести поражения печени должна включать контроль биохимических показателей, в т. ч. аспартатаминотрансферазы (АСТ), АЛТ, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы, уровень билирубина, альбумина плазмы и глобулинов, общий анализ крови, протромбиновое время и УЗИ печени (A1). Обычно активность АЛТ выше, чем АСТ. Однако при прогрессировании заболевания и развитии цирроза печени может наблюдаться обратное соотношение.
Характерные признаки цирроза — прогрессирующее снижение уровня альбумина плазмы и/или повышение уровня гамма-глобулинов и удлинение протромбинового времени, что часто сопровождается снижением числа тромбоцитов.

(2) Выявление ДНК HBV и определение ее концентрации чрезвычайно важны для диагностики, решения вопроса о проведении терапии и дальнейшего наблюдения пациентов (A1). Настоятельно рекомендуется использование количественных методов определения уровня ДНК HBV на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, что обусловлено их высокой чувствительностью, специфичностью, точностью и широким динамическим диапазоном. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила международный стандарт для унификации описания концентраций ДНК HBV . Концентрацию HBV-ДНК в сыворотке следует выражать в МЕ/мл, чтобы обеспечить возможность сравнения результатов. У одного и того же пациента необходимо использовать один и тот же метод исследования для оценки эффективности противовирусной терапии. В данных рекомендациях значения ДНК HBV указаны в МЕ/мл; для перевода значений, выраженных в копиях/мл, в МЕ/мл значение в копиях/мл делили на 5.

(3) Необходимо также проводить систематический поиск других возможных причин хронического заболевания печени, включая коинфекцию HDV, HCV и/или ВИЧ. У пациентов с хронической HBV-инфекцией требуется также определять антитела к вирусу гепатита А (анти-HAV), а при их отсутствии следует рекомендовать вакцинацию против HAV. Необходимо также принимать во внимание наличие сопутствующих заболеваний, таких как алкогольные и метаболические поражения печени, сопровождающиеся стеатозом или стеатогепатитом.

(4) Проведение биопсии печени для определения степени воспаления, некроза и фиброза часто рекомендуется пациентам, т. к. сведения о морфологических изменениях печени могут оказаться полезными при принятии решения о начале терапии.

Показания к биопсии печени определяются вместе с показаниями к терапии. Биопсия также может помочь выявить другие возможные причины поражения печени, такие как стеатоз или стеатогепатит. Несмотря на то что биопсия печени — инвазивная процедура, риск тяжелых осложнений крайне низок (1:4000–10 000). Очень важно, чтобы при пункционной биопсии размер получаемого образца был достаточно большим для точного суждения о степени поражения печени и выраженности фиброза (A1). Биопсия обычно не требуется у больных с клиническими признаками цирроза печени, а также у пациентов, которым терапия показана независимо от степени активности процесса и стадии фиброза (A1). Растет интерес к использованию неинвазивных методов, позволяющих оценить выраженность печеночного фиброза. Эти методы, основанные на определении серологических параметров или проведении непрямой эластографии, могут использоваться вместо или как дополнение к биопсии.
Транзиторная эластография, будучи неинвазивным методом, широко применяется в Европе. Данный метод обладает высокой точностью при диагностике цирроза печени, хотя трактовка ее результатов может быть затруднена при выраженном воспалении с высокой активностью АЛТ, а также в связи с отсутствием единых критериев оценки уплотнения печени как признака фиброза в разных исследованиях.

Цель терапии

Цель терапии гепатита B — повысить качество и продолжительность жизни путем предотвращения прогрессирования болезни в цирроз, декомпенсации цирроза, развития терминального поражения печени, ГЦК и смерти. Эта цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации HBV. Параллельное подавлению репликации вируса уменьшение гистологической активности ХГВ снижает риск цирроза печени и ГЦК, особенно у пациентов, еще не имеющих цирроза печени .
Однако добиться полной эрадикации HBV невозможно в связи с присутствием ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (cccDNA) вируса в ядрах гепатоцитов, что может объяснять реактивацию HBV. Кроме того, ДНК HBV встраивается в геном хозяина и может способствовать онкогенезу и развитию ГЦК.

Критерии эффективности терапии

Терапия должна обеспечить такую степень подавления вируса, которая ведет к нормализации биохимических показателей, улучшению гистологической картины и предотвращению осложнений. В идеале лечение должно приводить к исчезновению HBsAg, которое при использовании противовирусных средств, доступных в настоящее время, достигается нечасто. Более реальной конечной точкой может быть достижение стойкой вирусологической ремиссии или же ремиссии, которая имеет место на фоне поддерживающей терапии.

- Для HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов идеальным результатом терапии будет стойкая элиминация HBsAg, которая может сопровождаться или даже не сопровождаться сероконверсией к анти-HBs. Достижение этого результата связано с полной и необратимой ремиссией активности ХГВ и улучшением долгосрочного прогноза.

- Достижение стойкого вирусологического и биохимического ответов, сохраняющихся после отмены препаратов у HBeAg-негативных пациентов (у исходно HBeAg-негативных или исходно HBeAg-позитивных с последующей устойчивой HBe-сероконверсией), следует считать удовлетворительным результатом терапии, поскольку вирусологический и биохимический ответы сопровождаются улучшением прогноза.

Критерии ответа на терапию

Среди ответов на терапию можно выделить биохимический, серологический, вирусологический и гистологический. Эти варианты ответа на терапию следует оценивать несколько раз во время и после лечения. Определение вирусологического ответа зависит от времени оценки (во время или после лечения) и вида лечения.
В лечении ХГВ могут использоваться две группы препаратов: стандартные или пегилированные препараты интерферона-a (ИФН или ПЭГ-ИФН) и нуклеозидные/нуклеотидные аналоги. Для обозначения последних в данном документе используется единая аббревиатура АН.

Биохимический ответ определяется как снижение значения АЛТ до нормального уровня. Этот показатель оценивается несколько раз во время, в конце и после окончания лечения. В связи с тем, что активность АЛТ часто колеблется, для подтверждения стойкого биохимического ответа требуется наблюдение не менее 1 года после окончания терапии с определением активности АЛТ каждые 3 мес. Следует учитывать, что частоту стойкого биохимического ответа после окончания лечения иногда сложно оценить, поскольку у части пациентов до наступления стойкой ремиссии в течение первого года после окончания лечения бывает кратковременное (длительностью не более 3 мес.) повышение активности АЛТ. В таких случаях рекомендуется продолжить наблюдение не менее 2 лет после повышения активности АЛТ, чтобы подтвердить наступление стойкой биохимической ремиссии после проведенного лечения.

Серологический ответ по HBeAg оценивается только у пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ и определяется как исчезновение HBeAg и сероконверсия с появлением анти-HBe.
Серологический ответ по HBsAg оценивается у всех пациентов с ХГВ и определяется как исчезновение HBsAg и сероконверсия с появлением анти-HBs.

Вирусологический ответ на терапию ИФН/ПЭГ-ИФН:
Первичное отсутствие ответа на эти препараты не установлено.
Вирусологическим ответом считается концентрация ДНК HBV < 2000 МЕ/мл. Обычно этот показатель оценивается через 6 мес. и в конце лечения, а также через 6 и 12 мес. после окончания лечения.
Стойким вирусологическим ответом после окончания терапии считается уровень ДНК HBV < 2000 МЕ/мл не менее 12 мес. после прекращения лечения.

Вирусологический ответ на нуклеозидные/нуклеотидные аналоги:
Первичное отсутствие ответа определяется как снижение концентрации ДНК HBV < 1 log10 МЕ/мл от первоначального через 3 мес. после начала терапии.
Вирусологический ответ определяется как отсутствие ДНК HBV по данным высокочувствительной ПЦР. Этот ответ обычно оценивается каждые 3–6 мес. во время лечения, хотя срок может меняться в зависимости от выраженности поражения печени и типа АН.
Частичный вирусологический ответ определяется как снижение уровня ДНК HBV > 1 log10 МЕ/мл, но при определяющейся через 6 мес. ДНК HBV в крови у пациентов, выполнявших назначения врача.

Вирусологическим рецидивом считается подтвержденное повышение уровня ДНК HBV > 1 log10 МЕ/мл по сравнению с наименьшим уровнем ДНК HBV, достигнутым на фоне лечения; оно может предшествовать биохимическому рецидиву, который проявляется увеличением активности АЛТ. Основной причиной вирусологического рецидива при использовании АН бывает низкая приверженность к терапии, а также отбор вариантов HBV, устойчивых к действию препаратов (резистентность).
Резистентность HBV к АН характеризуется селекцией мутантных штаммов HBV с заменами аминокислот в обратной транскриптазе, которые обеспечивают снижение чувствительности вируса к получаемым АН. Наличие мутаций резистентности может быть причиной отсутствия первичного ответа или развития вирусологического рецидива на фоне терапии АН.
В настоящее время отмена АН не считается общепринятой практикой. Однако у некоторых пациентов АН могут быть отменены. При лечении АН можно использовать критерии стойкого вирусологического ответа, принятые для терапии ИФН: уровень ДНК HBV < 2000 МЕ/мл не менее 12 мес. после окончания лечения.

Показания к терапии

Показания к терапии при HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном ХГВ не различаются. Для принятия решения о начале терапии используются главным образом три критерия:
уровень ДНК HBV в сыворотке;
активность АЛТ;
тяжесть поражения печени.

Лечение следует начинать при уровне ДНК HBV > 2000 МЕ/мл, активности АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), если наблюдается умеренно либо сильно выраженный воспалительно-некротический процесс и/или по крайней мере умеренный фиброз, оцениваемые по результатам биопсии (или других неинвазивных методов, если будет подтверждена их диагностическая ценность при HBV-инфекции) с использованием какой-либо стандартизованной оценочной шкалы.
При наличии указанных вирусологических и гистологических критериев лечение должно быть начато даже при нормальной активности АЛТ (A1). При принятии решения о начале терапии следует учитывать также возраст, состояние здоровья пациента, семейный анамнез ГЦК или цирроза печени и внепеченочные проявления HBV-инфекции.

Необходимость биопсии печени и противовирусной терапии должна рассматриваться отдельно для следующих подгрупп пациентов.
Пациенты в фазе иммунной толерантности. Немедленная биопсия печени и противовирусная терапия не требуются у HBeAg-позитивных пациентов в возрасте до 30 лет со стойко нормальной активностью АЛТ и высоким уровнем ДНК HBV без признаков поражения печени и без семейного анамнеза ГЦК или цирроза печени. Обязательно наблюдение и обследование каждые 3–6 мес. У таких же пациентов старше 30 лет либо с семейным анамнезом ГЦК или цирроза печени целесообразны биопсия печени и даже лечение противовирусными препаратами.
Немедленная биопсия печени и противовирусная терапия не требуются у HBeAg-негативных пациентов со стойко нормальной активностью АЛТ (при определении уровня АЛТ каждые 3 мес. в течение по крайней мере 1 года) и уровнем ДНК HBV > 2000, но < 20 000 МЕ/мл без признаков поражения печени. В таких случаях обязательно наблюдение в течение не менее 3 лет с определением активности АЛТ каждые 3 мес. и уровня ДНК HBV каждые 6–12 мес. После 3 лет наблюдение должно проводиться пожизненно, как и у всех лиц с неактивным носительством HBV. Может быть полезна неинвазивная оценка выраженности фиброза с помощью аппарата «Фиброскан.
Пациенты с активным ХГВ. Лечение можно начинать даже без биопсии печени у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов с уровнем АЛТ > 2 x ВГН и ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл. У таких больных биопсия может дать дополнительную полезную информацию, но обычно не влияет на принятие решения о начале лечения. В случае начала лечения без биопсии печени настоятельно рекомендуется неинвазивное обследование для оценки степени фиброза и, что еще важнее, для подтверждения или исключения цирроза печени.
Пациентам с компенсированным циррозом печени и наличием ДНК HBV в сыворотке показана терапия даже при нормальной активности АЛТ.
У пациентов с декомпенсированным циррозом печени и наличием ДНК HBV в сыворотке необходимо немедленное начало лечения АН. При подавлении репликации вируса отмечается значительное клиническое улучшение. Однако противовирусная терапия может быть недостаточной мерой у ряда пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, которые должны рассматриваться в качестве кандидатов на трансплантацию печени.

Эффективность современных схем терапии

В настоящее время для лечения ХГВ могут использоваться ИФН, ПЭГ-ИФН и шесть АН.
Применяются нуклеозидные (ламивудин, телбивудин, эмтрицитабин, энтекавир) и нуклеотидные аналоги (адефовир и тенофовир). ПЭГ-ИФН-2b и эмтрицитабин не зарегистрированы для лечения хронической HBV-инфекции в большинстве стран Европы. Ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин и тенофовир зарегистрированы в Европе для лечения ХГВ, а комбинация тенофовира и эмтрицитабина (трувада) в одной таблетке зарегистрирована для лечения ВИЧ-инфекции. Эффективность этих препаратов оценивалась в рандомизированных контролируемых исследованиях в течение 1 года (телбивудин изучали в течение 2 лет). В настоящее время известны отдаленные результаты этих рандомизированных исследований в определенных подгруппах пациентов, а также результаты нескольких когортных исследований.

HBeAg-позитивные пациенты

Частота сероконверсии HBe с появлением анти-HBe составляла примерно 30 % при лечении ПЭГ-ИФН и 20 % при лечении АН.
6-месячная терапия ПЭГ-ИФН-2a и/или его применение в дозах меньших, чем рекомендовано, менее эффективны, чем рекомендованное 12-месячное лечение. Частота HBe-сероконверсии возрастает в первые 6 мес. после терапии ПЭГ-ИФН. Этот показатель повышается и при продолжении терапии АН, но не в случае резистентности.
HBe-сероконверсия менее продолжительна после отмены АН, чем после отмены ПЭГ-ИФН. Продолжительность сероконверсии при использовании более активных препаратов, т. е. энтекавира и тенофовира, требует дальнейшего изучения. Частота вирусологической ремиссии может поддерживаться на уровне более 90 % при приеме энтекавира и тенофовира в течение 3 лет и более при соблюдении рекомендованного режима приема препаратов.

Частота исчезновения HBsAg через 12 мес. составила при лечении ПЭГ-ИФН 3–7 %, ламивудином 1 %, адефовиром 0 %, энтекавиром 2 %, телбивудином 0,5 % и тенофовиром 3 % .
Частота исчезновения HBsAg после завершения терапии (ПЭГ-)ИФН возрастает у больных со стойким вирусологическим ответом после лечения и при продолжении терапии АН.

HBeAg-негативные пациенты

Частота стойкого вирусологического ответа составила примерно 20 % через 6 мес. после 12-месячной терапии ПЭГ-ИФН и менее 5 % после прекращения 12-месячной терапии АН.
Частота вирусологической ремиссии может поддерживаться на уровне более 95 % при приеме энтекавира и тенофовира в течение 3–5 лет и более при соблюдении рекомендованного режима приема препаратов.
Частота исчезновения HBsAg после 12 мес. лечения составила 3 % у больных, получавших ПЭГ-ИФН-2a (через 6 мес. после завершения терапии), и 0 % у пациентов, получавших ламивудин, адефовир, энтекавир, телбивудин или тенофовир. Частота исчезновения HBsAg возрастает до 9 % через 3 года и до 12 % через 5 лет после прекращения терапии ПЭГ-ИФН-2a.
При использовании АН, напротив, исчезновение HBsAg отмечено исключительно в первые 4–5 лет терапии у пациентов с HBeAg-негативным ХГВ

Предикторы ответа на терапию

К настоящему времени установлен набор исходных и определяемых на фоне терапии параметров, который может использоваться в качестве предикторов ответа на лечение. Предикторы ответа зависят от применяемой группы препаратов. Учет этих факторов полезен для принятия решений о начале и продолжении противовирусной терапии.

Терапия на основе ИФН/ПЭГ-ИФН
Показатели до начала лечения

При HBeAg-позитивном ХГВ предикторами HBe-сероконверсии служат низкая вирусная нагрузка (уровень ДНК HBV < 2 x 108 МЕ/мл), высокий уровень АЛТ (> 2–5 x ВГН), генотип HBV и высокая активность гепатита по данным биопсии печени (не менее A2). Было показано, что при инфекции, вызванной HBV генотипов A и B, частота HBe-сероконверсии и исчезновения HBsAg была выше, чем при инфекции HBV генотипов D и C, после лечения ПЭГ-ИФН.
При HBeAg-негативном ХГВ значимые исходные предикторы вирусологического ответа не обнаружены.

Показатели во время лечения

У пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ снижение уровня ДНК HBV до менее 20 000 МЕ/мл через 12 нед. сопровождается 50%-й вероятностью HBe-сероконверсии, а иммунологически опосредованное увеличение активности АЛТ после снижения уровня HBV связано с более частой HBe-сероконверсией.
Недавно было показано, что снижение концентрации HBsAg до уровня ниже 1500 МЕ/мл через 12 нед. служит хорошим прогностическим фактором HBe-сероконверсии, тогда как при уровне HBsAg > 20 000 МЕ/мл или отсутствии снижения уровня HBsAg через 12 нед. вероятность последующей сероконверсии очень мала.
По уровню HBeAg через 24 нед. также можно предполагать вероятность HBe-сероконверсии. При HBeAg-негативном ХГВ снижение концентрации ДНК HBV до уровня менее 20 000 МЕ/мл через 12 нед. сопровождается 50%-й вероятностью стойкого ответа после завершения терапии. Сочетание отсутствия снижения HBsAg и уменьшения уровня ДНК HBV < 2 log10 МЕ/мл позволяет предполагать отсутствие ответа на терапию у европейцев с HBeAg-негативным ХГВ, вызванным HBV генотипа D.
В нескольких недавно опубликованных отчетах показано, что снижение уровня HBsAg служит прогностическим фактором стойкого вирусологического ответа после завершения лечения и исчезновения HBsAg. Однако, чтобы уточнить оптимальный алгоритм использования определения уровня HBsAg для выбора терапии, необходимы дополнительные исследования.

Терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

Показатели до начала лечения

При HBeAg-позитивном ХГВ прогностическими факторами сероконверсии с появлением анти-HBe служат низкая вирусная нагрузка (уровень ДНК HBV < 2 x 108 МЕ/мл), высокая активность АЛТ и высокая активность гепатита по данным биопсии печени. Генотип HBV не влияет на вирусологический ответ при применении любого АН.

Показатели во время лечения

Вирусологический ответ (неопределяемый уровень ДНК HBV) через 24 нед. лечения ламивудином или телбивудином и через 48 нед. лечения адефовиром сопровождается меньшей частотой резистентности, т. е. большей вероятностью длительного стойкого вирусологического ответа, у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов и более высокой частотой HBe-сероконверсии у HBeAg-позитивных пациентов.
Снижение уровня HBsAg во время терапии АН у HBeAg-позитивных пациентов позволяет выделить подгруппу лиц с высокой вероятностью последующего исчезновения HBeAg или HBsAg.

Терапевтические стратегии: как лечить?

В настоящее время существует две разные стратегии лечения HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного ХГВ: курсовое применение (ПЭГ-)ИФН или АН и длительная терапия АН.

Главным теоретическим преимуществом (ПЭГ-)ИФН служит отсутствие резистентности вируса и потенциальная способность препарата обеспечить иммунологически опосредованное сдерживание HBV-инфекции с вероятным развитием стойкого вирусологического ответа, сохраняющегося после завершения лечения, а также элиминацию HBsAg у пациентов, у которых был достигнут и сохранялся неопределяемый уровень ДНК HBV.
К основным недостаткам (ПЭГ-)ИФН относятся частые побочные эффекты и необходимость подкожного введения. Препараты (ПЭГ-)ИФН противопоказаны при декомпенсированном циррозе, обусловленном HBV-инфекцией, аутоиммунным заболеванием, а также пациентам с неконтролируемой тяжелой депрессией и психозами и во время беременности (A1).

Энтекавир и тенофовир обладают мощным противовирусным свойством и характеризуются высоким генетическим барьером к развитию резистентности; таким образом, они могут уверенно использоваться в качестве монотерапии первой линии (A1).

Остальные три АН можно применять для лечения ХГВ только при недоступности более мощных АН или же при развитии непереносимости более активных препаратов (A1). Ламивудин относится к недорогим препаратам, но длительная монотерапия очень часто сопровождается развитием резистентности. Адефовир менее эффективен и дороже тенофовира. Резистентность к нему возникает чаще . Телбивудин — мощный ингибитор репликации HBV, но к нему быстро развивается резистентность у пациентов с высоким исходным уровнем ДНК HBV или с определяемым уровнем ДНК HBV через 6 мес. лечения .

Курсовая терапия (ПЭГ-)ИФН или АН.
Эта стратегия направлена на достижение стойкого вирусологического ответа после завершения лечения (A1).
Курсовая терапия (ПЭГ-)ИФН. ПЭГ-ИФН по возможности используется вместо стандартного ИФН при лечении ХГВ главным образом в связи с удобством применения (введение 1 раз в неделю). Рекомендуется 48-недельный курс терапии ПЭГ-ИФН у HBeAg-позитивных пациентов, обеспечивающий наибольшую вероятность сероконверсии с появлением анти-HBe. Эта стратегия может применяться и у HBeAg-негативных пациентов, поскольку это практически единственный вариант возможного получения стойкого вирусологического ответа после завершения противовирусной терапии. Пациенту должна быть предоставлена полная информация о достоинствах, нежелательных явлениях и недостатках (ПЭГ-)ИФН по сравнению с АН, чтобы он мог участвовать в принятии решения о методе лечения.
В исследованиях было показано, что комбинация ПЭГ-ИФН и ламивудина обеспечивает более высокий ответ на фоне терапии, однако не повышает вероятности достижения стойкого ответа. Комбинация ПЭГ-ИФН с телбивудином характеризуется выраженным противовирусным действием, однако совместное применение этих препаратов запрещено из-за высокого риска тяжелой полинейропатии . Таким образом, в настоящее время комбинации ПЭГ-ИФН с ламивудином или телбивудином не рекомендуются (A1). Сведения об эффективности и безопасности комбинаций ПЭГ-ИФН с другими АН ограничены.

Ограниченная по времени терапия АН возможна у HBeAg-позитивных пациентов, у которых на фоне лечения происходит HBe-сероконверсия. Однако до начала лечения предположить длительность курса терапии невозможно, поскольку длительность курса зависит от времени HBe-сероконверсии и продолжения лечения после нее. HBe-сероконверсия может сохраняться непродолжительное время после отмены АН, особенно менее активных, поэтому значительной части этих пациентов после прекращения лечения требуется активное наблюдение с оценкой виремии. Для курсового лечения можно пытаться использовать только наиболее активные АН с высоким порогом к развитию резистентности, чтобы быстро уменьшить виремию и избежать вирусологических рецидивов, связанных с резистентностью HBV (A1).
После возникновения HBe-сероконверсии во время лечения АН терапия должна быть продолжена не менее 12 мес. Продолжительный эффект после окончания лечения (стойкая HBe-сероконверсия) можно ожидать у 40–80 % таких пациентов

Неудачи терапии

Важно различать первичное отсутствие ответа, частичный вирусологический ответ и вирусологический рецидив.

Первичное отсутствие ответа.
При лечении энтекавиром, тенофовиром, телбивудином или ламивудином отсутствие первичного ответа наблюдается редко. При отсутствии первичного ответа на любой АН важно оценить правильность приема препарата. Если пациент с отсутствием первичного ответа строго выполнял лечебные назначения, следует провести генотипирование штаммов HBV для выявления возможных мутаций. Это поможет раньше изменить стратегию лечения и использовать препараты, активные в отношении резистентных штаммов HBV.

Чаще первичный ответ отсутствует при терапии адефовиром (примерно у 10–20 % больных) в связи с недостаточной противовирусной активностью этого препарата. У пациентов, ранее не лечившихся АН, при отсутствии первичного ответа к адефовиру рекомендуется быстро заменить его на тенофовир или энтекавир .

Частичный вирусологический ответ.
Частичный вирусологический ответ может наблюдаться при лечении любым АН. В таких случаях всегда важно оценить приверженность пациента к лечению.
При частичном вирусологическом ответе у пациентов, получающих ламивудин или телбивудин (препараты с низким генетическим барьером) через 24 нед. лечения, или у пациентов, получающих адефовир (препарат с умеренной противовирусной активностью, резистентность к которому возникает относительно поздно) через 48 нед. лечения, рекомендуется замена этих препаратов на более активные (тенофовир или энтекавир), предпочтительно без перекрестной резистентности.
Единой точки зрения по поводу оптимальной терапии у больных с частичным вирусологическим ответом на энтекавир или тенофовир (активные препараты с высоким генетическим барьером к развитию резистентности) в настоящее время нет. У таких пациентов с частичным вирусологическим ответом на 48-й неделе следует учитывать уровень ДНК HBV и его изменения с течением времени.
В случае снижения уровня ДНК HBV в сыворотке можно продолжить лечение тем же препаратом (энтекавир или тенофовир), учитывая увеличение частоты вирусологического ответа со временем и очень низкий риск резистентности при длительной монотерапии этими препаратами. Некоторые эксперты предлагают добавить другой препарат для предотвращения резистентности, особенно в редких случаях, когда уровень ДНК HBV не снижается, несмотря на соблюдение рекомендованного режима лечения .

Вирусологический рецидив.
Вирусологический рецидив у пациентов, соблюдающих режим лечения, связан с развитием резистентности HBV к препарату. У больных, с подтвержденным вирусологическим рецидивом, соблюдавших режим приема препарата, можно оценить генотипическую резистентность, хотя это и необязательно у пациентов, ранее не лечившихся АН, получающих ламивудин или телбивудин.
Частота резистентности при лечении энтекавиром и тенофовиром.
При терапии пациентов, ранее не лечившихся АН, частота резистентности через 5 лет составляет менее 1,5 % для энтекавира и 0 % для тенофовира соответственно. Следовательно, вирусологический рецидив у пациентов, ранее не лечившихся АН, получающих энтекавир или тенофовир, обычно связан с несоблюдением назначенного режима терапии.

Риск резистентности больше при исходно высоком уровне ДНК HBV, незначительном снижении уровня ДНК HBV во время лечения и недостаточно эффективной предшествующей терапии АН. Резистентность необходимо выявлять путем определения уровня ДНК HBV как можно раньше до биохимического рецидива (увеличения активности АЛТ), а информация о мутациях вируса в идеале должна использоваться для изменения стратегии лечения. Несомненно, в клинических и вирусологических исследованиях была продемонстрирована польза раннего изменения терапии при увеличении вирусной нагрузки.

При выявлении резистентности должна быть начата соответствующая терапия наиболее эффективным противовирусным препаратом, который не обладает перекрестной резистентностью с предыдущим, чтобы избежать развития множественной лекарственной резистентности (A1). Необходимо избегать последовательного применения препаратов с низким порогом резистентности и препаратов с высоким или промежуточным риском резистентности (ламивудин, адефовир, телбивудин), поскольку это повышает риск возникновения полирезистентных штаммов вируса (C1). В табл. 5 представлена информация о перекрестной резистентности наиболее распространенных штаммов HBV.

По мнению большинства экспертов, при развитии резистентности к ламивудину его замена на тенофовир так же эффективна, как добавление тенофовира к ламивудину .
При развитии резистентности к адефовиру возможна его замена на энтекавир или тенофовир либо тенофовир в комбинации с эмтрицитабином (в составе одной таблетки).
Эффективность монотерапии тенофовиром недостаточна у больных с высоким уровнем ДНК HBV в сыворотке вследствие вирусологического рецидива при появлении резистентности к адефовиру.
В случае резистентности к телбивудину предпочтительны его замена на тенофовир или добавление к телбивудину тенофовира.
На сегодняшний момент получено мало данных о лечении пациентов с резистентностью к энтекавиру. В таких случаях рекомендуется его замена на тенофовир или добавление к энтекавиру тенофовира.
До настоящего времени резистентность к тенофовиру не описана. При выявлении такой резистентности целесообразно гено- и фенотипирование вируса в специализированной лаборатории для оценки профиля перекрестной резистентности. В случае подтвержденной резистентности к тенофовиру рекомендуется комбинация с другими аналогами нуклеозидов, хотя возможна и замена на энтекавир, если у пациента не было резистентности к ламивудину. При резистентности ко многим препаратам целесообразно генотипирование вируса и применение комбинации АН (предпочтительно тенофовира).
Резистентность к ламивудину: замена на тенофовир (добавление адефовира, если тенофовир недоступен).
Резистентность к адефовиру: если пациент до адефовира не получал АН, провести замену на энтекавир или тенофовир. Энтекавир предпочтительнее у таких больных с высокой виремией.
Если у пациента ранее отмечалась резистентность к ламивудину, заменить его на тенофовир и добавить аналог нуклеозидов.
Резистентность к телбивудину: замена на тенофовир или добавление тенофовира (добавление адефовира, если тенофовир недоступен).
Резистентность к энтекавиру: замена на тенофовир или добавление тенофовира (добавление адефовира, если тенофовир недоступен).
Резистентность к тенофовиру: до настоящего времени резистентность к тенофовиру не описана, поэтому опыта ведения таких больных нет, но в этих случаях представляется целесообразным добавить энтекавир, телбивудин, ламивудин или эмтрицитабин, если резистентность к тенофовиру подтверждена . Может быть эффективной замена на энтекавир, если пациент ранее не получал лечение ламивудином, тогда как у больных с резистентностью к ламивудину в прошлом предпочтительно добавление энтекавира

Каким образом осуществлять мониторинг лечения и определять момент его прекращения - Ограниченная по времени терапия ПЭГ-ИФН
Ограниченная по времени терапия ПЭГ-ИФН

При лечении ПЭГ-ИФН общий анализ крови и определение активности АЛТ в сыворотке необходимо проводить ежемесячно, а определение тиреотропного гормона — каждые 3 мес. У всех больных следует оценивать безопасность на протяжении 12 мес. терапии.
У HBeAg-позитивных пациентов уровень HBeAg и анти-HBe в сыворотке следует определять через 6 и 12 мес. после начала лечения и через 6 и 12 мес. после его окончания. Желаемый результат лечения — стойкая HBe-сероконверсия в сочетании с нормализацией активности АЛТ и уровнем ДНК HBV в сыворотке ниже 2000 МЕ/мл (A1).
Оптимальный результат терапии — неопределяемый методом ПЦР в реальном времени уровень ДНК HBV в сыворотке в период последующего наблюдения, поскольку при этом высока вероятность исчезновения HBsAg . За HBeAg-позитивными больными с HBe-сероконверсией на фоне терапии ПЭГ-ИФН требуется длительное наблюдение в связи с возможностью повторного появления HBeAg или прогрессирования до HBeAg-негативного ХГВ.
Оценку уровня HBsAg следует проводить через 12-месячный интервал после HBe-сероконверсии, если ДНК HBV не определяется, т. к. частота исчезновения HBsAg со временем возрастает. После исчезновения HBsAg следует определить анти-HBs. В случае быстрого снижения уровня ДНК HBV или HBsAg через 3 или 6 мес. лечения ПЭГ-ИФН вероятность ответа на терапию выше. Напротив, если на фоне лечения ПЭГ-ИФН у HBeAg-позитивных пациентов не удается достичь уровня HBsAg < 20 000 МЕ/мл или какого-либо уменьшения уровня HBsAg через 3 мес., вероятность HBe-сероконверсии мала. Следовательно, в таких случаях следует решить вопрос об отмене терапии ПЭГ-ИФН.

У HBeAg-негативных больных уровень ДНК HBV в сыворотке следует определять через 6 и 12 мес. лечения и через 6 и 12 мес. после его окончания. Стойкий вирусологический ответ с уровнем ДНК HBV < 2000 МЕ/мл обычно сопровождается ремиссией заболевания печени. Неопределяемый методом ПЦР в реальном времени уровень ДНК HBV — идеальный результат лечения с наибольшей вероятностью исчезновения HBsAg в будущем. Оценку уровня HBsAg следует проводить каждые 12 мес., если ДНК HBV не определяется . В случае исчезновения HBsAg необходимо провести тест на анти-HBs. За HBeAg-негативными больными со стойким ответом через 12 мес. терапии ПЭГ-ИФН требуется длительное наблюдение в связи с возможностью реактивации вируса, которая со временем уменьшается.
Если у HBeAg-негативных больных, особенно с HBV генотипа D, на фоне терапии ПЭГ-ИФН через 3 мес. не достигнуто снижение уровня HBsAg в сыворотке и ДНК HBV ≥ 2 log10 МЕ/мл, вероятность ответа очень низка. В таких случаях следует решить вопрос об отмене ПЭГ-ИФН.

Ограниченная по времени терапия АН у HBeAg-позитивных больных

Цель ограниченной по времени терапии АН — стойкая HBe-сероконверсия после завершения терапии с уровнем ДНК HBV < 2000 МЕ/мл и нормальной активностью АЛТ либо даже исчезновение HBsAg (A1). HBeAg и анти-HBe следует определять каждые 6 мес. Для оценки уровня ДНК HBV необходимо использовать высокочувствительный метод ПЦР каждые 3–6 мес. во время терапии. Снижение концентрации ДНК HBV до неопределяемого уровня по данным ПЦР в режиме реального времени и последующая HBe-сероконверсия сопровождаются биохимическим и гистологическим ответами. Исследования показали, что лечение АН можно прекращать через 12 мес. после HBe-сероконверсии. У ряда таких больных, которые прекратили терапию АН после HBe-сероконверсии, может потребоваться возобновление терапии в связи с нестойким серологическим или вирусологическим ответом.
Следовательно, лечение АН может быть продолжено до исчезновения HBsAg с появлением антител к нему или без них, особенно у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени. HBsAg следует определять каждые 12 мес. после HBe-сероконверсии. Однако исчезновение HBsAg во время или после лечения АН наблюдается нечасто

Длительная терапия АН

В идеале желательно достичь неопределяемого (т. е. ниже 10–15 МЕ/мл) уровня ДНК HBV при измерении методом ПЦР в реальном времени, чтобы не возникло резистентности. Контроль уровня ДНК HBV необходим для своевременного выявления неудачи лечения (A1). Уровень ДНК HBV следует определить через 3 мес., чтобы подтвердить вирусологический ответ, а затем — каждые 3–6 мес.
При лечении энтекавиром или тенофовиром — препаратами, обладающими высоким порогом резистентности, измерение уровня ДНК HBV можно проводить реже, если пациент строго выполняет врачебные назначения и подтвержден эффект от лечения.

АН выводятся почками, поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция их дозы (A1). В связи с этим у всех больных до начала терапии необходимо определить уровень креатинина сыворотки и клиренс креатинина (A1).
Кроме того, следует оценить риск почечной недостаточности у всех пациентов до начала терапии. К факторам высокого риска поражения почек относят один или более из следующих факторов: декомпенсированный цирроз печени, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, плохо контролируемая артериальная гипертензия, протеинурия, неконтролируемый сахарный диабет, активный гломерулонефрит, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами, трансплантация солидного органа. Минимальная частота снижения функции почек описана при лечении всеми АН, за исключением, возможно, телбивудина, который, судя по всему, вызывает увеличение клиренса креатинина. Нефротоксичность выше у аналогов нуклеотидов, особенно у адефовира. Следовательно, рекомендуется выявлять нежелательные эффекты со стороны почек путем определения уровня креатинина (и клиренса креатинина) и фосфатов сыворотки при лечении адефовиром и тенофовиром у всех больных ХГВ, уровня креатинина (и клиренса креатинина) во время лечения аналогами нуклеозидов у больных ХГВ с высоким риском почечных осложнений. Такое обследование должно проводиться у больных с низким риском почечных осложнений каждые 3 мес. в первый год лечения, а затем — каждые 6 мес. (в отсутствие ухудшения).
У больных с высоким риском почечных осложнений оно должно выполняться каждый месяц в первые 3 мес., а затем каждые 3 мес. до конца первого года лечения, далее — каждые 6 мес. (при отсутствии ухудшения). Более частая оценка функции почек требуется при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин или уровне фосфатов сыворотки менее 2 мг/дл.

Печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на концентрацию препаратов в крови, однако этот вопрос недостаточно изучен. У ВИЧ-инфицированных пациентов описано снижение минеральной плотности костной ткани на фоне терапии тенофовиром. В настоящее время проводятся исследования денситометрии костей у больных ХГВ, получающих тенофовир. Продолжает изучаться канцерогенность энтекавира при длительном применении у больных ХГВ. При лечении телбивудином у больных ХГВ описаны редкие случаи миопатии. Безопасность длительного применения комбинации нескольких АН, включающих тенофовир и энтекавир, пока не изучена.

Лечение пациентов с тяжелым поражением печени - Лечение пациентов с циррозом печени

ПЭГ-ИФН может повышать риск бактериальных инфекций и печеночной недостаточности у больных с тяжелым циррозом печени. Однако при компенсированном циррозе печени ПЭГ-ИФН может назначаться так же, как при ХГВ (A1). Из АН предпочтительны тенофовир и энтекавир в виде монотерапии в связи с их выраженной противовирусной активностью и минимальным риском резистентности (A1). Использование ламивудина у таких больных не рекомендуется. Важен мониторинг уровня ДНК HBV каждые 3 мес., по меньшей мере в первый год лечения и далее до неопределяемого уровня ДНК HBV, поскольку в случае реактивации HBV требуется срочная коррекция терапии. Таким образом, при циррозе печени необходима длительная терапия с тщательным наблюдением для своевременного выявления резистентности и обострения заболевания.

В клинических исследованиях было показано, что длительное адекватное подавление репликации ДНК HBV приводит к стабилизации поражения печени и предотвращает прогрессирование печеночной недостаточности. Описаны случаи обратного развития фиброза и даже цирроза печени при длительном подавлении репликации вируса. Однако даже при достижении на фоне терапии АН вирусологической ремиссии обязателен постоянный скрининг на ГЦК, поскольку риск этой опухоли сохраняется.

Терапия АН при циррозе печени должна проводиться неопределенно долго. После по крайней мере 12 мес. лечения терапия может быть прекращена у HBeAg-позитивных больных, если достигнута подтвержденная HBe-сероконверсия или (в идеале) имеет место исчезновение HBsAg вместе с HBs-сероконверсией, а у HBeAg-негативных больных — если подтверждены исчезновение HBsAg и HBs-сероконверсия.

Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени должно проводиться в специализированных отделениях, поскольку такие пациенты нуждаются в комплексной противовирусной терапии и могут быть кандидатами на трансплантацию печени. Противовирусная терапия показана независимо от уровня ДНК HBV, чтобы предотвратить реактивацию вируса.
У этой категории больных применение (ПЭГ-)ИФН противопоказано. Рекомендуется использовать энтекавир или тенофовир. Разрешенная доза энтекавира у больных с декомпенсированным циррозом печени составляет 1 мг (вместо 0,5 мг у пациентов с компенсированным заболеванием печени) 1 раз в сутки. В недавно проведенных исследованиях показано, что оба препарата не только эффективны, но и безопасны у этих больных, по крайней мере в первые годы терапии.
При лечении пациентов с декомпенсированным тяжелым циррозом печени некоторыми АН, особенно энтекавиром, описаны случаи лактат-ацидоза (индекс MELD > 20). В связи с этим требуется наблюдение для выявления клинических и лабораторных признаков лактат-ацидоза (A1). Доза всех АН должна быть снижена у больных с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (A1).

При декомпенсированном циррозе печени на фоне терапии АН клиническое улучшение может наступить через 3–6 мес. В таких случаях можно избежать трансплантации печени. Этим больным рекомендуется пожизненная терапия. Риск ГЦК остается высоким даже при эффективном лечении АН, поэтому обязательно наблюдение для своевременного выявления ГЦК(A1).
У некоторых больных с тяжелым заболеванием печени и высокими индексами Чайлда—Пью или MELD отмечается непрерывное прогрессирование печеночной недостаточности; им показана трансплантация печени. В таких случаях терапия АН с подавлением репликации ДНК HBV снижает риск рецидива HBV-инфекции в трансплантате.

Предотвращение рецидива гепатита B после трансплантации печени

Рецидив HBV-инфекции в трансплантате печени раньше представлял большую проблему. Терапия мощными АН с высоким порогом резистентности рекомендуется у всех HBsAg-позитивных больных до трансплантации печени при HBV-ассоциированной терминальной печеночной недостаточности или ГЦК для достижения наиболее низкого уровня ДНК HBV (A1).
Ламивудин и/или адефовир в комбинации с иммуноглобулином против гепатита В (HBIg) снижает риск инфекции в трансплантате до уровня менее 10 %. В настоящее время изучаются короткие курсы и меньшие дозы HBIg и другие варианты профилактики, включая тенофовир с эмтрицитабином или монотерапию энтекавиром. Недавно было показано, что энтекавир без HBIg безопасен и эффективен для предотвращении рецидива HBV-инфекции.
Опубликованы предварительные данные об эффективности и безопасности тенофовира и эмтрицитабина в сочетании с HBIg или без него. При планировании трансплантации печени всегда следует учитывать нефротоксичность препаратов и тщательно оценивать функцию почек, поскольку эти больные, как правило, получают ингибиторы кальциневрина.

Лечение особых групп пациентов

Пациенты с коинфекцией HDV

При коинфекции HBV и HDV чаще развиваются тяжелые и фульминантные формы гепатита, чем при моноинфекции HBV . Хроническая инфекция после острого гепатита, вызванного HBV и HDV, наблюдается нечасто, но хронический гепатит дельта возникает у 70–90 % пациентов с суперинфекцией HDV .
Активная HDV-инфекция подтверждается наличием РНК HDV, антигена HDV при оценке иммуногистохимическим методом или антител класса IgM к HDV (анти-HDV). Однако диагностика активной HDV-инфекции может вызывать затруднения, поскольку тесты для определения РНК HDV не стандартизованы, а для выявления антигена HDV и IgM анти-HDV — малодоступны.
Длительная репликация HDV приводит к развитию цирроза печени и ГЦК с частотой 4 и 2,8 % в год соответственно; это наиболее важный прогностический фактор летального исхода, свидетельствующий о необходимости противовирусной терапии.

(ПЭГ-)ИФН — единственный эффективный препарат для лечения HDV-инфекции (A1). Эффективность терапии (ПЭГ-)ИФН можно оценить через 3–6 мес. по уровню РНК HDV. Может потребоваться продолжить лечение более 1 года, поскольку получены данные об эффективности длительной терапии (1,5-2 года), однако оптимальная ее продолжительность не определена. Примерно у 25–40 % получавших лечение пациентов наблюдался стойкий вирусологический ответ с неопределяемым уровнем РНК HDV после окончания терапии в сочетании с улучшением гистологической картины, а у некоторых больных даже отмечалось исчезновение HBsAg. В то же время неизвестно, насколько долго должна не определяться РНК HDV после окончания лечения, чтобы констатировать стойкий вирусологический ответ.
АН не влияют на репликацию HDV и связанные с этой инфекцией заболевания. Однако АН могут использоваться у некоторых пациентов с активной репликацией HBV со стойким или меняющимся уровнем ДНК HBV в сыворотке выше 2000 МЕ/мл.

Пациенты с коинфекцией HCV

Заражение HCV больных с HBV-инфекцией ускоряет прогрессирование заболевания печени и повышает риск ГЦК . В одном и том же гепатоците может происходить репликация HBV и HCV без какого-либо взаимного влияния. У ряда таких пациентов уровень ДНК HBV в сыворотке может варьировать, что свидетельствует о необходимости длительной оценки вирусной нагрузки перед началом противовирусной терапии, чтобы уточнить патогенную роль каждого вируса.
Тем не менее уровень ДНК HBV часто низкий или даже неопределяемый, а HCV играет главную роль в активности хронического гепатита у большинства больных, хотя эти показатели могут различаться в зависимости от непрямых механизмов, связанных с врожденным или приобретенным иммунным ответом. Обычно рекомендуется проводить лечение HCV-инфекции. Сопутствующая HBV-инфекция не оказывает значительного влияния на частоту стойкого вирусологического ответа при лечении HCV-инфекции. Существует риск реактивации HBV во время лечения HCV-инфекции или после исчезновения HCV. Следовательно, требуется мониторинг уровня ДНК HBV. В случае реактивации HBV необходима терапия АН.

Беременность

До начала терапии HBV-инфекции с женщинами детородного возраста следует обсудить вопросы планирования семьи. Женщина должна получить информацию о безопасности препаратов в случае их приема во время беременности (A1).

(ПЭГ-)ИФН противопоказан при беременности (A1). Ламивудин, адефовир и энтекавир по влиянию на беременность отнесены FDA к категории C, а телбивудин и тенофовир — к категории B. Эта классификация основана на данных о тератогенности, полученных в доклинических исследованиях. Безопасность энтекавира при беременности не изучена. В регистре применения антиретровирусных препаратов у беременных (Antiretroviral Pregnancy Registry) имеется обширная информация по безопасности тенофовира и/или ламивудина либо эмтрицитабина, которые применялись у ВИЧ-положительных беременных .
Из этих препаратов следует отдавать предпочтение тенофовиру в связи с лучшим профилем резистентности и большим объемом данных по безопасности у беременных ВИЧ-инфицированных женщин.

У женщин детородного возраста без выраженного фиброза печени, планирующих беременность в ближайшем будущем, возможна отсрочка терапии до рождения ребенка. У женщин детородного возраста с выраженным фиброзом или циррозом печени, которые согласны отложить запланированную беременность, можно провести курсовое лечение (ПЭГ-)ИФН. Следует помнить о необходимости эффективной контрацепции во время терапии (ПЭГ-)ИФН.
В случае невозможности или неэффективности терапии (ПЭГ-)ИФН следует начать терапию АН, которую рекомендуется продолжать даже во время наступившей беременности. У таких женщин тенофовир представляется наиболее рациональным выбором.

В случае неожиданного наступления беременности во время терапии HBV-инфекции показания к лечению должны быть пересмотрены. Такая же тактика применяется у женщин, у которых во время беременности впервые выявлена HBV-инфекция. У пациенток с выраженным фиброзом или циррозом печени терапия должна быть продолжена, но, возможно, другим препаратом.
(ПЭГ-)ИФН необходимо отменить, а лечение АН продолжить, но препараты категории C по классификации FDA, особенно адефовир и энтекавир, следует заменить на препараты категории В. Из препаратов категории В предпочтителен тенофовир в связи с его большей мощностью, высоким порогом резистентности и доступной информацией по безопасности у беременных женщин.

Профилактика перинатального заражения HBV, которое, как полагают, происходит в основном при родах, традиционно основана на сочетании пассивной и активной иммунизации HBIg и введении HBV-вакцины. Однако такая стратегия недостаточно эффективна у части новорожденных в случае высокой виремии у матерей (уровень ДНК HBV в сыворотке более 106–7 МЕ/мл), в основном с HBeAg-позитивной HBV-инфекцией. У таких новорожденных риск вертикальной передачи более 10 % даже при использовании HBIg и вакцинации. Матерей с такой высокой концентрацией ДНК HBV следует информировать о том, что добавление АН к HBIg и вакцинации для уменьшения вирусной нагрузки может повысить эффективность профилактики заражения ребенка.
Ламивудин и, как недавно показано, телбивудин при приеме в III триместре беременности у HBsAg-позитивных женщин с выраженной виремией безопасны и снижают риск внутриутробного и перинатального заражения HBV, если применяются в дополнение к пассивной и активной иммунизации HBIg и введению HBV-вакцины. Следовательно, телбивудин, ламивудин и тенофовир (активный препарат, отнесенный FDA к категории B) можно использовать для профилактики перинатальной и внутриутробной передачи вируса в последнем триместре беременности у HBsAg-позитивных женщин с высоким уровнем виремии (уровень ДНК HBV в сыворотке более 106–7 МЕ/мл).
Контролируемые клинические исследования тенофовира с целью профилактики перинатального заражения не проводились. Если АН назначены только для профилактики перинатального заражения, их можно отменить через 3 мес. после родов.
Безопасность терапии АН в период лактации не изучена. HBsAg может обнаруживаться в молоке, но грудное вскармливание не служит противопоказанием к лечению HBsAg-позитивных женщин. Изучены концентрации тенофовира в молоке, но биодоступность препарата при приеме внутрь невысока, поэтому дети с грудным молоком могут получить небольшую дозу тенофовира.
В случае отсутствия противовирусной терапии или отмены терапии во время беременности либо в ранний срок после родов по любой причине необходимо тщательное медицинское наблюдение в связи с высоким риском обострения гепатита, особенно после родов.


Превентивная терапия, проводимая перед назначением химио- или иммуносупрессивной терапии

У HBsAg-позитивных пациентов, получающих химио- или иммуносупрессивную терапию, включая биологические препараты, повышен риск реактивации вируса, особенно при монотерапии ритуксимабом или его применении в комбинации с глюкокортикоидами. В связи с этим до начала химио- или иммуносупрессивной терапии необходимо проводить скрининг на HBsAg и анти-HBc (A1).

Настоятельно рекомендуется вакцинация против HBV-инфекции у серонегативных пациентов (A1). У пациентов с иммунодефицитными состояниями для появления анти-HBs может потребоваться введение вакцины в более высоких дозах.

У HBsAg-позитивных пациентов, которым планируется химио- или иммуносупрессивная терапия, должен быть определен уровень ДНК HBV. Им показано превентивное назначение АН во время такого лечения (независимо от уровня ДНК HBV) и в течение 12 мес. после его окончания (A1). Оптимальный вариант превентивной терапии не разработан. Чаще всего применялся ламивудин, который может быть эффективным у пациентов с низким (< 2000 МЕ/мл) уровнем ДНК HBV при проведении короткого курса. Такая профилактика ламивудином уменьшает риск реактивации HBV и связанных с ней осложнений и летального исхода.
Однако лицам с высоким уровнем ДНК HBV, которым планируются длительные и повторные циклы иммуносупрессивной терапии, рекомендуются АН с высокой противовирусной активностью и высоким порогом резистентности, т. е. энтекавир или тенофовир.

У HBsAg-негативных пациентов с анти-HBc следует определить уровень ДНК HBV. В случае выявления ДНК HBV в сыворотке рекомендуется проводить лечение, как у HBsAg-позитивных пациентов.

За HBsAg-негативными пациентами с анти-HBc и неопределяемым уровнем ДНК HBV (независимо от статуса анти-HBs), получающими химио- и/или иммуносупрессивную терапию, должно проводиться наблюдение с определением уровня АЛТ и ДНК HBV. Такой пациент должен получать также лечение АН до подтверждения реактивации HBV перед повышением активности АЛТ. Рекомендуемая частота обследования может колебаться от 1 до 3 мес. в зависимости от типа иммуносупрессивной терапии и сопутствующих заболеваний. Некоторые эксперты рекомендуют профилактическое назначение ламивудина всем HBsAg-негативным больным с анти-HBc, получающим ритуксимаб и/или комбинацию препаратов для терапии гематологических злокачественных опухолей, если у них не определяются анти-HBs и/или невозможно обеспечить регулярное определение уровня ДНК HBV.
Профилактическое назначение АН рекомендуется также пациентам с анти-HBc при трансплантации костного мозга или стволовых клеток. Оптимальная продолжительность такой профилактики неизвестна.
Профилактика ламивудином у HBsAg-негативных реципиентов печени от анти-HBc-позитивных доноров должна проводиться неопределенно долго.

[MURENA]

Спасибо , большое , очень полезная информация ...

[Dmit39]

Получается, наличие antiHBs антител, и отсутствие HBsAg не означает выздоровление?

[OlyaS]

У таких же пациентов старше 30 лет либо с семейным анамнезом ГЦК или цирроза печени целесообразны биопсия печени и даже лечение противовирусными препаратами.

рак желудка в анамнезе семьи не считается сродни гцк? ( бабушка и папа)

Немедленная биопсия печени и противовирусная терапия не требуются у HBeAg-негативных пациентов со стойко нормальной активностью АЛТ (при определении уровня АЛТ каждые 3 мес. в течение по крайней мере 1 года) и уровнем ДНК HBV > 2000, но < 20 000 МЕ/мл без признаков поражения печени. В таких случаях обязательно наблюдение в течение не менее 3 лет с определением активности АЛТ каждые 3 мес. и уровня ДНК HBV каждые 6–12 мес. После 3 лет наблюдение должно проводиться пожизненно, как и у всех лиц с неактивным носительством HBV. Может быть полезна неинвазивная оценка выраженности фиброза с помощью аппарата «Фиброскан.

т.е. если с моей нормальной алт, но с пцр больше 20 000 МЕ/мл и с признаками поражения печени Ф1 - терапия всет-таки требуется???

Пациенты с активным ХГВ. Лечение можно начинать даже без биопсии печени у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов с уровнем АЛТ > 2 x ВГН и ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл. У таких больных биопсия может дать дополнительную полезную информацию, но обычно не влияет на принятие решения о начале лечения. В случае начала лечения без биопсии печени настоятельно рекомендуется неинвазивное обследование для оценки степени фиброза и, что еще важнее, для подтверждения или исключения цирроза печени.

мы вот всем советуем начинать терапию только если если АЛТ > 2 x ВГН и ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл.
НО вчитавшись в эту фразу, главное слово оказывается биопсия. Выходит что в этом случае терапию конечно нужно начинать, но биопсия не обязательна. А вот в случае если АЛТ норма, но ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и если есть фиброз, то терапию тоже нужно начинать, но с биопсией ( или это имеется ввиду что определив степень, можно и фибросканом, и все-таки при F1 еще рано начинать?)
плохо что про степени точно не написали...или описали сказав " умеренный фиброз" ?
Помогите разобраться. А то вот посмотрела дневнички, через 3 месяца приема бараклюда пцр в минус уходит, а я тут сижу... могла бы наладить личную жизнь.

[OlyaS]

сама спросила, сама ответила)
наверное имеется ввиду что при нормальной алт, но с ф2 пора начинать терапию. С ф1 наверное все-таки нет.

[nina50]

Оля, да. Там же четкие критерии на терапию, в том числе и для е-негативных. Но ты уже в пограничном состоянии и сдвиги в любом показателе будут сигналом к терапии. В твоем случае это нуклеотиды/зиды.

[OlyaS]

nina50
пегасис исключаем потому, что скорей всего генотип будет Д ?
или есть еще какие-то причины? ( подозрения что щитовидка может быть не в порядке( раньше гипертиреоз ставили), проявления временами артроза( но это я сама себе диагноз поставила), или то что селезенка увеличена? еще вероятны отклонения в психике на почве терапии т.к. в 96 году были галлюцинации после смерти папы). Хотя Пегасис заманчив тем, что есть малюсенькая вероятность избавления от HbsAg.

[Dmit39]

рак желудка в анамнезе семьи не считается сродни гцк? ( бабушка и папа)

Это отягощенная наследственность по онкологии желудка.
Сейчас делают генетические исследования на предрасположенность к онкологическим заболеваниям.
Так, даже Анджелина Джоли удалила себе грудь, выявив онкогены в своих клетках.

Наверное, стОит обследоваться на предрасположенность к онкологии.
И, наверное, у вас больше показаний к лечению гепатита.
Ну и для Вас нельзя допускать хронического гастрита со сниженной кислотностью и язвенной болезни.
Проконсультируйтесь у гастроэнтеролога.

[olegns1987]

Сейчас делают генетические исследования на предрасположенность к онкологическим заболеваниям

Dmit39
а можно попросить ссылку, почитать где и как делаются такие исследования? времени нету рыться в поисковиках,а информация очень полезная.

[nina50]

OlyaS- да. учитывая все причины, что ты сама правильно определила, тебе пегинтроны не показаны. Так что пока только наблюдение.

Про онкогены - пока выявлена четкая связь между генными мутациями и онкологией только при некоторых формах рака. Рак груди, одна из его форм, например.
Рак яичников, тоже только одна из его разновидностей.
По отношениям к другим формам рака такой закономерности пока не обнаружено, так что никаких анализов делать не надо.
Существуют тесты на онкомаркеры, но это не имеет отношения к генам, это особые белки, которые выделяются опухолями. АФП например при раке печени, СА-19 при раке печени, поджелудочной, РЭА при раке яичников. Но определять их просто так, без достаточных оснований, тоже нет смысла, к тому же дорого.

[Dmit39]

Синдром наследственного рака желудка. http://www.oncology.tomsk.ru/nii/journal/2010/4/files/soj_2010_4_55-66.pdf


Рак это болезнь генома http://www.medicus.ru/surgery/specialist/genetika-raka-zheludochno-kishechnogo-trakta-21747.phtml

Маркеры в крови http://www.oncology.ru/specialist/diagnostic/tumor_marker/stomach/


Генетические маркеры при раке желудка:

-мутации в генах CDH1, pCA2

[Dmit39]

olegns1987
Ссылки на клиники будут рекламой. Их много.
Следует просто найти учреждение, в котором проводятся генетические исследования.
В поисковике можно посмотреть по запросу: генетическое тестирование, генетическая диагностика, онкомаркеры.

[OlyaS]

nina50
Dmit39
этим летом я сдала на свое усмотрение ( просто увидела что есть такие анализы в перечне Синево):
онкомаркер желудка СА 72-4 результат 0,56 при норме < 6,9---сейчас почитала, выявляется в 30% случаев, т.е. неинформативно как по мне.
онкомаркер ЖКТ СА 242 результат 6 при норме До 29.
Так это маркеры наследственности? я думала что это маркеры на то есть в данный момент или нет ?
надо будет почитать, разобраться.

[Dmit39]

OlyaS
Уровень СА242 в венозной крови низкий у здоровых людей - как у Вас.
Выше нормы у больных.
Маркеры в крови не выявляют наследственность, Вы правы. Они показывают есть или нет.
Предрасположенность выявляют в геноме клеток.

[nina50]

Почитала последние протоколы лечения ХВГВ, действующие в Швеции. Изменения есть по сравнению с 2011г.
В частности рекомендуют более активно использовать интерфероны. Откровенно написано, что теперь освободились лекарственные средства, которые раньше использовались для гепцэшек.
Возможно люди уже в курсе, я же все не читаю.
Надо ли перевести и выложить?