2115
Полностью статья с рисунками в приложенном файле
http://www.medelite.ru/statya-bakulin-hep-ifn.php
Интерферонотерапия при хроническом гепатите В: за и против
И.Г. Бакулин, Ю.Г. Сандлер
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
Статья опубликована в журнале "Гепатологический форум". - 2010, N1. - С. 5-10.
Актуальность проблемы. В настоящее время хорошо известны успехи по профилактике острой HBV-инфекции, благодаря чему заболеваемость острым гепатитом В за последние годы значительно снизилась во многих странах. Вместе с тем, заболеваемость хроническим гепатитом В (ХГВ) на протяжении 5-10 лет остается как в России, так и в других странах примерно на одинаковом уровне и составила в 2008 году, согласно данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 14.2 чел. на 100 тысяч населения. При этом в структуре хронических вирусных гепатитов доля ХГВ занимает более 25%. В связи с выше изложенным вопрос эффективного лечения хронической HBV-инфекции остается по-прежнему актуальной, но вместе с тем одной из наиболее сложных проблем современной гепатологии.
В настоящее время большинство экспертов считают, что правильно ставить вопрос не «кого лечить» среди пациентов ХГВ, а «когда лечить», тем самым указывая, что все носители HBV-инфекции являются потенциальными кандидатами на противовирусную терапию (ПВТ). В этой связи в каждом отдельном случае нужно решать вопрос: проводить ПВТ в данный момент или наблюдать за пациентом? При этом основными для решения вопроса в пользу необходимости ПВТ считаются следущие критерии: уровень вирусной нагрузки HBV, биохимическая активность процесса, выраженность фиброза и воспаления (по данным морфологических изменеий).
В настоящий момент на основании многочисленных рандомизированных контролируемых исследований терапии хронической HBV-инфекции выделены и рекомендуются следующие группы препаратов, которые могут быть разделены на два больших класса: препараты интерферона-? и нуклеозидные/нуклеотидные аналоги.
1. Препараты интерферона-? (ИФН-?) - с иммуномодулирующим и противовирусным действием:
- стандартный ИФН-?2;
- ПегИФН-?2a и ПегИФН-?2b.
2. Нуклеозидные/нуклеотидные аналоги (НА) - препараты с противовирусным действием:
- нуклеозидные аналоги: ламивудин, телбивудин, энтекавир, эмтрицитабин;
- ациклические фосфонаты нуклеозидов (нуклеотиды): адефовир, тенофовир.
История применения различных групп противовирусных препаратов при ХГВ ведет отсчет с применения стандартного ИФН-? (начало 90-х годов), Пег-ИФН-? начал активно применяться в клинике с 2005 г. (рис. 1).
Рис. 1. Эволюция противовирусных препаратов при хроническом гепатите В.
В нашей статье на основании современных и доступных литературных источников мы постарались изложить современные подходы к ПВТ хронической HBV-инфекции, показать данные об эффективности интерферонотерапии у пациентов ХГВ, перспективы и возможности применения ПегИФН-?, предполагая, что все вопросы обсуждаются применительно к пациентам, которым показано противовирусное лечение.
Механизм действия интерферона-?. Все ИФН-? способны индуцировать состояние нечувствительности клеток к вирусам (рис. 2). Они не действуют непосредственно на вирионы или нуклеиновые кислоты вирусов, а проявляют активность после проникновения вируса в клетку.
Рис. 2. Механизмы действия ИФН-?.
Точкой приложения ИФН-? функциональной активности является процесс трансляции вирусной мРНК. Процессы синтеза и выделения инфицированными клетками ИФН активируют запуск прямых защитных механизмов соседних клеток по отношению к вирусам: синтез 2-5'-олигоаденилатсинтетазы, которая в свою очередь активирует расщепляющую вирусную РНК-эндорибонуклеазу; активацию Р1-киназы - фермента, подавляющего репликацию вируса, активацию гена белка Мх, угнетающего первичную транскрипцию вирусных генов. ИФН первого типа не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими ганглиозидными рецепторами клеточных мембран, которые экспрессируются на различных клетках: Т-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках, фибробластах. Взаимодействие с рецепторами индуцирует внутриклеточный сигнал от мембраны на ДНК клетки. Таким образом, ИФН первого типа обеспечивают резистентность клеток к вирусам, главным образом, за счет блокады процессов проникновения вирусов в клетки и их размножения в чувствительных клетках.
Терапевтические эффекты ИФН-? предопределяются противовирусным действием, антипролиферативным эффектом (антиангиогенные и противоопухолевые свойства), иммуномодулирующими свойствами и свойствами контроля апоптоза. Предполагается, что ИФН-индуцированный клеточный ответ, приводит к апоптозу зараженной клетки и (хотя недостаточно достоверных доказательств) и более эффективной элиминации высоко резистентных штаммов ДНК HBV и ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (сссDNA) [1].
Основные положения по применению интерферона-? при ХГВ. Особенности строения ДНК-содержащего вируса гепатита В, репликация которого происходит через РНК-посредника, синтезируемого с молекулы сссDNA, эволюция развития вируса в организме человека, особенности иммунного ответа – все это определяет разную тактику терапии хронической HBV-инфекции, которая находится в стадии развития. Полная эрадикация вируса при лечении ХГВ – идеальная, но в настоящее время трудно- или недостижимая цель, поскольку остаточная репликация HBV обнаруживается у большинства пациентов.
В связи с выше изложенным основные цели терапии ХГВ - это подавление репликации вируса, постоянный контроль за ней, прекращение прогрессии заболевания, регресс воспалительных и фибротических изменений в печени, профилактика цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Поскольку полное уничтожение HBV в настоящее время доступной терапией практически невозможно для клинической практики требуются различные критерии эффективности терапии: как промежуточные, так и окончательные. По мере понимания хронической HBV-инфекции и факторов, связанных с прогрессированием ХГВ, критерии эффективности терапии постоянно уточняются и пересматриваются.
За последние три года было опубликовано несколько крупных международных документов, рекомендованных мировыми организациями экспертов и специалистов, занимающихся изучением хронической HBV-инфекции, которые определили рекомендации по противовирусной терапии (ПВТ) как НА, так и ПегИФН-? [2-5].
В основных рекомендациях ведущих международных ассоциаций по изучению печени отражены цели и задачи терапии, показания к ПВТ, длительность терапии и правила мониторирования в процессе проведения противовирусного лечения, а также промежуточные и конечные критерии, характеризующие эффективность терапии. И, тем не менее, в вопросах выбора и приоритетности того или иного препарата в терапии первой линии пациентов с хронической HBV-инфекцией остается много нерешенных вопросов, а рекомендации по выбору препаратов носят описательный характер.
Как следует из представленных данных (табл. 1), все современные рекомендации в качестве терапии первой линии содержат ПегИФН-?.
Таблица 1
Критерии эффективности терапии хронического гепатита В
HBeAg(+)-
пациенты AРАSL
2008 [2] US
Algorithm 2008 [5] EASL
2009[3] AASLD 2009 [4]
HBV ДНК, МЕ/мл ? 20,000 > 20,000 ? 2,000 > 20,000
АЛТ x ВГН* > 2 > 1 > 1 > 2
Степень/уровень умеренная/тяжелая степень некро-воспаления
и/или значительный фиброз
Терапия
первой линиии ПегИФН-?,
адефовир,
энтекавир ПегИФН-?,
адефовир,
энтекавир†, ПегИФН-?,
энтекавир,
телбивудин †, ПегИФН-?,
энтекавир, телбивудин
HBeAg(-)-
пациенты AРАSL
2008 [2] US
Algorithm 2008 [5] EASL
2009 [3] AASLD 2009 [4]
HBV ДНК, МЕ/мл > 20,000‡ > 2000 ? 2000 ? 20000
АЛТ x ВГН* 1 > 2 > 1 > 1 ? 2
1 to > 2‡
Степень/уровень умеренная/тяжелая степень некро-воспаления
и/или значительный фиброз
Терапия
первой линиии ПегИФН-?,
адефовир,
энтекавир ПегИФН-?,
энтекавир,
телбивудин, ПегИФН-?,
энтекавир,
телбивудин ПегИФН-?,
энтекавир, телбивудин
* Продолжительность > 3-6 мес.
‡ условия для биопсии печени > 2000 МЕ/мл и терапия проводится если обнаружены умеренная/тяжелая степень некровоспаления и/или значительный фиброз.
Кроме биохимического ответа (нормализации АЛТ), устойчивого вирусологического ответа (УВО) (сохранение клиренса HBV ДНК через 6 мес после окончания терапии), гистологического ответа (регресса воспалительных и фибротических изменений по данным биопсии) к критериям эффективности терапии относят такие важные показатели, как элиминация (клиренс) HBsAg, в том числе с сероконверсией (a-HBs), а также клиренс/сероконверсия HBеAg для HВеAg(+)-пациентов.
На современном этапе известно, что при лечении ХГВ с помощью Пег-ИФН-? длительность терапии должна составлять 48 недель, что считается несомненным преимуществом по сравнению с терапией НА, длительность назначения которых до настоящего времени остается неопределенной, особенно у HBе-позитивных пациентов. Следует упомянуть еще одно важное преимущество терапии ПегИФН-? по сравнению с НА – отсутствие лекарственной резистентности.
Вместе с тем, продолжают уточняться категории пациентов, у которых терапия ПегИФН-? будет наиболее предпочтительна и эффективна (табл.2).
Таблица 2
Категории пациентов ХГВ с наиболее прогностически благоприятным
ответом на терапию ПегИФН-?
Показатели Категории пациентов
1. Предикторы благоприятного ответа
Генотип A или B лучше, чем C или D
Уровень HBV ДНК (до и во время лечения) Низкий
Активность АЛТ (до лечения) Высокая
2. Демографические данные пациента
Возраст Молодой
Пол Молодые женщины, предполагающие беременность
Предпочтения пациента Да
Сопутствующая HCV- или ВИЧ-инфекция Нет
Определены клинические состояния, являющиеся противопоказаниями к терапии ПегИФН-?:
- выраженный фиброз/цирроз печени;
- выраженные иммунные поражения, в основе которых лежат реакции гиперчувствительности замедленного типа;
- аутоиммунные заболевания (аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит и т.д.);
- декомпенсированный сахарный диабет;
- тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, почек;
- наличие некорригируемого заболевания щитовидной железы, психических расстройств.
Кроме того, в настоящее время хорошо известны возможные нежелательные явления (НЯ) при применении ПегИФН-?. Наиболее подробно побочные эффекты ПегИФН-? изучены при терапии пациентов хроническим гепатитом С. Следует указать, что терапия ПегИФН-? при ХГВ демонстрирует также немалое количество НЯ (рис. 3) [6], которые могут быть причиной не только снижения качества жизни, но и модификации дозы ПегИФН-? и даже отмены ПВТ.
Рис. 3. Некторые побочные эффекты, ассоциированные с терапией ПегИФН-?.
Эффективность интерферонотерапии при ХГВ. Исторически накоплен достаточный опыт применения при ХГВ как стандартного ИФН-?, так и ПегИФН-?. Однако невысокая эффективность стандартного ИФН-? по сравнению с ПегИФН-? (рис. 4), несмотря на применение высоких доз (низкая частота клиренса/сероконверсии HBeAg, клиренса HBV ДНК), неудобство в применении (необходимость частых подкожных инъекций препарата), фармакоэкономический критерий (сравнительно одинаковая стоимость) закономерно послужили причиной рекомендовать к лечению ХГВ в дальнейшем только ПегИФН-? [6-9].
Рис. 4. Сравнительная эффективность различных режимов и вариантов ИФН-терапии.
Исчезновение HBV ДНК при применении ПегИФН-? является важнейшим критерием ее эффективности. Вместе с тем представляется, что эффективность лечения по указанному критерию следует расценивать параллельно с чувствительностью метода по определению нижнего предела обнаружения HBV ДНК (табл. 3).
Таблица 3
Частота вирусологического ответа (%) после терапии ПегИФН-?
Исследования Через 48 недель
терапии Через 24 недели
наблюдения
HBeAg(-)-пациенты (Cooksley W.G. et al., 2003)
HBV ДНК < 500000 коп/мл 39% -
HBeAg(-)-пациенты (Marcellin P. et al, 2004)
HBV ДНК < 2000 коп/мл 81% 43%
HBV ДНК < 400 коп/мл 63% 19%
HBeAg(+)-пациенты (Lau G.K. et al., 2005)
HBV ДНК < 100000 коп/мл 52% 32%
HBV ДНК < 400 коп/мл 25% 14%
По данным ряда авторов 48-недельная терапия ПегИФН-?2а демонстрирует невысокую частоту клиренса HBV ДНК у HBeAg-позитивных пациентов по сравнению с HBeAg-негативными пациентами – 25-52% и 63-81% соответственно. При этом указывается, что через 24 недели наблюдения частота вирусологического ответа значительно уменьшается как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов (рис. 5, 6) [2, 5, 9, 10, 12, 14].
Рис. 5. Частота исчезновения ДНК HBV и сероконверсии HBeAg после 48 недель терапии ПегИФН-?2а.
Рис. 6. Частота исчезновения HBV ДНК при 48 недельной терапии у НBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов (Цитировано по: Ther.Adv. Gasrtoenterol, 2008, SAGE Publication Ltd).
В некоторых работах (Janssen HLA et al., 2005) не было обнаружено достоверных различий при применении ПегИФН-?2а после окончания терапии и через 24 недели наблюдения после окончания терапии (72 неделя) - 10% и 7% соответственно (рис.7).
Рис. 7. Частота и динамика исчезновения HBV ДНК при терапии ПегИФН-?2а.
Ряд работ показали сохранение вирусологического ответа по динамике клиренса HBV ДНК при длительном наблюдении. Так, в работах Marcellin P. et al. (2006-2008) было показано, что частота вирусологического ответа (HBV ДНК < 80 МЕ/мл) сохраняется и даже несколько увеличивается в течение 4 лет у HBeAg-негативных пациентов после 48 недель терапии ПегИФН-?2a ± ламивудин (рис.[11].
Рис. 8. Динамика вирусологического ответа на разных сроках наблюдения после 48 недель терапии ПегИФН-?.
Представленные выше данные совпадают с обобщенными данными 44 конференции EASL (2009) по оценке вирусологического ответа у HBeAg(+)- и HBeAg(-)-пациентов при терапии ПегИФН-?2а [4]. Уровень неопределяемой HBV ДНК у HBeAg(+)- и HBeAg(-)-пациентов составил 25% и 63% соответственно (рис. 9).
Многочисленные исследования свидетельствуют, что важными критериями, определяющими эффективность ПВТ, является клиренс и сероконверсия HBeAg у HBeAg-позитивных пациентов, клиренс HBsAg и его сероконверсия, а также сроки их возникновения (рис. 10-12).
Сравнительные исследования, характеризующие частоту клиренса и сероконверсии HBеAg в исходе 48 недель терапии ПегИФН-? и дальнейшем наблюдении, показана на рисунках 10-11. Представленные данные свидетельствуют, что частота клиренса и сероконверсии HBeAg составляет от 27-36%. При этом указывается, что при дальнейшем наблюдении частота сероконверсии HBеAg может увеличиваться [4, 5, 11-14].
Рис. 9. Частота исчезновения HBV ДНК при 48-недельной терапии ПегИФН-?2а у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов (обобщенные данные 44 конференции EASL, 2009).
Рис. 10. Динамика HBeAg сероконверсии при 48 недельной терапии ПегИФН-?: а) после окончания терапии б) через 1 год наблюдения после терапии
Рис. 11. Частота клиренса и сероконверсии HBeAg после 48 недель терапии ПегИФН-?.
Рис. 12. Частота сероконверсии HBeAg на 72 неделе наблюдения после проведенной 48 недельной терапии ПегИФН-?.
Эффективность терапии ПегИФН-? можно оценивать по нормализации АЛТ (биохимический ответ). Кроме того, уровень АЛТ, как базовый перед терапией, является одним из прогностических критериев эффективности терапии ПегИФН-?. Так, вирусологический ответ наблюдался в 34% случаев при исходном уровне АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) в 3 раза и в 50% случаев при АЛТ выше ВГН в 5 раз и более. При этом указывается, что нет статистически значимой разницы частоты нормализации АЛТ при применении ПегИФН-? у HBe-позитивных и HBe-негативных пациентов (рис.13) [4] .
Рис. 13. Частота нормализации АЛТ на фоне проводимой 48 недельной терапии ПегИФН-?.
Как уже указывалось выше, клиренс и сероконверсия HBsAg является максимальной целью ПВТ хронической HBV-инфекции, так как вирусологический профиль после HBsAg-сероконверсии соответствует состоянию больных, которые спонтанно выздоровели после острой HBV-инфекции. Таким образом, состояние после HBsAg-сероконверсии максимально приближено к исходу «выздоровление». Однако, по-видимому, следует считать, что полная эрадикация вируса маловероятна даже после HBsAg-сероконверсии, так как HBV встраивается в геном хозяина, а наличие HBsAg в сыворотке крови коррелирует с уровнем сссDNA в гепатоцитах [23].
Ниже приведены некоторые обобщенные результаты клинических исследований по клиренсу HBsAg после 48 недель терапии ПегИФН-? [16, 22-27].
Результаты многоцентрового исследования (n=537, из них 386 чел. с последующим наблюдением), в котором оценивались динамика и частота клиренса HBsAg, клиренс HBV ДНК в зависимости от генотипа вируса, представлены в таблице 4. При этом проводилось сравнение трех различных режимов терапии (монотерапия ПегИФН-?2а и ламивудина, комбинация ПегИФН-?2а/ламивудин) [24].
Таблица 4 Результаты многоцентрового исследования по клиренсу HBsAg
Показатели ПегИФН-?2а (180мкг/нед)
(n=127) ПегИФН-?2а (180мкг/нед) + ламивудин (n=137) Ламивудин (n=127)
ответ ( %)
Снижение HBsAg через 48 нед -0.71 log (10) МЕ/мл -0.67 log (10)
МЕ/мл -0.02 log (10) МЕ/мл
HBV ДНК < 400коп/мл (%) 43 44 29
HBV ДНК < 400 коп/мл через 24 нед терапии (%) 19 20 7
HBsAg < 100 МЕ/мл
(%) 21 17 1
Определение уровня HBsAg при применении ПегИФН-?2а в исследовании демонстрирует зависимость концентрации HBsAg от генотипа HBV: наиболее высокий уровнь HBsAg был выявлен у пациентов, инфицированных вирусом генотипа А (в среднем 4,11 log(10) МЕ/мл) и D (в среднем 3,85 log(10) МЕ/мл). Наиболее значительное снижение HBsAg наблюдалось в группе пациентов на фоне терапии ПегИФН-?2а - на -0,71 log (10) МЕ/мл, при терапии только ламивудином - на -0,02 log (10) МЕ/мл. У 21% пациентов при применении ПегИФН-?2а достигнуто снижение уровня HBsAg <100 МЕ/мл в конце лечения по сравнению с ламивудином (1%) (р <0,001). В конце лечения уровень HBsAg показал сильную корреляцию с клиренсом ДНК ВГВ (нижний уровень определения 400 коп/мл). Кроме того, были получены данные о том, что снижение уровня HBsAg через 12 недель ассоциируется с дальнейшим положительным результатом продолжительной терапии и ответом как у HBeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных пациентов. Таким образом, делается вывод, что раннее уменьшение уровня HBsAg рассматривается как предиктор успешной терапии ПегИФН-?, а мониторирование уровня HBsAg при отсутстви ответа может указывать на необходимость перевода на другую схему терапии [14, 24].
В работах, посвященных изучению элиминации HBsAg, указывается, что ИФН-терапия приводит к клиренсу HBsAg у 1-3% пациентов в течение 6 месяцев после окончания терапии [4, 5, 9, 11, 25]. В другом исследовании клиренс HBsAg отмечается в 8% и 15% случаев при применении монотерапии ПегИФН-?2b и комбинированной терапии (ПегИФН-?2b+ламивудин) соответственно [16].
Кроме того, некоторые исследователи зарегистрировали, что частота клиренса HBsAg может повышаться дополнительно в периоде наблюдения у пациентов с УВО, что может быть связано с иммуномодулирующим действием ПегИФН-? [26]. B другом исследовании показано, что частота клиренса HBsAg увеличивается в течение последующих 5 лет более чем на 50% [27]. Кроме того, в исследованиях по оценке клиренса HBsAg у HBeAg-позитивных пациентов было показано, что элиминация HBsAg значительно чаще выявляется при ранней потере HBeAg (до 32 недели терапии) по сравнению с таковой после 32 недели - 36% и 4% соответственно (p<0,001) [16].
Многочисленные исследования посвящены оценке эффективности терапии ПегИФН-? в зависимости от генотипа вируса HBV. Показано, что пациенты ХГВ с генотипом A или B лучше отвечают на ПегИФН-? по сравнению с генотипом C или D, особенно пациенты с изначально повышенным уровнем АЛТ [15, 28]. Так, при генотипе А вирусологический ответ по клиренсу HBV ДНК определялся в 60% случаев, при генотипе В - в 42%, при генотипах С и D - в 32% и в 28% случаев соответственно. Такая же закономерность отмечается и в отношении клиренса HBeAg. Так, у пациентов с генотипом A наблюдалось исчезновение HBeAg в 47% случаев, при генотипе B – в 44% случаев, при генотипах C и D - в 28% и 25% соответственно [7, 29, 30].
В другом исследовании самая высокая частота вирусологического ответа продемонстрирована также при генотипе А – стойкий вирусологический ответ (клиренс HBV ДНК) отмечался в 30% случаев. При этом самыми хорошими
«ответчиками» были признаны пациенты с высоким уровнем АЛТ (генотип В) и низкий уровень HBV ДНК (генотип C). Пациенты с генотипом D имели самые низкие показатели вирусологического ответа независимо от уровня HBV ДНК и активности АЛТ (в исследовании принимали участие 542 пациента, получавших терапию ПегИФН-?2а, и 266 пациентов - ПегИФН-?2b) [7, 16].
В исследовании, представленном на конференции Европейской ассоциации по изучению печени в 2006, авторы доложили анализ гистологических изменений при проведении терапии ПегИФН-?2а: у HBeAg(+)-пациентов в 33% случаев улучшились показатели фиброза (снижение на 1 балл и более степени фиброза), в 33% - степень фиброза не изменилась. У HBeAg(-)-пациентов показатели фиброза улучшились в 39% случаев, в 37% - остались без изменении. Гистологическое улучшение чаще регистрировалось у пациентов с УВО на 72 неделе [9, 14, 31]. Представленные выше результаты гистологических изменений сопоставимы с таковыми, публикуемыми по обобщенным данным доступных клинических исследований – 38% и 48% у HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов соответственно (табл. 5).
Таблица 5 Частота биохимического и гистологического ответа при терапии ПегИФН-?
Группа противовирусных препаратов Биохимический ответ Гистологический ответ
HBeAg(+)
(%) HBeAg(-)
(%) HBeAg(+)
(%) HBeAg(-)
(%)
ПегИФН-? 39 38 38 48
Ламивудин 66 74 59 63
Адефовир 48 72 53 64
Энтекавир 66 78 72 70
Телбвудин 77 74 65 66
Тенофовир 69 77 74 72
Плацебо 21 24 25 28
Примечание: цит. по Therapeutic Advances in Gastroenterology, 2008, Medscape Gastroenterology.
Заключение. Вопросы противовирусного лечения ХГВ продолжают оставаться открытыми и не до конца решенными. Говоря о принципиальных моментах, следует указать, что стойкое и длительное подавление виремии у больных ХГВ в настоящее время считается наиболее адекватным мероприятием как для контроля за заболеванием, так и для достижения полного выздоровления.
Многолетний опыт применения ПегИФН-? показывает определенные возможности данного варианта ПВТ у пациентов ХГВ по достижению вирусологического, биохимического и гистологического ответа, демонстрирует благоприятные и неблагоприятные предикторы эффективности терапии, уточняет показания и противопоказания. По-видимому, по мере накопления дальнейшего опыта, в частности, по клиренсу HBsAg, по гистологическому ответу, по «успешности» раличных комбинаций противовирусных препаратов, в том числе при различных генотипах HBV и в зависимости от наличия HBeAg, указанные выше положения будут уточняться, что позволит максимально полно испольвать свойства ПегИФН-?.
Среди важных преимуществ терапии ПегИФН-? называется отсутствие лекарственной резистентности и курсовой характер применения (48 недель).
Выявлены различия в проявлении вирусологического ответа при применении ПегИФН-? у HBe(+)- и HBe(-)-пациентов: доля пациентов с клиренсом HBV ДНК у HBe-негативных пациентов гораздо выше (63%), чем у HBeAg-позитивных пациентов (25%) соответственно; устойчивый вирусологический ответ (УВО) отмечается в 20% и 14% случаев соответственно. Следует помнить, что приводимые авторами результаты по супрессии HBV ДНК могут различаться в зависимости от чувствительности методов по определению нижней границы определения концентрации вирусной ДНК.
Частота клиренса и сероконверсии HBeAg составляет от 27-30% после окончания терапии до 32-36% через 24 недели дальнейшего наблюдения.
Частота гистологического ответа при применении ПегИФН-? по обобщенным данным составляет 33% и 48% у HBe-позитивных и HBe-негативных пациентов соответственно; при этом регистрируется дальнейший прирост положительной динамики гистологического ответа на этапе наблюдения при наличии УВО.
Нормализация уровня АЛТ (биохимический ответ) по-прежнему считается одним из критериев эффективности ПВТ при терапии ПегИФН-?. Показано, что биохимический ответ отмечается с одинаковой частотой у HBe-позитивных и HBe-негативных пациентов и составляет в среднем 38-39% случаев. Однако представляется, что вряд ли этот критерий имеет смысл рассматривать в отдельности от вирусологического и гистологического ответа.
Частота клиренса и сероконверсии HBsAg свидетельствует о редкой, но о потенциальной возможности данного эффекта: по окончании 48-недельной терапии частота элиминации HBsAg составляет 1-3%, при дальнейшем наблюдении доля пациентов с клиренсом HBsAg может увеличиваться при наличии УВО – до 8-15%. Прогностически важное значение имеет определение снижединамики концентрации HBsAg в ходе терапии для решения вопроса о целесообразности ее продолжения.
Таким образом, несмотря на все «за» и «против», все выше изложенное предопределяет возможность применения ПегИФН-? в качестве терапии первой линии при ХГВ. Важно при этом, что четкий отбор пациентов для лечения, знание благоприятных предикторов ИФН-терапии дают возможность не только максимально использовать возможности ПегИФН-?, но и позволяет обеспечить наиболее успешный результат терапии.
Список литературы
1. Perrillo R.P. Overview of treatment of hepatitis B: key approaches and clinical challenges. Semin Liver Dis. 2004; 24 Suppl. 1:23-9.
2. Practical guidelines of the AASLD (2007): Lok A.S., et al. Hepatology. 2007; 45:507-39.
3. APASL guidelines (2008): Liaw Y-F., et al. Available at: http://www.apasl.info/guidelinesHBV.htm.
4. EASL Clinical Practice Guidelines (2009) Journal of Hepatology. 2009; Vol 50: 227-242.
5. Practical guidelines of the AASLD (2009): Lok A, et al. AASLD Practice Guidellins, Hepatology. Vol.50, No 3, 2009; 231-2.
6. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.H. et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis В virus infection in the United States: 2008 Update. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341.
7. Schalm S.W. Combination therapy for chronic hepatitis B. Journal of Hepatology. 2003; 39: 146-S150.
8. Janssen H.L.A, Zonneveld M., Sentruk H. et al. Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005; 365: 123-129.
9. Lau G., Piratvisuth T., Marcellin P. et al. Peginterferon Alfa-2a (40KD) (Pegasys) Monotherapy and in combination with lamivudine is more effective than lamivudine monotherapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2004; 40(4): 20A.
10. Marcellin P., Lau G.K., Bonino F. et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206-1217.
11. Review: Current Status of Antiviral Therapy for Hepatitis B: Therapy for Chronic Hepatitis B Daryl Lau Wissam Bleibel Ther. Adv. Gastroenterol. 2008;1(1):61-75. Medline.
12. Marcellin P. et al. AASLD 2006. Abstract. 972. Marcellin P, et al. EASL 2007. Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL 2008. Abstract 103. clinicaloptions.com/hepatitis.
13. Cooksley W.G., Piratvisuth T., Lee S.D. et al. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2003; 10(4): 298-305.
14. Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348(9), Р.: 800-807.
15. Lau G.K., Piratvisuth T., Luo K.X. et al. Peginterferon-alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26), Р.: 2682-2695.
16. Erik H.C., Buster J., Bettina E., Hansen et al. Factors That Predict Response of Patients With Hepatitis B e Antigen–Positive Chronic Hepatitis B to Рeginterferon-Alfa Gastrojournal.com, Volume 137,No. 6, 2009, Р.: 2002-2009.
17. Erik H.C., Hajo J., Flink H.J. et al. Early HBeAg Loss During Peginterferon-?2b Therapy Predicts HBsAg Loss: Results of a Long-Term Follow-Up Study in Chronic Hepatitis B PatientsAm J Gastroenterol, 2009; 104, P.:2449–2457.
18. Dienstag J.L. Hepatitis B virus infection. N. Engl. J. Med, 2008.359(14), P.:1486-1500.
19. Chang T.T., Gish R.G., de Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med, 2006; 354(10), P.:1001-1010.
20. Lai C.L., Shouval D., Lok A.S. et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med, 2006; 354(10), P.:1011-1020.
21. Marcellin P., Heathcote E.J., Buti M. et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med, 2008; 359(23), P.:2442-2455.
22. Chan H.L., Leung N.W., Hui A.Y. et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-?2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann. Intern. Med. 2005;142(4), P.:240-250.
23. Flink H.J., van Zonneveld M., Hansen B.E. et al. Treatment with Peg-interferon ?-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101(2), P.:297-303.
24. Chan H.L., Wong V.W. et al. Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect hepatitis B virus in the liver and predict treatment response. Clin. Gastroenterol Hepatology, 2007, 5, P.:1462-1468.
25. Brunetto M., Moriconi F., Bonino F. et al. Hepatitis B virus surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Abstract. Hepatology. 2009; 49(4), P.:1141-50. MedLine.
26. Shiffman M., Marcellin P., Jeffers L. et al. HBsAg seroconversion in adefovir dipivoxil (ADV) treated chronic hepatitis B (CHB) patients. J Hepatol. 2004;40 (Suppl 1): 17. Abstract 45. MedLine.
27. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.H. et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Feb;2(2):87-106.
28. Lau D.T., Everhart J., Kleiner D.E. et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with Interferon alfa. Gastroenterology. 1997 Nov;113(5):1660-7.
29. Nikolaos T., Pyrsopoulos N., K. Rajender Reddy. Hepatitis B: Treatment & Medication, MedLine, abstract, Jun 19, 2009.
30. Marcellin P., Asselah T., Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B virus infection Pegylated Interferon, J Viral Hepat. 2005;12(4):333-345.
31. Ljunggren K., Myhre E., Blackberg J. Clinical and serological variation between patients infected with different Hepatitis B virus genotypes. J Clin Microbiol. 2004 Dec;42(12):5837-41.
32. Cooksley G., Lau G.K., Marcellin P. et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) (Pegasys) reverses cirrhosis, improves fibrosis and slows progression of fibrosis in patients with HBeAg-positive or HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol. 2006;44(Suppl. 2):S182-S183. Abstract 491.
Мои журналы