Гепатит форум

Обмен знаниями, общение и поддержка людей с гепатитом
Вылечились:  879
Лечение гепатита С в Индии
generic

Текущее время: 03 дек 2016 22:51

Часовой пояс: UTC + 3 часа




Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 48 ]  На страницу Пред.  1, 2, 3, 4  След.
Автор Сообщение
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 11 июн 2014 10:53 
Не в сети
нарлапревирщик
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 05 сен 2013 20:50
Сообщения: 6734
Благодарил (а): 71 раз.
Поблагодарили: 297 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: М.О.
sema791
страховка и все максимальный вред это понятно - стандарт !!! согласно букве закона ...

_________________
краткий экскурс первое сообщение в топике
нарлапревир ;
Жизнь дана человеку: не для того чтоб себя - найти, а для того чтоб себя - СОЗДАТЬ !!!
Изображение
закончил теру ноябрь 2014


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 18 июн 2014 15:56 
Не в сети
Турбовыбулькиватель
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 03 янв 2012 02:38
Сообщения: 11644
Благодарил (а): 1366 раз.
Поблагодарили: 1630 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F4
Генотип: 1
Город: St Petersburg RUSSIA
RomaMat
В твоей группе КИ идут только наивные или неответчики тоже?

_________________
Няшная песочница
 Моя пичалька
IL28b - C/T; T/G.
28.12.2011-3.04.2012 НЕОТВЕТ
Альгерон 120-140мкГ+рибы 1000-1400 мГ
 НЯШНАЯ ПВТ 26.05.2015 - 18.08.2015; УВО
PAR/r/OMB + DAS + RBV (Viekira Pak + Ribavirin) - 12 weeks; SVR
 FIBROSCAN
27.0 кПа (F4) - 24.04.2015; 11.8 кПа (F3) - 03.02.2016
Открыт для имеющих мой телефон. Передавать мой телефон форумчанам и друзьям можно. Для публичного форума сдох.


Последний раз редактировалось KAWAII 19 июн 2014 18:36, всего редактировалось 1 раз.

Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 19 июн 2014 17:04 
Не в сети
нарлапревирщик
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 05 сен 2013 20:50
Сообщения: 6734
Благодарил (а): 71 раз.
Поблагодарили: 297 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: М.О.
KAWAII писал(а):
Скрытый текст



RomaMat
В твоей группе КИ идут только наивные или неответчики тоже?

вот честное слово что незнаю то незнаю

_________________
краткий экскурс первое сообщение в топике
нарлапревир ;
Жизнь дана человеку: не для того чтоб себя - найти, а для того чтоб себя - СОЗДАТЬ !!!
Изображение
закончил теру ноябрь 2014


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 19 июн 2014 18:31 
Не в сети
Турбовыбулькиватель
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 03 янв 2012 02:38
Сообщения: 11644
Благодарил (а): 1366 раз.
Поблагодарили: 1630 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F4
Генотип: 1
Город: St Petersburg RUSSIA
Характеристика противовирусной активности SCH 900518 (Narlaprevir), новый механизм на основе ингибитора вируса гепатита с NS3 протеазы
 Перевод Google Translate
Доклинические Характеристика противовирусной активности SCH 900518 (Narlaprevir), новый механизм на основе ингибитора вируса гепатита с NS3 протеазы ▿
X. Тун 1 , * , А. Arasappan 2 , Ф. Беннетт 2 , Р. Чейз 1 , Б. Фельд 1 , З. Го 3 , А. Харт 1 , В. Мэдисон 3 , Б. Малькольм 1 , † , Дж. Пичардо 1 , А. Prongay 3 , Р. Ролстон 1 , А. Скелтон 1 , Е. Ся 1 , Р. Чжан 4 и FG Ньороге 2
+ Автор Членство

1 Отделы вирусологии
2 медицинской химии
3 Структурная химия
4 Новая Ведущий Discovery, Научно-исследовательский институт Schering-Plough, Кенилворт, Нью-Джерси 07033

Следующий раздел
РЕЗЮМЕ

Низкомолекулярных вирус гепатита С (HCV) ингибиторы протеазы NS3, такие как боцепревира (SCH 503034) было показано, обладают противовирусной активностью, когда они используются в качестве монотерапии, так и в сочетании с альфа-пегилированного интерферона и рибавирина в клинических испытаниях. Улучшения в ингибитора потенции и фармакокинетическими свойствами предлагают возможности для увеличения экспозиции наркотиков и дальнейшего повышения устойчивого вирусологического ответа. Разведка из структура-активность отношений ингибиторов ketoamide связанных с боцепревира привело к открытию SCH 900518, нового ketoamide ингибитора протеазы, который образует обратимый ковалентную связь с активно-сайте серин. Она имеет общую константу ингибировани ( K * I ) от 7 нм и диссоциации полураспада от 1 до 2 часов. SCH 900518 тормозится Репликон РНК на 90% эффективной концентрации (ЕС 90 ) 40 нМ. В биохимических анализов, SCH 900518 был активен в отношении протеаз генотипов 1 до 3. 2-недельное лечение 5 × ЕС 90 ингибитора снижается уровень РНК репликона на 3 единицы журнала. Выбор репликоном клеток с SCH 900518 привело к вырост нескольких устойчивых мутантов (с T54A / S и A156S/T/V мутаций). Исследования перекрестной устойчивости показал, что большинство мутаций на устойчивость к боцепревира и телапревира вызвало аналогичные потери сгиба активности в отношении всех трех ингибиторов; Однако SCH 900518 сохранил большую активность против этих мутантов из-за его более высокой характеристической потенции. Комбинированное лечение интерфероном альфа усиливается торможение РНК репликона и подавлены появления резистентных колоний репликоном, поддержки использования SCH 900518-ПЭГ интерфероном альфа комбинированной терапии в клинике. Таким образом, результаты доклинической характеристике противовирусной активности SCH 900518 поддержать свою оценку в клинических исследованиях.

Вирус гепатита С (ВГС) является основной причиной хронического гепатита во всем мире. Несмотря на успехи последнего, искоренение хронической инфекции ВГС остается сложной. Примерно 50% пациентов, инфицированных наиболее распространенных формы вируса (генотип 1) не реагируют на обращения с существующими стандартами терапии пэгилированного альфа-интерфероном в сочетании с рибавирином ( 4 , 13 ). Таким образом, существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в разработке новых агентов с деятельностью против HCV для улучшения устойчивого вирусологического ответа (SVR). Геном HCV переводится как единое полипротеина предшественника, который обрабатывается клеточных и вирусных протеаз в структурных белков (С, E1, E2 и белков), а затем неструктурных (NS) белками (Р7, NS2, NS3, NS4A, NS4B , NS5A и NS5B белки). Белок NS3 является многофункциональным, с N-концевой области (аминокислоты с 1 по 181), кодирующую сериновой протеазы и оставшееся, кодирующую полипептид, геликазу. NS3 протеазы нековалентно связывается с кофактора NS4A, что способствует формированию и устойчивости активного центра и помогает закрепить комплекс NS3/NS4A к мембране. NS3 протеазы отвечает за обработку полипротеина ВГС в NS3-NS4A, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A и NS5A-NS5B переходов (для обзора, см. ссылку 19 ).

NS3 протеазы необходим для репликации вируса ( 6 ) и представляет собой важную мишень для противовирусной терапии. В клинических узкоспециализированного ингибиторов протеазы NS3 были впервые продемонстрированы соединений, нацеленных активного центра фермента в монотерапии, так и в комбинации с пегинтерфероном: BILN 2061, макроциклическое трипептида в краткосрочной монотерапии суда ( 8 ), и Boceprevir (SCH 503034) и Telaprevir ( VX-950), оба из которых являются ketoamide производные ( 21 , 22 , 27 , 28 ). Мутации, придающие устойчивость к этим ингибиторам низкомолекулярных были определены в области NS3 протеазы путем подбора репликон клеток в присутствии соединений; многие из мутаций отдельных в пробирке были также обнаружены у пациентов во время клинических испытаний боцепревира и телапревира ( 9 , 11 , 21 , 25 , 27 , 28 ). Хотя обнадеживающие клинические результаты были достигнуты при этих ингибиторов первого поколения протеазы, дополнительные улучшения в ингибитора потенции и фармакокинетическими свойствами предлагает возможности для расширения охвата наркотиков и дальнейшего повышения УВО.

Сочетание медицинской химии и структур на основе конструкции привело к синтезу нового соединения, SCH 900518 (narlaprevir;. Рис 1 ) ( 1 ), с улучшенной противовирусной активностью в системе репликона по сравнению с работой боцепревира ( 12 ) и телапревир ( 16 , 17 ). Характеристика его механизма ингибирования и в пробирке профиль сопротивления представлена ​​в данном отчете.

Фиг. 1.
Просмотр увеличенной версии:
На этой странице В новом окне
Скачать как PowerPoint Slide
ФИГ. 1.
Структура SCH 900518. P1 до P4 относятся к разным боковых цепей.

Предыдущий раздел
Следующий раздел
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Непрерывный Спектрофотометрический анализ. Рекомбинантные одноцепочечные HCV NS3 протеазы и NS4A от генотипов 1 до 3 получали, как описано ранее ( 2 , 23 , 26 ). Протеазы HCV анализы проводили с использованием 200-мкл реакционной смеси, как описано ранее ( 29 ). Как правило, 100 мкл протеазы добавляли к 100 мкл буфера для анализа, содержащей хромогенного субстрата ацетил-DTEDVVP (норвалин) - O -4-phenylazophenol. Изменение оптической плотности контролировали в течение 60 мин с SPECTROMAX Plus микротитрационных планшетов (Molecular Devices).

Анализ кривой Прогресс. Кривые зависимости от времени ходе образования продукта в присутствии различных концентраций ингибитора были сначала подходит к модифицированному уравнению Morrison (уравнение 1 ) ( 14 ), чтобы получить начальную скорость ( V I ), установившегося состояние скорость ( V с ), а константа видимой скоростью достижении устойчивого состояния ( к OBS ). Управления Нет-ингибитор получали раскованно начальную скорость ( V уплотнительное ). Полученные параметры были пригодны для двухступенчатого, postbinding медленного модели изомеризации, в соответствии со следующей процедурой.

Участок об Я / V O от концентрации ингибитора был пригоден к уравнению 2 для получения очевидно константа ингибирования K я App для начального, быстро стадии связывания. Аналогично, участок об ы / V O от концентрации ингибитора был пригоден к уравнению 3 , чтобы получить общую очевидно константа ингибирования K * приложение I для последующего медленного стадии изомеризации. Наконец, участок K набл против концентрации ингибитора был пригоден к уравнению 4 вывести две константы изомеризации ставка K 3 (от EI [начальная фермент-ингибитор комплекс] для EI * [окончательное комплекса энзим-ингибитор], где Е представляет фермент и я представляет собой ингибитор) и к. 4 (от EI * до EI ) при установлении или плавающей K я приложение . К я APP и К * приложение I значения преобразуются в К Я и К * I значений с помощью уравнения 5а и 5б , соответственно, с вводом концентрации субстрата и его заданного постоянной Михаэлиса-Ментен ( К м ). Константу ингибировани, K * I , был использован в качестве меры активности ингибитора и его следует отличать от термина K I , который используется для быстрого связывания нековалентных конкурентных ингибиторов.

Для расчета K от , общая константа скорости диссоциации комплекса энзим-ингибитор, мы впервые оценили величину к 2 (ставка диссоциации EI в Е и I ) от K я и разумные диапазоны к 1 (10 +5 до 10 8 М -1 с -1 , скорость ассоциации Е и я , чтобы сформировать EI ) с использованием уравнения 6 . Результирующая оценка, обязательно верхняя оценка к выкл , рассчитывается с уравнением 7 . Нижний предел периода полураспада диссоциации ( т 1/2 ) рассчитывают с помощью уравнения 8 .

Двухступенчатая, postbinding медленный модель изомеризации является E + Я ↔ EI ↔ EI *.
(1)
(2)
(3)
(4)
(5а)
(5б)
(6)
(7)
(8)
, где т время , [ I ] обозначает концентрацию ингибитора, и [ S ] обозначает концентрацию субстрата.
Формула
Формула
Формула
Формула
Формула
Формула
Формула
Формула
Формула

Репликона анализ. репликона (генотип 1b) строительство проводили, как описано ранее ( 12 , 25 ). Для измерения активности antireplicon, репликон клетки высевали в 96-луночные планшеты коллаген I-покрытием, SCH 900518 был добавлен через 24 ч postseeding, и планшеты инкубировали в течение 3 дней, после чего клетки лизировали и уровень РНК репликона было измеряется с помощью ПЦР в реальном времени. 50% эффективная концентрация (ЕС 50 ) был концентрация необходимости препарат для достижения увеличение порогового цикла ( C T ) 1 над проектируемой базовый C T . ЕК 90 была концентрация необходимости препарат для достижения увеличение C T 3,2 над проектируемой базовый C T .

Для комбинации при лечении интерфероном альфа, репликон клетки обрабатывали в течение 3 дней с SCH 900518, который был серийно разведенной 1:2,5 для 5-балльной титрованием с. На каждой концентрации SCH 900518, альфа-интерферон титровали дюйма уровень РНК репликона измеряли ПЦР в реальном времени (TaqMan анализ) с GAPDH РНК в качестве эндогенного контроля. Относительное ингибирование РНК репликона (д C T ) была рассчитана следующим образом:
Формула

Были рассчитаны индекс Сочетание (CI) значения, как описано выше ( 3 ) для альфа-интерфероном в сочетании с несколькими фиксированными концентрациями SCH 900518, которые были приблизительно равны или ниже ее EC 50 , EC 75 и EC 90 с помощью следующей неисключительное формуле:
Формула
где х обозначает либо, 75 или 90% параметра и EC 50 ингибирование х IFN, в одиночку и EC х списком представляют собой концентрацию альфа-интерферона по отдельности и в комбинации с фиксированной концентрации SCH 900518 ([ C ]), которые необходимы для ингибирования репликация вируса на 50, 75, или 90%. ЕК х 900518, в одиночку представляет EC х из SCH 900518 в одиночку. ДИ 1 дает добавка, ДИ <1 считается синергетический и ДИ> 1 считается антагонистическими.

Исследования сопротивления Репликон. Для выбора репликон клетки, устойчивые к SCH 900518, субконфлюентные монослоя генотип 1b репликоном клеток и родительской линии Ха-7 культивировали с различными концентрациями соединения (в исследовании сопротивления, ЕК 90 из SCH 900518 было 65 нМ) с или без альфа-интерферона. Все клетки были переданы в соотношении 1:10, когда они достигли 95% слияния. Колонии, которые выжили выбор были объединены и расширены для дальнейшего анализа.

Чтобы идентифицировать мутации в домене NS3 протеазы, которые возложенных сопротивление SCH 900518, Общую клеточную РНК выделяли из объединенных колоний и амплифицировали с помощью обратной транскрипции-ПЦР (RT-PCR), как описано ранее ( 25 ). Продукты RT-ПЦР очищали с используя набор для очистки QIAquick PCR (Qiagen) и секвенировали с 3130xl Genetic Analyzer (Applied Biosystems). Альтернативно, продукты ОТ-ПЦР клонировали в вектор TOPO TA (Invitrogen), и плазмидную ДНК от 5:55 бактериальных колоний был секвенирован.

Рентгеноструктурный анализ. Кристаллическая структура SCH 900518 в комплексе с протеазы NS3-NS4A была решена в доме ( 1 ). Чтобы проиллюстрировать Ключевое сопротивление придающие локусов, структура SCH 900518 представлена ​​в качестве модели палкой, и боковые цепи остатков показаны с помощью моделей КФК на поверхности Коннолли протеазы NS3.

Структура белка номер доступа. Кристаллическая структура SCH 900518 в комплексе с протеазы NS3-NS4A решена в доме можно найти в PDB под кодом 3LON.

Предыдущий раздел
Следующий раздел
РЕЗУЛЬТАТЫ

Торможение ВГС NS3 протеазы в пробирке . Разведка из структура-активность отношений ингибиторов ketoamide связанных с боцепревира привело к развитию нового ketoamide SCH 900518 (рис. 1 ). Рентгеноструктурный анализ показал, что SCH 900518 образует ковалентную связь с активным-сайте Ser139 ( 1 ). В непрерывном анализе, время, необходимое для формирования стабильной ковалентной аддукта характерна медленного начала торможения, как показано на фиг. 2 . Анализ кривой Прогресс оценивается общий константа ингибирования ( K * Я ) от SCH 900518 для генотипа 1b NS3 протеазы быть 7 ± 1 нМ ( п = 12 экспериментов). SCH 900518, по оценкам, отмежеваться от фермента и ингибитора комплекса с нижнего предела полураспада от 1 до 2 ч (подробнее см. Материалы и методы). SCH 900518 был также активен в отношении протеаз из генотипов 1а, 2а, 3а и ( K * I с, 0,7 нМ, 3 нМ и 7 нМ, соответственно).

Фиг. 2.
Просмотр увеличенной версии:
На этой странице В новом окне
Скачать как PowerPoint Slide
ФИГ. 2.
(А) Ингибирование генотипа ВГС 1b протеазы NS3 по SCH 900518. Кривая прогресса для SCH 900518 показывает медленный ингибирования связывания. Термин K * I является производным от скорости в стационарном состоянии и используется, чтобы различать общую константу ингибирования, полученного на медленных (например, ковалентными)-связывающий ингибиторов из термина K I , используемого для быстрого связывания нековалентных конкурентных ингибиторов. (B) Ингибирование репликона HCV по SCH 900518. Репликон клетки обрабатывали SCH 900518 в течение 3 дней, а уровни РНК репликона были измерены с помощью TaqMan анализа. Средняя (с SD) относительного снижения уровня РНК репликона (д С Т ) из трех измерений был заговор против концентрации журнал соединения.

Репликон деятельности. противовирусная активность SCH 900518 оценивали в генотип 1b системы репликона ВГС. ЕК 50 и EC 90 значения для SCH 900518 были 20 ± 6 нМ ( п = 49 экспериментов) и 40 ± 10 нм ( п = 63 экспериментов), соответственно, в 72-х анализа (рис. 2Б ). Длительное воздействие до 1,2 × ЕС 90 SCH 900518 привело к 2-лог-единицу снижения уровней РНК на 14 день (рис. 3 ). Дозирование с 5 × EC 90 привело к 3-лог-единицу снижения уровней РНК на 14 день. Нет цитотоксичность не наблюдалось с SCH 900518 в репликон клеток с помощью анализа МТС (50% концентрации цитотоксических> 25 мкМ).

Фиг. 3.
Просмотр увеличенной версии:
На этой странице В новом окне
Скачать как PowerPoint Slide
ФИГ. 3.
Влияние продолжительности лечения и концентрации ингибитора на репликона уровне РНК. Репликон клетки обрабатывали различными концентрациями SCH 900518, как указано. Репликон клетки обновляются с соединением каждые 2 до 3 дней, и клетки были разделены, когда они стали сливающийся. Снижение РНК журнала в день 0 устанавливается равным 0. Модель, используемая, чтобы соответствовать кривой является одним фазы экспоненциальный спад. Уменьшение количества РНК репликона рассчитывается следующим образом: г С Т = NS5B С Т - ГАФДГ С Т , где дд С Т = д С Т из обработанных образцов - д С Т для управления транспортным средством и где уменьшение журнала РНК = войти (1/2 дд CT ). IC 90 , 90% ингибирующую концентрацию.

Комбинированные исследования с интерфероном альфа-2b. Когда интерферон альфа-2b была больных с SCH 900518, была зависит от концентрации, повышение ингибирование РНК репликона сравнению с таковым при лечении SCH одиночку 900518 (рис. 4А ). Активность комбинации альфа-интерферона и SCH 900518 было показано, что по крайней мере добавка. СНГ на 50%, 75% и 90% уровни ингибирования (± стандартное отклонение [СД] от двух до четырех экспериментов) были рассчитаны в 0,3 ± 0,1, 0,6 ± 0,2 и 0,6 ± 0,1, соответственно. Важно отметить, что использование SCH 900518 в комбинации с интерфероном альфа-2b также подавляются появления резистентных колоний репликоном (рис. 4В ). Культивирование репликоном несущих клеток в присутствии 3 × EC 90 SCH 900518 в течение 3 недель привело к появлению резистентных колоний на уровне примерно 0,13%. Увеличение концентрации SCH 900518 до 6 × ЕС 90 и 15 × ЕС 90 сократили количество устойчивых колоний, появившихся примерно 14 - и 65 раз, соответственно. Появление устойчивых колоний сократилось примерно в 10 раз, когда 3 × EC 90 SCH 900518 был использован с интерфероном альфа-2b (30 МЕ / мл, что ~ 10 × ЕК 90 ) по сравнению с темпами появления резистентных колоний, когда SCH 900518 был самостоятельно использовать. Это предполагает, что SCH 900518 можно было бы использовать в сочетании с терапией интерфероном, чтобы минимизировать возникновение устойчивых мутантов.

Фиг. 4.
Просмотр увеличенной версии:
На этой странице В новом окне
Скачать как PowerPoint Slide
ФИГ. 4.
(А) Комбинированное лечение интерфероном альфа-2b усиливает ингибирование РНК репликона. Репликон клетки обрабатывали в течение 3 дней с SCH 900518, который был серийно разведенной. На каждой концентрации SCH 900518, альфа-интерферон титровали дюйма уровень РНК репликона измеряли ПЦР в реальном времени (TaqMan анализ) с GAPDH РНК в качестве эндогенного контроля. Относительная Репликон РНК ингибирования (д С Т ) рассчитывается как г С Т = NS5B C T - GAPDH C T . (В) Комбинированное лечение интерфероном альфа-2b подавляет возникновение устойчивости репликона. Репликон Клетки культивировали с различными концентрациями соединения с или без альфа-интерферона. Все клетки были переданы в соотношении 1:10, когда они достигли слияния. Колонии, которые выжили выбор окрашивали и подсчитывали. IC 90 , 90% ингибирующую концентрацию.

Характеристика резистентных клеток. Анализ последовательности репликона клонов извлекают из SCH 900518 отбора определены мутации в двух различных локусах (аминокислоты 54 и 156) в области протеазы (табл. 1 ). После выбора с 6 × ЕС 90 из SCH 900518, T54A / S мутации, которые, предоставляемые в примерно 10-кратное увеличение в ЕС 90 значений, были преобладающими изменения, наблюдаемые в резистентных репликоном клеток. Повышение концентрации выбора до 15 × ЕС 90 привело к появлению и результат развития мутаций в A156 локуса, которое предоставило более высокие уровни сопротивления к соединению. Двойной мутация (T54A и A156T) наблюдалось в одного клона при более высокой концентрации выбора передач. Репликон клетки, несущие двойную мутацию, были устойчивы к SCH 900518, даже если он был использован в 40 мкм. Места расположения T54 и A156 и структура SCH 900518 в комплексе с протеазой NS3-NS4A показаны на рис. 5 . Важно отметить, что репликоном клетки, устойчивые к SCH 900518 оставались чувствительными к интерфероном альфа-2b (табл. 2 ).

Фиг. 5.
Просмотр увеличенной версии:
На этой странице В новом окне
Скачать как PowerPoint Slide
ФИГ. 5.
Структурная вид сопротивления локусов SCH 900518 идентифицирован по репликоном исследований. Структура SCH 900518 представлена ​​в качестве модели палкой. Боковые цепи ключевых остатков показаны с помощью моделей CPK на поверхности Connolly протеазы NS3. Цвета остатков определяются следующим образом: красный, активно-сайт Ser139; пурпурный, Ala156; желтый, Thr54.

Просмотр этой таблице:
В этом окне В новом окне
ТАБЛИЦА 1.
Придающего стойкость к мутации, выбранные SCH 900518

Просмотр этой таблице:
В этом окне В новом окне
ТАБЛИЦА 2.
Чувствительность к альфа-интерфероном в репликоном ячеек, выбранных SCH 900518

Дальнейшие исследования показали, что SCH 900518 было перекрестной резистентности к мутациям против боцепревира ( 24 ) в ферментативных и репликоном анализов (табл. 3 ). Потенция SCH 900518 умеренно снижается (примерно в 10 раз или меньше) по следующим мутаций резистентности: V36M /, F43C, T54A / S, и V170A. SCH 900518 потеряли значительно больше активность в отношении мутаций в локусе 155 (R155K; 15 раз по репликона анализа) и локус 156 (A156S / T; 70 - до> 1000 раза по репликона анализа). Как было показано ранее с боцепревира, A156T присвоено высокий уровень устойчивости к SCH 900518. Кратное увеличение сопротивления для мутантов с двойной мутации была приблизительно равна произведению отдельных мутаций (т.е. увеличение было мультипликативный а не добавки). Тем не менее, SCH 900518 оставался полностью активен в отношении мутантов с D168V мутации, которая придает устойчивость к BILN 2061, в nonketoamide NS3 ингибитора протеазы ( 11 ).

Просмотр этой таблице:
В этом окне В новом окне
ТАБЛИЦА 3.
Фермент и Репликон деятельность SCH 900518 против мутаций, придающих устойчивость к Boceprevir а

Предыдущий раздел
Следующий раздел
ОБСУЖДЕНИЕ

SCH 900518 является мощным, новый ингибитор протеазы серина предназначен для ингибирования протеазы NS3 HCV и, следовательно, ингибируют репликацию вируса в инфицированных клетках-хозяевах. Структурные и кинетические анализы показали, что механизм ингибирования включает ковалентное еще ​​обратимое связывание SCH 900518 в NS3 протеазы активного сайта серина (Ser139) через ketoamide функциональной группы ( 1 , это исследование). SCH 900518 ингибирует протеазы NS3 в два этапа. На первом этапе, он связывается с ферментом нековалентно. Во второй, медленной стадии α-ketoamide группа перестраивается с образованием ковалентной связи с активным-сайте Ser139. Общая константа ингибирования K * я , происходит от скорости в стационарном состоянии, используется для измерения потенцию медленно связывания ингибиторов, таких как SCH 900518, боцепревира и телапревира и отличается от термина K я используемого для быстрого связывания нековалентными конкурентные ингибиторы, такие как BILN 2061. ковалентной комплекса энзим-ингибитор, как правило, очень стабильна. Анализ кривой Прогресс показали, что SCH 900518 отделяется от стабильного комплекса с периодом полураспада от 1 до 2 ч, что аналогично телапревира (от 1 до> 5 ч) ( 16 - 18 ) и немного короче, чем у боцепревира ( от 10 до 20 ч) ( 12 ), но значительно длиннее, чем ранее сообщалось, что для BILN 2061 (порядка минуты) ( 8 , 18 ). Оценки величины константы диссоциации может варьироваться в зависимости от различных типов анализов, используемых для измерения стабильность фермента и ингибитора комплексов (например, анализ кривой прогресс, реактивации анализа и аффинной анализе связывания). Условиях анализа, такие как фермента и субстрата последовательностей также может влиять на измерения кинетики. Тем не менее, наши результаты согласуются с медленной кинетикой диссоциации ингибиторов ketoamide, и этот механизм повышенным временем пребывания может быть ответственным, по крайней мере частично, за наблюдаемые мощных противовирусных деятельности ингибиторов ketoamide.

Выравнивание последовательностей более чем 250 изолятов HCV, охватывающих все генотипы предположил, что проксимальные дочернего сайта остатки протеазы полностью сохраняется ( 2 ). В соответствии с предсказанием на основе сохранения последовательности, SCH 900518 одинаково активны в отношении протеаз из генотипа 1b, 2a, 3a и изолирует но 5 - 10 раз более активны в отношении генотипа 1a протеазы в ферментативном анализе. Два других ингибиторов ketoamide, боцепревир и телапревир, также продемонстрировали активность против широкого спектра генотипов ( 10 , 16 , 26 ), хотя различия в относительной активности через генотипов были обнаружены в различных тест-системах. Исследования с протеаз из нескольких изолятов каждого генотипа необходимы для полной оценки изменения через генотипов. В репликона анализа, ЕК 50 и EC 90 значения для SCH 900518 были 20 нМ и 40 нМ соответственно, что делает его примерно в 10 раз более мощным, чем боцепревира и телапревира, два ингибиторы ketoamide настоящее время в поздней стадии клинической разработки. Расширенный лечение SCH 900518 продемонстрировали ингибирование РНК репликона в концентрационных и зависящих от времени манеры, в результате чего до сокращения 3-лог-единицу в уровне РНК репликона без отскока. Когда интерферон альфа-2b была больных с SCH 900518, была зависит от концентрации усиливается торможение РНК репликона. Расчет индекса комбинированной указали не антагонизм между двумя агентами (ДИ <1). Это было недавно рекомендуется более консервативный критерий для жалоб лекарственные взаимодействия ( 15 ). Используя эту более жесткие отсечки, есть скромная синергия между альфа-интерфероном и SCH 900518 при низкой концентрации (CI 50 <0,5); при более высоких концентрациях, два агента, как представляется, добавка (CI 75 и CI 90 > 0.5 до 4). Важно отметить, что появление устойчивых мутантов была значительно снижена при SCH 900518 был использован в комбинации с интерфероном альфа-2b. Повышенная ингибирование РНК репликона и подавляется появление устойчивых колоний предложить потенциал для клинического использования SCH 900518 в сочетании с пегилированным альфа терапии интерфероном.

В репликоном клеток, отобранных с SCH 900518, мутации в аминокислот 54 и 156 в области протеазы наблюдались, и оба из них были выявлены в исследованиях сопротивления с боцепревира ( 25 ). Увеличение концентрации выбора сократили количество устойчивых колоний и привело к сдвигу в преобладающих мутаций к тем, присвоении более высокие уровни сопротивления (от T54A / с при 6 × ЕС 90 до A156S/T/V 15 × ЕК 90 ) . Репликоны несущие мутацию A156T значительно меньше подходит, чем репликонов перевозящих мутации резистентности (были 25 ), в соответствии с наблюдаемым снижением частоты сопротивления при более высоких концентрациях отбора. Следует отметить, что репликоном клетки, устойчивые к SCH 900518 оставались чувствительными к интерфероном альфа-2b. Рентгеноструктурный анализ ( 1 ) показал, что A156 боковой цепи находится в ван-дер-Ваальса контакт с Р2 и Р4 боковых цепей SCH 900518. мутация A156 к громоздким остатков (Ser / Thr / Val) приводит стерео препятствием в регионе . Чтобы избежать скученности, P2 и P4 основа бы отойти от T156, в результате слабых взаимодействий водородных связей, как и ранее наблюдалось боцепревира ( 5 ). Хотя T54 не находится в прямом контакте с ингибитором, важно в соответствии F43 (который является частью подложки-связывающий карман S1 ') в надлежащем конформации через водородных связей с L44, как это было предложено Чжоу и др.. ( 30 ). Уменьшается взаимодействие или потеря такого взаимодействия будет увеличить гибкость F43 и ослабить SCH 900518 обязательными. В соответствии с гипотезой, изменение F43 к C43 привело к 8-кратному потери аффинности связывания (таблица 3 ).

Дальнейшая характеристика профиля сопротивления SCH 900518 показали, что SCH 900518 было перекрестной резистентности к мутациям, придающих устойчивость к боцепревира и телапревира. Большинство мутаций (например, V36M /, F43C, T54A / S, и V170A) вызвало подобные потери кратные деятельности в отношении всех трех ингибиторов (табл. 3 ) ( 24 ). Тем не менее, SCH 900518 было более мощным, против этих мутантов из-за его высокой собственной уровне потенции. Исключениями являются мутации в R155 и A156, которые, казалось, влияет на активность SCH 900518 больше, чем у боцепревира. Клиническое значение различий в в пробирке сопротивления профилей боцепревира и SCH 900518, еще предстоит определить.

Оценки ингибиторов HCV NS3 протеазы показали обнадеживающие результаты в улучшении частоты УВО, проверки протеазы NS3 как перспективный цель снадобья. В фазовом II суда с нелеченных пациентов (пробных СПРИНТ-1), использование комбинации боцепревира (800 мг три раза в день) и стандарта лечения (SOC) для 24 до 48 недель частота УВО из от 55 до 75%, в то время как СВР для поперечного рычага (который состоял из SOC в течение 48 недель) составила 38% ( 7 ). Боцепревир в настоящее время в клинических испытаниях фазы III для дальнейшей оценки его эффективности и безопасности анкету. Результаты, полученные в предыдущих клинических испытаниях SCH 900518 также были весьма обнадеживающими ( 20 ). С его более мощный в пробирке противовирусной активностью, а также улучшенный профиль фармакокинетических и физико-химические характеристики ( 1 ), SCH 900518 имеет потенциал, чтобы обеспечить пациентов с ВГС-инфицированных с другой вариант лечения в будущем.

Предыдущий раздел
Следующий раздел
Благодарности

Мы благодарим Rachael Штайнера и Джули Strizki за полезные обсуждения.

Эта работа посвящена памяти нашего любимого соавтором и коллегой Ангелой Скелтон.

Предыдущий раздел
Следующий раздел
ПРИМЕЧАНИЯ

Поступило 30 января 2010.
Вернулся для модификации 22 февраля 2010.
Принято 10 марта 2010.
↵ * корреспондент автора. Почтовый адрес: Кафедра вирусологии, MS-4945, Научно-исследовательский институт Schering-Plough, 2015 Galloping Hill Road, Kenilworth 07033 Тел.: (980) 740-7446. Факс: (908) 740-3032. Электронная почта: xiao.tong @ spcorp.com
↵ † Нынешний адрес: Tibotec Инк, Мехелен, Бельгия.
↵ ▿ Опубликовано впереди печати 2 марта 2010 года.
Предыдущий раздел

ЛИТЕРАТУРА

↵ Arasappan, А. Ф. Беннетт, SL Боген, С. Venkatraman, М. Блэкман, К. Чен, С. Hendrata, Ю. Хуан, RM Huelgas, Л. Наир, А.И. Падилья, В. Пан, Р. Пайк, П. Пинто, С. Руан, М. Sannigrahi, Ф. Веласкес, Б. Vibulbhan, В. Ву, В. Ян, А. К. Саксена, В. Girijavallabhan, Нью-Йорк Ши, Дж. Kong, Т. Мэн, Ю. Джин, Дж. Вонг, П. Макнамара, А. Prongay, В. Мэдисон, Джей-Джей Piwinski, KC Ченг, Р. Моррисон, Б. Малькольм, X. Тун, Р. Ролстон, и FG Ньороге. Открытие narlaprevir (SCH 900518): мощным, второе поколение ВГС NS3 серин ингибитор протеазы. ACS Med. Химреагент Lett. DOI: 10.1021/ml9000276 . CrossRef
↵ Бейер, Б. М. Р. Чжан, З. Гонконг, В. Мэдисон, Б. А. Малкольм. 2001 . . Влияние естественных активные мутации сайта на вируса гепатита С NS3 протеазы специфики Белки 43 : 82 -88. CrossRef Medline
↵ Чоу, ТЦ, П. Талалай. 1984 . Количественный анализ доза-следственных связей: совместное действие нескольких препаратов или ингибиторов ферментов. Adv. Фермент Регул. 22 : 27 -55. CrossRef Medline
↵ Фрид, МВт, ML Shiffman, KR Редди, К. Смит, Г. Маринос, Флорида Goncales-младший, Д. Haussinger, М. Диаго, Г. Carosi, Д. Dhumeaux, А. Кракси, А. Лин, Дж. Хоффман, Дж. Ю.. 2002 . Пегинтерферон альфа-2а и рибавирином для хронического вирусного гепатита С инфекции. Н. Англ. . J. Med 347 : 975 -982. CrossRef Medline
↵ Го, З. А. Prongay, Х. Тонг, Т. Фишманн, С. Боген, Ф. Веласкес, С. Venkatraman, Ф. Ньороге, В. Мэдисон. 2006 . Вычислительная изучение последствий мутации A156T, D168V и D168Q на связывание ингибиторов протеазы ВГС. J. Химреагент Теория Ж. 2 : 1657 -1663. CrossRef
↵ Колыхалов А.А., К. Михалик, С. М. Feinstone и CM Райс. 2000 . Вирус гепатита С в кодировке ферментативные активности и консервативные элементы РНК в нетранслируемой 3'-области имеют важное значение для репликации вируса в естественных условиях. Дж. Virol. 74 : 2046 -2051. Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
↵ Kwo П., EJ Lawitz, Дж. Маккоун, Е. Шифф, Дж. Vierling, Д. Паунд, М. Дэвис, Дж. Галац, С. Гордон, Н. Ravendhran, Л. Rossaro, Ф. Андерсон, И. Якобсон, Р. Рубин, К. Koury, С. Латунь, Е. Chaudhri, Дж. Альбрехт. 2009 . ВГС СПРИНТ-1 окончательные результаты: УВО 24 из фазового 2 изучение боцепревира плюс PEGINTRON (пегинтерферон альфа-2b) / рибавирином в нелеченных пациентов с генотипом-1 хронический гепатит С. Дж. Hepatol. 50 : S4 .
↵ Ламарр, Д., ПК Андерсон, М. Бейли, П. Болье, Г. Болджер, П. Бонно, М. Бос, DR Кэмерон, М. Картье, М. Cordingley, А.М. Фоше, Н. Goudreau, SH Каваи, Г. Kukolj, Л. Лагас, SR Лаплант, Х. Narjes, Массачусетс Poupart, Дж. Rancourt, RE Sentjens, Р. Юрьева, В. Симоно, Г. Стейнманн, Д. Thibeault, Ю.С. Tsantrizos, С. М. Уэлдон, CL Юн, и М. Llinas-Брюне. 2003 . NS3 ингибитора протеазы с противовирусными воздействия на человека, инфицированных вирусом гепатита С. Nature 426 : 186 -189. CrossRef Medline
↵ Лин, С., К. Лин, YP Лыонг, Б. Рао, YY Вэй, DL Бреннан, JR Фульгум, ТМ Сяо, С. Ма, JP Максвелл, КМ Cottrell, РБ Perni, Калифорния Гейтс, А. Д. Квонг. 2004 . В пробирке исследования сопротивления вируса гепатита С ингибиторов серин-протеазы, VX-950 и BILN 2061: структурный анализ показывает различные механизмы сопротивления. Дж. Biol. Chem. 279 : 17508 -17514. Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
↵ Liverton, Нью-Джерси, С. С. Кэрролл, Дж. Dimuzio, С. Fandozzi, DJ Грэм, Д. Hazuda, МК Холлоуэй, Ю Ludmerer, JA Макколи, CJ Макинтайр, Д. Б. Ольсен, МТ Радд, М. Stahlhut и JP Vacca. 2009 . МК-7009, мощным и селективным ингибитором вируса гепатита С NS3/4A протеазы. Antimicrob. . Agents Chemother 54 : 305 -311. CrossRef Medline
↵ Лу, Л., TJ Пилот-Матиас, К. Стюарт, JT Рэндольф, Р. Pithawalla, В. Он, ПП Хуан, Л. Л. Клейн, Х. Мо и А. Молла. 2004 . Мутации, придающие устойчивость к мощным вируса гепатита С серин-протеазы ингибитора в пробирке. Antimicrob. Агенты Chemother. 48 : 2260 -2266. Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
↵ Малкольм, Б., Р. Лиу, Ф. Lahser, С. Агравал, Б. Белэнджер, Н. Butkiewicz, Р. Чейз, Ф. Gheyas, А. Харт, Д. Hesk, П. Ingravallo, С. Цзян, Р. Конг, Дж. Лу, Дж. Пичардо, А. Prongay, А. Скелтон, Х. Тонг, С. Venkatraman, Е. Ся, В. Girijavallabhan и FG Ньороге. 2006 . SCH 503034, механизм на основе ингибитор вируса гепатита С протеазы NS3, подавляет полипротеина созревание и повышает антивирусную активность интерферона альфа в репликон клеток. Antimicrob. Агенты Chemother. 50 : 1013 -1020. Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
↵ Manns, член парламента, JG McHutchison, Южная Каролина Гордон, В. К. Rustgi, М. Шиффман, Р. Reindollar, ZD Гудман, К. Koury, М. Линг и JK Альбрехт. 2001 . Пегинтерферон альфа-2b и рибавирином по сравнению с интерфероном альфа-2b и рибавирином для первоначального лечения хронического гепатита С: рандомизированное исследование. Lancet 358 : 958 -965. CrossRef Medline
↵ Моррисон, JF, и КТ Уолш. 1988 . Поведение и значение медленно связывания ингибиторов ферментов. Adv. Enzymol. Relat. Области Мол. . Biol 61 : 201 -301. Medline
↵ Коэффициенты, ФК 2003 . Синергия, антагонизм, и то, что шахматным ставит между ними. Дж. Antimicrob. Chemother. 52 : 1 . БЕСПЛАТНО Полный текст
↵ Perni, РБ, SJ Almquist, РА Byrn, Г. Chandorkar, PR Чатурведи, Л. Ф. Кортни, CJ Декер, К. Dinehart, Калифорния Гейтс, SL Harbeson, А. Heiser, Г. Kalkeri, Е. Kolaczkowski, К. Лин, Ю.П. Лыонг, Б. Рао, WP Тейлор, Дж. Томсон, РД Тунг, Ю. Вэй, А. Д. Квон, С. Лин. 2006 . Доклинические профиль VX-950, мощного, избирательного, и в устной форме биологически ингибитора вируса гепатита С NS3-4A серинпротеазы. Antimicrob. . Agents Chemother 50 : 899 -909. Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
↵ Perni, РБ, Г. Chandorkar, PR Чатурведи, Л. Ф. Кортни, CJ Декер, Калифорния Гейтс, SL Harbeson, А. Д. Квон, С. Лин, К. Лин, YP Лыонг, В. Маркланд, Б. Рао, РД Тунг, и JA Томпсон . 2003 . VX-950: открытие ингибитора гепатита C NS3 протеазы и 4A потенциального вируса гепатита С терапевтическим. Hepatology 38 : 972A .
↵ Раджагопалан, Р., С. Misialek, С. Стивенс, Д. Myszka, Б. Brandhuber, Дж. Баллард, С. Эндрюс, С. Seiwert и К. Коссен. 2009 . Торможение и обязательных кинетика вирусом гепатита С NS3 ингибитора протеазы ITMN-191 показывает сильной связи и медленный диссоциативную поведение. Биохимия 11 : 11 .
↵ Рид, К.Е., и ​​CM Райс. 2000 . Обзор вирусной C структуры гепатита генома, обработки полибелка и свойств белка. Керр. Топ. Microbiol. Immunol. 242 : 55 -84. Medline
↵ Reesink, HW, JF Бергманн, Ж. де Bruijne, CJ Weegink, Джей-Джей ван Лир, А. ван Влиет, А. Кеунга, Дж. Ли, Дж. О'Мара, Массачусетс Treitel, Е. А. Хьюз, HLA Янссен, и RJ-де- Knegt. 2009 . Безопасность и противовирусная активность SCH 900518 в качестве монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b в наивных и опыт лечения ВГС-1-инфицированных пациентов. Дж. Hepatol. 50 (Дополнение 1) : S35 .
↵ Сарацин, С., Т. Л. Kieffer, Д. Бартельс, Б. Hanzelka, У. Му, М. Уэлкер, Д. Wincheringer, Ю. Чжоу, ТМ Чу, С. Лин, С. Weegink, Х. Reesink, С. Zeuzem , А. Д. Квонг. 2007 . . Динамические вирус гепатита С генотипических и фенотипических изменений у пациентов, получавших ингибитором протеазы телапревира Гастроэнтерология 132 : 1767 -1777. CrossRef Medline
↵ Сарацин, С., Р. Rouzier, Ф. Вагнер, Н. Форестье, Д. Larrey, СК Гупта, М. Хуссейн, А. Шах, Д. Катлер, Дж. Чжан, С. Zeuzem. 2007 . . SCH 503034, роман вирус гепатита С ингибитор протеазы, плюс пегилированным интерфероном альфа-2b для генотипа 1 нереспондентов Гастроэнтерология 132 : 1270 -1278. CrossRef Medline
↵ Taremi, С. С., Б. Байер, М. Майер, Н. Яо, В. Prosise, ПК Вебер, Б. А. Малкольм. 1998 . Строительство, экспрессия и характеристика романа полностью активированного рекомбинантного одноцепочечное вирус гепатита С протеазы. Белок Научно. 7 : 2143 -2149. Medline
↵ Тонг, Х., С. Боген, Р. Чейз, В. Girijavallabhan, З. Го, Ф. Ньороге, А. Prongay, А. Саксена, А. Скелтон, Е. Ся, Р. Ролстон. 2008 . . Характеристика сопротивления мутаций против ингибиторов ketoamide ВГС протеазы . Антивирусная Res 77 : 177 -185. CrossRef Medline
↵ Тонг, Х., Р. Чейз, А. Скелтон, Т. Чен, Дж. Райт-Миноуг, Б. А. Малкольм. 2006 . Выявление и анализ пригодности мутаций резистентности против протеазы ВГС ингибитора SCH 503034. Антивирусная Res. 70 : 28 -38. CrossRef Medline
↵ Тонг, Х. З. Го, Дж. Райт-Миноуг, Е. Ся, А. Prongay, В. Мэдисон, П. Цю, С. Venkatraman, Ф. Веласкес, Ф. Ньороге, Б. А. Малкольм. 2006 . . Влияние природных вариантов протеазы ВГС на связывание различных классов ингибиторов протеазы Биохимия 45 : 1353 -1361. CrossRef Medline
↵ Zeuzem, С., С. Sarrarin, Р. Rouzier, А. Tarral, Н. Брион, Н. Форестье, С. Гупта, Д. стволовых, К. Ребята, М. Хуссейн, Д. Катлер, Дж. Чжан. 2005 . Антивирусное деятельность SCH 503034, протеазы ВГС ингибитора, вводимого в качестве монотерапии у ВГС-1 пациентов, рефрактерных к пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН-α). гепатологии 42 : 233A .
↵ Zeuzem, С., С. Sarrarin, Ф. Вагнер, Р. Rouzier, Н. Форестье, С. Гупта, М. Хуссейн, А. Шах, Д. Катлер, Дж. Чжан. 2005 . Комбинированная терапия с HCV ингибитор протеазы SCH 503034, плюс PEG-Интрон в гепатита С генотипа 1 PEG-Интрон не реагирующими. гепатологии 42 : 276A . CrossRef
↵ Чжан, Р., Б. М. Бейер, Дж. Дуркин, Р. Ингрэм, Ф. Ньороге, WT Виндзор, Б. А. Малкольм. 1999 . Непрерывный Спектрофотометрический анализ на вирус гепатита С серинпротеазы. прил. . Biochem 270 : 268 -275. CrossRef Medline
↵ Чжоу Ю., DJ Бартельс, Б. Л. Hanzelka, У. Му, Ю. Вэй, ТМ Чу, А.М. Tigges, DL Бреннан, Б. Рао, Л. Свенсон, А. Д. Квон, С. Лин. 2008 . Фенотипическая характеристика устойчивых вариантов Val36 вируса гепатита С NS3-4A сериновой протеазы. Antimicrob. . Agents Chemother 52 : 110 -120. Аннотация / БЕСПЛАТНО Полный текст
Американское общество микробиологии

_________________
Няшная песочница
 Моя пичалька
IL28b - C/T; T/G.
28.12.2011-3.04.2012 НЕОТВЕТ
Альгерон 120-140мкГ+рибы 1000-1400 мГ
 НЯШНАЯ ПВТ 26.05.2015 - 18.08.2015; УВО
PAR/r/OMB + DAS + RBV (Viekira Pak + Ribavirin) - 12 weeks; SVR
 FIBROSCAN
27.0 кПа (F4) - 24.04.2015; 11.8 кПа (F3) - 03.02.2016
Открыт для имеющих мой телефон. Передавать мой телефон форумчанам и друзьям можно. Для публичного форума сдох.


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 19 июн 2014 21:21 
Не в сети
Новичок
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 14 дек 2013 19:46
Сообщения: 67
Благодарил (а): 8 раз.
Поблагодарили: 1 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Москва
KAWAII писал(а):
RomaMat
В твоей группе КИ идут только наивные или неответчики тоже?


Неответчики стартовали в феврале по этому протоколу, сейчас наивные пошли


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 19 июн 2014 21:28 
Не в сети
Турбовыбулькиватель
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 03 янв 2012 02:38
Сообщения: 11644
Благодарил (а): 1366 раз.
Поблагодарили: 1630 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F4
Генотип: 1
Город: St Petersburg RUSSIA
Point
Привет! :head:
А ты из какого города? В профиле не указано!
Ты тоже идешь в этом КИ?
Почему личный топик не начала?

_________________
Няшная песочница
 Моя пичалька
IL28b - C/T; T/G.
28.12.2011-3.04.2012 НЕОТВЕТ
Альгерон 120-140мкГ+рибы 1000-1400 мГ
 НЯШНАЯ ПВТ 26.05.2015 - 18.08.2015; УВО
PAR/r/OMB + DAS + RBV (Viekira Pak + Ribavirin) - 12 weeks; SVR
 FIBROSCAN
27.0 кПа (F4) - 24.04.2015; 11.8 кПа (F3) - 03.02.2016
Открыт для имеющих мой телефон. Передавать мой телефон форумчанам и друзьям можно. Для публичного форума сдох.


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 19 июн 2014 21:39 
Не в сети
Новичок
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 14 дек 2013 19:46
Сообщения: 67
Благодарил (а): 8 раз.
Поблагодарили: 1 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Москва
KAWAII

Привет! Так в ожидании я пока, на этой недели скрининг был. :unknw: Если попаду, темку обязательно заведу.


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 19 июн 2014 23:08 
Не в сети
Новичок

Зарегистрирован: 08 апр 2013 11:10
Сообщения: 251
Благодарил (а): 13 раз.
Поблагодарили: 7 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F2
Генотип: 1
Город: Москва
А я вот урсофальк пью и надеюсь на понижение АЛТ))) ем только вареное, фосфор лиф через день и расторопшу. В понедельник пойду сдавать кровь.

_________________
35 лет, 1б, до лечения 4,5 млн, СТ генотип, вес 85 кг.
лечение с 11.07.14 пегитрон 150, ребетол 1200, с 24 недели 1400, с 20 по 32 неделю был Боцепревир
20, 24, 32, 36 неделя - минус. Лечение закончил 16.04.15. Ждем вечного минуса!!!
Осилит дорогу идущий.


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 19 июн 2014 23:56 
Не в сети
Новичок
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 14 дек 2013 19:46
Сообщения: 67
Благодарил (а): 8 раз.
Поблагодарили: 1 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Москва
sema791
Какой Вы молодец! А я не знала, что меня пригласят и в плане питания ни в чем себе не отказывала. Теперь даже и не знаю, что кровушка там моя покажет. По УЗИ и фиброскану, сказали всё ок, а вот за анализы что то переживаю, так как точно знаю, что с щитовидкой проблема есть... :what:


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 20 июн 2014 01:10 
Не в сети
Новичок

Зарегистрирован: 15 янв 2013 22:19
Сообщения: 386
Благодарил (а): 1 раз.
Поблагодарили: 19 раз.
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Москва
sema791 писал(а):
А я вот урсофальк пью и надеюсь на понижение АЛТ))) ем только вареное, фосфор лиф через день и расторопшу. В понедельник пойду сдавать кровь.

Я раньше диету не соблюдал ,ел все что хотел.Сдал анализы АЛТ 43, АСТ 63 по моему . Диагноз гепатоз. Сел на диету и пил есенциале карсил через месяц сдал анализы АЛТ ,АСТ повышены. Шас буду колоть гептрал . От омепразола или денола трансы могут повысится ?

_________________
Начало терапии 30.09.2016. Мирклюдекс 5мг+ пегасис 180.
На старте ДНК HBV 3,5*10^2 МЕ/мл. HBsAg 14717.45МЕ/мл.
Фиброз 6,80кПа- F 1.


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 20 июн 2014 06:47 
Не в сети
Гуру
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 25 ноя 2010 12:11
Сообщения: 36775
Благодарил (а): 138 раз.
Поблагодарили: 3905 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Челябинск
Рома писал(а):
От омепразола или денола трансы могут повысится ?

не должны

_________________

 описание 2 терапий
попытка-1 (10.10.08) Пегинтрон100+Ребетол1000-возврат),
попытка-2 (13.2.12- 739000 me/ml, 2.4.12 (49 день лечения) - не обнаружен), боцепревир-2400 (5-36 неделя), стандарт 120/1000, мои дозы Пегинтрон-120(1р/мес), 240(3р/мес) +ребетол1400, IL28b-CT

касса взаимопомощи киви +79651428864 готова оказать поддержку на возмездной основе форумчанам


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 20 июн 2014 08:06 
Не в сети
нарлапревирщик
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 05 сен 2013 20:50
Сообщения: 6734
Благодарил (а): 71 раз.
Поблагодарили: 297 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: М.О.
KAWAII
почитал твою вкладку с инфой
прости а можно по русски - нарлапревир это хорошо или плохо
а то там слова такие мутант мутирует не мутирует ..
то что если будет возврат на нарлапревире то кроме софосвубира больше лекарств нет - меня уже предупредили :wac:

_________________
краткий экскурс первое сообщение в топике
нарлапревир ;
Жизнь дана человеку: не для того чтоб себя - найти, а для того чтоб себя - СОЗДАТЬ !!!
Изображение
закончил теру ноябрь 2014


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 20 июн 2014 08:57 
Не в сети
Гуру
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 25 ноя 2010 12:11
Сообщения: 36775
Благодарил (а): 138 раз.
Поблагодарили: 3905 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Челябинск
RomaMat писал(а):
то кроме софосвубира

еще 40 штук препаратов разрабатываются (ингибиторы протеазы+полимеразы)

_________________

 описание 2 терапий
попытка-1 (10.10.08) Пегинтрон100+Ребетол1000-возврат),
попытка-2 (13.2.12- 739000 me/ml, 2.4.12 (49 день лечения) - не обнаружен), боцепревир-2400 (5-36 неделя), стандарт 120/1000, мои дозы Пегинтрон-120(1р/мес), 240(3р/мес) +ребетол1400, IL28b-CT

касса взаимопомощи киви +79651428864 готова оказать поддержку на возмездной основе форумчанам


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 20 июн 2014 09:36 
Не в сети
Новичок

Зарегистрирован: 29 окт 2012 20:54
Сообщения: 32
Благодарил (а): 32 раз.
Поблагодарили: 0 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F0
Генотип: 1
Город: Санкт-Петербург
Sovok-59 писал(а):
RomaMat писал(а):
то кроме софосвубира

еще 40 штук препаратов разрабатываются (ингибиторы протеазы+полимеразы)

Так может и не стоит идти на нарлапревире? А ждать новых?


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
 Заголовок сообщения: Re: Нарлапревир
СообщениеДобавлено: 20 июн 2014 09:45 
Не в сети
Гуру
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 25 ноя 2010 12:11
Сообщения: 36775
Благодарил (а): 138 раз.
Поблагодарили: 3905 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Челябинск
avla
с фиброзом 0 лучше подождать , если только локусы не СС, там высокая вероятность ответа на стандарт.

_________________

 описание 2 терапий
попытка-1 (10.10.08) Пегинтрон100+Ребетол1000-возврат),
попытка-2 (13.2.12- 739000 me/ml, 2.4.12 (49 день лечения) - не обнаружен), боцепревир-2400 (5-36 неделя), стандарт 120/1000, мои дозы Пегинтрон-120(1р/мес), 240(3р/мес) +ребетол1400, IL28b-CT

касса взаимопомощи киви +79651428864 готова оказать поддержку на возмездной основе форумчанам


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
Показать сообщения за:  Поле сортировки  
Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 48 ]  На страницу Пред.  1, 2, 3, 4  След.
sofdac

Часовой пояс: UTC + 3 часа


Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: gorag и гости: 2


Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете добавлять вложения

Найти:
Мобильный вид

Powered by phpBB® Forum Software © phpBB Group
Русская поддержка phpBB