А. Р. Рейзис, доктор медицинских наук, профессор ЦНИИЭ МЗ РФ, Москва.
ИФН-терапия, отправная точка современного противовирусного лечения, обладает не только иммуномодулирующим и собственно противовирусным действием, но и антифибротическим эффектом, как это показано в контролируемых работах, проведенных с использованием повторной пункционной биопсии печени спустя пять и более лет после лечения [3, 9].
С учетом данных о прогрессирующем фиброзировании ткани печени, тесно сопряженном с интенсивностью и длительностью репликации вируса, современная ИФН-терапия детей с ХГВ и ХГС существенно увеличивает так называемые выигранные годы жизни (рис. 2), что имеет помимо медицинского большое социально-экономическое значение.
Стандартные дозы и схемы ИФН-тера-пии при ХВГ и ХГС у детей (дозы в млн МЕ/м2):
ОГС — 3 млн ME x Зр./нед. — 1-3 мес.;
ХГС — З-б млн ME x Зр./нед. — 6-12 мес.;
ХГВ — 5-6 млн ME x 3 р./нед. (или первые 4-6 нед. ежедневно) — 6 мес.
Решая вопрос об интенсивности противовирусного лечения у конкретного больного (моно- или комбинированная терапия, дозы и режим), врач учитывает факторы, предопределяющие его эффективность и способствующие благоприятному результату терапии (так называемые предикторы эффективности):
- горизонтальный (в отличие от вертикального) путь передачи;
- небольшую продолжительность заболевания (до 3 лет);
- высокую исходную активность трансаминаз;
- низкую вирусную нагрузку (по данным количественного определения ДНК ВГВ и РНК ВГС в ПЦР);
- «дикий» (НВеАg-позитивный) штамм ВГВ, «не-1» — генотип ВГС;
- женский пол;
- отсутствие иммуносупрессии, тяжелых сопутствующих заболеваний и нарушений обмена (ожирения, сахарного диабета и др.).
Лечение исходно «ужесточается» в случаях неблагоприятного набора предикторов, когда уже на старте можно предвидеть не очень высокий шанс достижения успеха при использовании стандартных доз и режимов лечения.
Применение препаратов ИФН, особенно в интенсивных режимах, сопряжено, к сожалению, с частыми и длительными инъекциями, что требует особо щадящего подхода к способу введения препарата. Этому требованию сегодня максимально отвечает роферон-пен.
Однако при самом щадящем введении ИФН-терапия сопряжена с целым рядом известных побочных явлений, таких, как гриппоподобная реакция после первых инъекций, снижение аппетита и массы тела, миэлосупрессия, невротические реакции и др.
Причем выраженность побочных эффектов у детей зависит не только от дозы препарата, как у взрослых, но и от возраста ребенка. Особенно это относится к детям 3-5 лет жизни, в отношении которых необходима наибольшая осторожность при проведении ИНФ-терапии.
С этим связаны также противопоказания к ИФН-терапии, тщательный учет которых обязателен при ее назначении.
Противопоказания к ИНФ-терапии у детей
Абсолютные:
- психозы, эписиндром (в настоящее время или в анамнезе);
- выраженная нейтро- итромбоцитопения;
- декомпенсированный цирроз печени.
Относительные:
- возраст до 2 лет;
- декомпенсированный диабет;
- аутоиммунные заболевания.
Максимальный успех лечения ХГВ и ХГС достигается лишь при условии детального анализа всех вышеперечисленных факторов и индивидуализации режимов ИФН-терапии, опирающихся на предлагаемые стандартные схемы.
Как показывает опыт нашей клиники, такой подход позволяет достичь при ХГС у 56,7% детей нормализации АЛТ и снижения РНК ВГС до неопределяемых значений к концу лечения (полная первичная ремиссия), причем у 40,5% детей эта ситуация сохраняется через 6-12 месяцев по окончании лечения (полная стабильная ремиссия), а частота рецидивов не превышает 16,2%. Эти данные говорят о значительно большей эффективности ИФН-терапии у детей по сравнению со взрослыми пациентами.
Все вышесказанное позволяет считать, что при решении вопроса о назначении противовирусной терапии ХГВ и ХГС у детей и подростков без расширения показаний и при прочих равных условиях целесообразна более активная позиция по сравнению со взрослыми пациентами.
Наибольшая эффективность достигается при комбинированной противовирусной терапии (ИФН + ремантадин), а также при сочетании ИФН с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК,урсосан), обладающей потенцирующим эффектом при ХГС (рис. 3).
Об этом препарате как элементе патогенетической терапии ХГВ и особенно ХГС речь пойдет ниже.
При ХГВ ИФН-терапия менее результативна. Это, возможно, связано с тем, что у детей пока не разрешены к использованию пегилированные формы ИНФ (пегасис и др.), успешно применяемые у взрослых. По нашим данным, совпадающим с общеевропейскими, ИФН-терапия ХГВ успешна в 20-30% случаев.
При этом большая часть предложений по интенсификации ИФН-терапии ХГВ у детей, таких, как супервысокие дозы (10 млн ME и более), более длительные, чем 6 месяцев, и повторные курсы лечения, предварительное применение кортикостероидов и др., себя не оправдала и была «развенчана» на консенсус-конференции по ГВ (EASL, Женева, 2002).
Выход наметился с применением препарата класса синтетических нуклеозидов — ламивудина (зеффикса), оказавшегося мощным ингибитором репликации вируса ГВ. Препарат орального применения с хорошей переносимостью назначается в дозе 3 мг/кг/сутки 1 раз в день ежедневно. Длительность лечения — не менее 12 месяцев, желательно 18-24 месяца.
При инфицировании «диким» (HBeAg-позитивным) штаммом вируса ГВ сигналом к окончанию лечения может служить помимо нормализации АЛТ и элиминации ДНК ВГВ так называемая се-роконверсия по этому антигену (исчезновение НВеАg и появление анти-НВе).
Препарат действует одинаково успешно и при HBeAg-негативном ХГВ, и на фоне иммуносупрессии (дети с онкогематологическими заболеваниями и др.). Результаты применения зеффикса в нашей клинике обнадеживающие: 64,7% полной стабильной ремиссии, 35,3% частичной ремиссии, 32,3-45,4% сероконверсии при частоте рецидивов и развитии резистентности (так называемая YMDD-мутация) от 8,8 до 20,5%.
Отдавая пальму первенства этиотропной противовирусной терапии, нельзя не коснуться терапии патогенетической, являющейся вторым важным и обязательным направлением помощи пациентам с ХГВ и ХГС. Это связано с тем, что основным органом-«мишенью» при вирусных гепатитах является печень.
Независимо от этиологии поражение этого органа ведет к возникновению внутриклеточного (в том числе и субклинического) холестаза, стеа-тоза, оксидативного стресса, апоптоза и др., являющихся клеточными звеньями патогенеза заболеваний печени и существенно влияющих на их течение и исход.
Проблемы патогенетической терапии вирусных гепатитов современная гепатология решает с помощью препаратов УДХК (урсосана и др.). Они занимают особое место среди множества патогенетических средств и препаратов-гепатопротекторов в связи с тем, что их действие охватывает все вышеперечисленные основные линии патогенеза ХГВ и особенно ХГС, уменьшая или устраняя повреждающее действие.
При этом устраняется также неблагоприятное влияние, которое оказывают холестаз и стеатоз на эффективность ИФН-терапии, способствуя тем самым улучшению ее результатов (потенцирующее действие).
На основании десятилетнего опыта применения УДХК (преимущественно урсосана) более чем у 500 детей, больных острыми и хроническими гепатитами А, В, С, D, установлено его многостороннее благоприятное патогенетическое действие, в том числе и при ХГВ и ХГС. Особенно это касается ХГС, для которого весьма характерны такие нарушения метаболизма, как холестаз и стеатоз.
Сравнительные результаты лечения ХГВ и ХГС с применением урсосана и без него представлены на рис. 4 и 5, которые демонстрируют преимущества комбинации ИФН с урсосаном по сравнению с ИФН-монотерапией: достоверное улучшение результатов противовирусного лечения, наиболее выраженное при ХГС.
Дозы урсосана: 10-15 мг/кг/сутки per os ежедневно, длительность лечения — от 3-6 месяцев до 12-18 месяцев при очень хорошей переносимости и практически полном отсутствии побочных эффектов. Нередко связанное с приемом УДХК разжижение стула решает проблему запоров и требует лишь временной коррекции дозы в случаях излишней выраженности.
Явления индивидуальной непереносимости в виде аллергических реакций чрезвычайно редки.
В соответствии с полученными нами данными назначение урсосана при хронических гепатитах (особенно ХГС) патогенетически оправданно и показано всем детям:
- в нерепликативной фазе — в виде монотерапии;
- в репликативной фазе — в сочетании с ИФН.
Заключение
1. Противовирусная терапия — главное направление современной стратегии лечения ХГВ и ХГС у детей и подростков, способной предотвратить или затормозить фиброзирование печени и исход в цирроз печени и гепатокарциному.
2. Основой противовирусной терапии ХГВ и ХГС в настоящее время является применение препаратов ИФН (особенно это относится к ХГС).
3. При неблагоприятных предикторах эффективности показана комбинация препаратов ИФН с ремантадином (при ХГС) и зеффиксом (при ХГВ). При ХГВ возможна также монотерапия зеффиксом.
4. Лечение ХГВ и ХГС у детей и подростков более эффективно, чем у взрослых, что имеет существенное медико-социальное и экономическое значение и диктует активную позицию педиатра в отношении лечения при безусловном и тщательном учете показаний, противопоказаний и побочных реакций.
5. Важный и обязательный компонент лечения ХГВ и ХГС у детей — патогенетическая терапия, при проведении которой препаратом выбора является УДХК (в частности, урсосан) в связи с редким сочетанием благоприятного воздействия на основные механизмы патогенеза вирусных гепатитов.
2115
Мои журналы
