ARC-520 - начинаются испытания 2А

[linka]

а спорим что не скоро?репликор уже сколько времени мурыжат!

[натальяЯВ]

Будем надеяться на быстрейшее испытание

[натальяЯВ]

http://panavir.ru/php/content.php?id=693 кто-то знает что это такое?

[Mari]

http://panavir.ru/php/content.php?id=693 кто-то знает что это такое?

Википедия знает: "Основное действующее вещество — субстанция Панавир (полисахариды побегов картофеля)". Эффект полагаю такой же, как от картошки )

[Boba]

[Man of Renown]

Судя по их сайту, им предстоит еще несколько стадий испытаний. Кто знает сколько лет займет это. Можно ускорить процесс, пойдя добровольцем в испытания.

[kargyraa]

Разработка ARC-520 давно прекращена.
https://www.streetinsider.com/Corporate ... 92988.html

[Yurik]

Слава богу, что прекращена. Настоящие лекарственные препараты могут создавать только настоящие фармкомпании.

[kargyraa]

Настоящие фармкомпании, как правило, ничего не создают - они покупают готовые разработки таких компаний, как Arrowhead, а затем внедряют их на практике, регистрируя по всему миру в качестве лекарственного средства и получая основной профит.

[kargyraa]

Хотя дальнейшая разработка РНК-препаратов на платформе EX1, включавшая потенциальные компоненты ВГВ-терапии ARC-520 и ARC-521, прекращена в связи с опасными для жизни побочными эффектами, проводившая исследования компания Arrowhead отчиталась о результатах фазы IIa КИ Heparc-2001 на минувшей парижской конференции ILC2018.
FRI-362
RNA interference therapy with ARC-520 Injection results in long term off-therapy antigen reductions in treatment naïve, HBeAg positive and negative patients with chronic HBV
https://ilc-congress.eu/wp-content/uplo ... 4.2018.pdf

5 HBeAg-негативных и 3 HBeAg-позитивных человек с хроническим ВГВ получили до 9 доз ARC-520 из расчёта 4 мг/кг 1 раз в 4 недели при ежедневном приёме энтекавира. По завершению курса ARC-520 все пациенты продолжили приём энтекавира и находились под наблюдением следующие 12 месяцев.

1. Исследованию эффективности мультиинъекционного режима предшествовало исследование эффективности однократной инъекции ARC-520 с последующим непрерывным приёмом энтекавира в течение 34-44 недель. После однократной инъекции ARC-520 у 3 из 3 HBeAg-позитивных, но лишь у 1 из 5 HBeAg-негативных ВГВ-инфицированных HBsAg сохранялся ниже начального уровня весь этот период наблюдений.
   Среднее снижение HBsAg:
   • у HBeAg-позитивных - 1,46 логарифма (28 раз);
   • у HBeAg-негативных - 0,33 логарифма ( >2 раз).
   Среднее снижение HBeAg:
   • у HBeAg-позитивных - 1,37 логарифма (23 раза).
2. В ходе исследования мультиинъекционного режима 2 из 3 HBeAg-позитивных и 2 из 5 HBeAg-негативных пациента испытали значительный рост трансаминаз, что, впрочем, совпало с дополнительным снижением уровней антигенов.
   Среднее снижение HBsAg:
   • у HBeAg-позитивных - 3,43 логарифма (2690 раз);
   • у HBeAg-негативных - 1,1 логарифма ( 12 раз).
   Среднее снижение HBeAg:
   • у HBeAg-позитивных - 2,86 логарифма (720 раз).
   Среди всех 8 пациентов только один достиг крайне низкого уровня HBsAg=1 МЕ/мл. Этот человек был из когорты HBeAg-позитивных, в дальнейшем у него наступила сероконверсия HBeAg с появлением Anti-HBe.

Таким образом, по результатам исследования только 1 человек из 3 HBeAg-позитивных получил сероконверсию HBeAg. (1/3)
Среди 8 испытуемых ни один не получил сероконверсию HBsAg, потому функционально излеченных нет!

Примечательно, что, согласно многолетней статистики, 3 года монотерапии энтекавиром дают сероконверсию HBeAg в 20% случаев. В исследовании ARC-520+энтекавир такая сероконверсия достигнута за год у 1 из 3 - по сути, влияние ARC-520 даже на HBeAg-сероконверсию осталось недоказанным!

[MapaT]

Среднее снижение HBsAg:
у HBeAg-позитивных - 1,46 логарифма (28 раз);
у HBeAg-негативных - 0,33 логарифма ( >2 раз).

Среди 8 испытуемых ни один не получил сероконверсию HBsAg, потому функционально излеченных нет!

Потому что не учитываются альтернативные источники секреции HBsAg из интегрированного гена HBV в хромосому гепатоцита, а для HBeAg-негативных это основной источник антигена, и ARC-520 на него повлиять не может. А вот для HBeAg позитивных снижение в разы больше, т.к HBsAg получены путем прямой репликации с ccc-DNA (на которую, к слову, ARC-520 также прямо не влияет). Об этом еще говорит снижение секреции HBcoreAg во всех группах.

Не безнадежная разработка, по моему́ скромному мнению, но в режиме монотерапии не достаточно эффективна.

[kargyraa]

Не безнадежная разработка, по моему́ скромному мнению, но в режиме монотерапии не достаточно эффективна.

Там была не монотерапия, а комбинация ARC-520 + энтекавир! Причём подчёркивалось их синергетическое взаимодействие!
При том, что монотерапия энтекавиром никак не влияет на HBsAg, само наличие в схеме энтекавира позволяло сдерживать вирусную репликацию, что повышало активность ARC-520.

К сожалению, у Arrowhead с ВГВ-терапией всё безнадёжно. Они сейчас запустили I/II-фазу КИ другого РНК-препарата ARO-HBV: судя по доклиническим результатам - те же яйца и с теми же проблемами с HBeAg-негативным ВГВ, только, возможно, побочек меньше.
В чём-то судьба ARC-520 повторяет судьбу ВГС-ингибитора одаласвира: пиара много, но нет "пангенотипичности", при этом если одаласвир хотя бы показывал хорошие результаты по "профильному" для себя генотипу 1, то эффективность ARC-520 уныла даже на "профильном" для него HBeAg-позитивном ВГВ.
У другой занимающейся РНК-терапией компании Arbutus дела с разработкой ВГВ-препаратов лучше: дошедшая до II фазы КИ ARB-1467 не теряет эффективность при HBeAg-негативном ВГВ, а в доклинических исследованиях имеется гораздо более "взрослый" ARB-270729, за одну инъекцию роняющий HBsAg на >3 логарифма (>1000 раз) точно так же независимо от типа HBeAg.

Главный минус всего класса РНК-препаратов - высокая себестоимость, поскольку это генная терапия. Уже утверждённые FDA генные препараты имеют стоимость курса порядка $500 000, и поскольку это не традиционное таблеточное производство по технологиям 1980-ых, достаточным для массового копирования всяких там софов и гле/пибов, то дженериков РНК-препаратов с себестоимостью 1 цент за дозу быстро не наделаешь: необходимо, чтобы дженераст сам обладал генной лабораторией уровня той, что имеет патентодержатель РНК-технологии.
По причине высокой себестоимости РНК-терапии загнулась и разработка РНК-терапии ВГС. Безусловно, идея лечения ВГС за однократную РНК-инъекцию сама по себе заманчива (вспоминаем TT-34, RG-101), но кому это нужно, если мы вплотную приблизились к реальным КИ 4-недельного курса таблеточной ПВТ, а при наличии пероральных компонентов для 4-недельной ПВТ разработать инъекционный 4-недельный пролонг - дело техники? И всё это при копеечной себестоимости массового производства противовирусных ингибиторов как в таблетированной, так и инъекционной формах!

[MapaT]

Там была не монотерапия, а комбинация ARC-520 + энтекавир!

Не точно выразился, извиняюсь. Имел в виду его ограниченную эффективность в целом, без участия других анти-HBV агентов (в перспективе). О такой комбинации как раз пойдет речь ниже, в контексте новых разработок.

У другой занимающейся РНК-терапией компании Arbutus дела с разработкой ВГВ-препаратов лучше: дошедшая до II фазы КИ ARB-1467 не теряет эффективность при HBeAg-негативном ВГВ, а в доклинических исследованиях имеется гораздо более взрослый ARB-270729, за одну инъекцию роняющий HBsAg на >3 логарифмов (>1000 раз) точно так же независимо от типа HBeAg.

Как раз сегодня собирался детальнее посмотреть/перевести документ посвященный ARB-1467, ARB-270729 >> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/295 ... $=activity

7-дневное введение AB-423 в мышиные модели гидродинамической инъекции привело к дозозависимому снижению уровней ДНК HBV в сыворотке, при комбинации с ETV или ARB-1467, привело к большим тенденциям противовирусной активности, чем любой агент, сам по себе соответствующий результатам исследований in vitro

Я конечно пока детально не разбирался, но как то смущает "отскок" HBsAg по графику, начиная с 4 дня ) Как полагали некоторые исследователи ранее, снижение сывороточных HBsAg должно привести к восстановлению иммунных реакций.

[kargyraa]

Как раз сегодня собирался детальнее посмотреть/перевести документ посвященный ARB-1467, ARB-270729 >> https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/295 ... $=activity

По ссылке нет ничего про ARB-270729 - это самая инновационная РНК-разработка Arbutus, ещё не вылезшая из доклина.

Я конечно пока детально не разбирался, но как то смущает "отскок" HBsAg по графику, начиная с 4 дня ) Как полагали некоторые исследователи ранее, снижение сывороточных HBsAg должно привести к восстановлению иммунных реакций.

По ссылке обсуждается сочетание РНК-препарата ARB-1467 с не пошедшим в дальнейшие КИ ингибитором капсида AB-423. Про AB-423 можно забыть - нас ждёт "вторая серия" с более мощным ингибитором капсида AB-506. Но я и не возлагал надежд на РНК-компонент ARB-1467: как мы видим, его активность по HBsAg сопоставима с активностями ARC-520 и ARO-HBV, за исключением того, что ARB-1467 "пантипичен".

Как было написано выше, РНК-терапия - это очень дорого. Чтобы РНК-терапия "выстрелила" по ВГВ, необходима не только высокая эффективность РНК-препаратов, но и провал более дешёвых конкурентов. Та же Arbutus не складывает все яйца в одну корзину: помимо дорогих в производстве РНК-компонентов разрабатывает бюджетный в производстве таблетированный ингибитор капсида AB-506.

[MapaT]

По ссылке нет ничего про ARB-270729 - это самая инновационная РНК-разработка Arbutus, ещё не вылезшая из доклина.

Видимо вот, только на EASL 2018 она была представлена, не удалось найти)

как мы видим, его активность по HBsAg сопоставима с активностями ARC-520 и ARO-HBV, за исключением того, что ARB-1467 "пантипичен".

То, что она работает независимо от статуса HBe - уже неплохо, посмотрим, какие в дальнейшем будут катать схемы. Другого не остается