Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

B+дельта, гепатит+ВИЧ, C+B и прочие сочетания
Правила форума
Внимание! Администрация форума не имеет никакого отношения к "группе дельтников" в любых мессенджерах, не собирает личные данные пользователей для "включения в группу". Сообщая свой номер телефона кому-либо, вы действуете на свой страх и риск!
Ответить
Аватара пользователя
Комета
Местный
Сообщения: 533
Зарегистрирован: 17 мар 2017 10:25
Пол:
Гепатит: В
Фиброз: F1
Генотип: не определял(а)
Город: Москва
Благодарил (а): 108 раз
Поблагодарили: 20 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение Комета »

nina50 писал(а):Трудно предсказывать. Препарат должен показать себя в действии, на больных, и результаты должны быть устойчивыми. А то в теории все блестяще, как было с мирклюдексом, а на практике результаты сомнительны. То же с лонафарнибом.
Пока - только пег. интерфероны, 15-18% могут рассчитывать на УВО. Неответ - трансплантация в перспективе. Всё!

Ой, ей. Не пугайте народ. А ваше высказывание про пег.интерфероны относится к геп Д? Вроде бы с Б не так все плачевно, хотя и не весело. Будем ждать и надеяться, что вскоре найдут лекарство
2015 г: ДНК HBsAg 870 - 480 - 800 ме/мл (наблюдение во время беременности), биохим. норм.
2016г: июнь -ДНК HBsAg 1,5×10*4 ме/мл; сент- ДНК HBsAg 1,1×10*4 ме/мл, Ф1-6.8 кПа
2017: март- ДНК HBsAg 1,2×10*3 ме/мл; HBsAg 4860 ме/мл, сент- ДНК HBsAg 5,8×10*3 ме/мл, дек- ДНК HBsAg 8,1×10*3ме/мл, HBsAg 4920ме/мл, геп Д-отр.
2018: апрель- ДНК HBsAg 1,2×10*3ме/мл, HBsAg 5786ме, F=5,4 кПа
2019: декабрь- ДНК HBsAg 4,0×10*3ме/мл, HBsAg 3758ме, биохимия норм, геп Д, С отриц.
rodon
Бывалый
Сообщения: 1559
Зарегистрирован: 23 ноя 2014 19:00
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Минск
Благодарил (а): 464 раза
Поблагодарили: 548 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение rodon »

Ничего нового, просто выдержка в виде краткого свода по дельте
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28401719
Intern Med J. 2017 Apr;47(4):380-389. doi: 10.1111/imj.13386.
Hepatitis A to E: what's new?
Mohsen W1, Levy MT1,2.



Заражение HDV может происходить либо одновременно с инфицированием HBV (коинфекцией), либо наложением на уже имеющейся хронический гепатит B (суперинфекция) .

Одновременное заражение HBV и HDV (коинфекция) связано с более тяжелым острым гепатитом и более высокой смертностью по сравнению с острой моноинфекцией HBV.

HDV-суперконфекция в носителе HBV может проявляться как острый гепатит, и как правило, обычно приводит к хронической инфекции HDV.

Прогрессирование цирроза быстрее у пациентов с хроническим HDV по сравнению с моноинфекцией HBV:
у 80% пациентов с хроническим HDV разовьется цирроз в течении 5-10 лет.

ДНК HBV обычно низка или отрицательна при хронической инфекции HDV, потому что HDV подавляет репликацию HBV.

HDV IgM является положительным при острой инфекции и может сохраняться при хроническом заболевании.
Если он сохраняется, его можно использовать в качестве суррогатного маркера репликации HDV.

Качественная РНК HDV является маркером вирусной репликации, и положительна при хроническом заболевании.
РНК HDV полезна для мониторинга реакции на лечение, но не всегда доступна.

Кроме того, HBsAg полезен для мониторинга реакции на лечение, если количественная РНК HDV недоступна.

Основой лечения инфекции HDV является PEGIFN-альфа в течение 48 недель.
Эффективность лечения неутешительна, так как контроль над инфекцией достигается только в 20-25% случаев.

Оральные нуклеоз(т)иды , по-видимому, обладают ограниченной активностью против HDV, поскольку вирус использует ферменты хозяина для репликации и, таким образом, не имеет ферментных мишеней.

Новые препараты, например, с Myrcludex B - первый в своем классе ингибитором входа вируса в клетку,
являются перспективными, но результаты являются предварительными.
HBV+HDV обн.02/14, ПВТ 02/16-06/17 (70 уколов альгерона)
открыть спойлерПодробнее
HBsAg: 22.12.14-3920.79, 19.10.15–3244,82, 11.05.16-1179,21; 28.07.16-3.77; 21.10.16 - 1.26, 10.12.16 - 1.26, 17.02.17 - 1.22, 15.05.17 - 1.20
3 м-ца после ПВТ: HBsAg не обнар., anti-HBs не обнар.
9 м-цев после ПВТ: anti-HBs ~40
HBV: 11.02.16-6450, 12.05.16-290, 02.08.16<100, с 26.10.16 - не обнар.
HDV: 29.07.15-1,7*10^5 коп/мл, 30.11.15-1.1х10^4, 11.05.16-0; с 28.07.16 - не обнар.
F2/F3, F0/F1, F0 - все до ПВТ
rodon
Бывалый
Сообщения: 1559
Зарегистрирован: 23 ноя 2014 19:00
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Минск
Благодарил (а): 464 раза
Поблагодарили: 548 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение rodon »

Вольный перевод

EASL по лечению вирусного гепатита В (2017)
http://www.easl.eu/medias/cpg/management-of-hepatitis-B-virus-infection/English-report.pdf

Раздел "Пациенты с коинфекцией HDV"
Рекомендации

- текущим выбором лечения у пациентов с коинфекцией HDV-HBV с компенсированным заболеванием печени является PegIFNa в течение по крайней мере 48 недель (уровень доказательности I, класс рекомендации 1).

- У пациентов с HCV-HBV-коинфекцией с продолжающейся репликацией ДНК HBV , терапия NA (нуками) должна рассматриваться (Уровень доказательности II-2, класс рекомендации 1).

- При нормальной переносимости, лечение PegIFNa необходимо продолжать до 48 недели независимо от ответа на лечение (уровень доказательности II-2, класс рекомендации 2).



В настоящее время PegIFNa является единственным доступным препаратом, который доказал свою противовирусную эффективность против хронической инфекции HDV [1,160].

Исследования, проведенные с применением PegIFNa, показали, что вирусологический ответ на лечение составляет 17-47% . [1]

Однако через 24 недели после окончания лечения, необнаруживаемая РНК HDV остается у довольно низкого процента пациентов (приблизительно 25% от лечившихся),

и поздние рецидивы репликации HDV после 24-й недели после прекращения терапии имели место у более чем 50% пациентов-респондентов, тем самым концепция устойчивого вирусологического ответа неприминима (оспариваема) при коинфекции HDV-HBV. [161]

Следовательно, долгосрочный мониторинг РНК HDV рекомендуется для всех пациентов, получавших лечение, до тех пор, пока HBsAg присутствует в крови.

Потеря HBsAg по данным длительных наблюдений достигается приблизительно у 10% пациентов, лечившихся с PegIFNa, и может быть принята как маркер излечение от HDV инфекции. [161,162]

В нескольких исследованиях были предприняты попытки повысить эффективность за счет увеличения продолжительности лечения. [163, 164] Однако нет явных свидетельств, подтверждающих, что этот подход является полезным для большинства больных хроническим HDV.
Даже после 96 недель терапии PegIFNa или в сочетании с TDF, 24-недельные рецидивы после терапии имели место у 36-39% пациентов, получавших ответ на лечение. [165]

Вероятность долгосрочного ответа на PegIFNa может быть в некоторой степени оцениваться с помощью кинетики РНК HDV и HBsAg на 12 и 24 неделе ПВТ [164,166-169]

Однако, преждевременно останавливать лечение PegIFNa на этой стадии не рекомендуется, если лечение хорошо переносится, так как отрицательные прогностические значения этих маркеров не очень сильны, и пациенты не получившие ранний ответ на лечение, могут достигнуть поздний ответ.

Кроме того, в последующих долгосрочных исследованиях предполагается изучить, что терапия на основе IFNa сама по себе может быть принята как независимый фактор, связанный с более низкой вероятностью прогрессирования заболевания, а также разработать клинические точки окончания терапии. [162,170]
{Furthermore, long-term follow-up studies suggest that an IFNa based therapy per se can be taken as an independent factor associated with a lower likelihood of disease progression, and to develop clinical endpoints.162,170}

Ни NA (нуки), ни рибавирин не показали значительного эффекта на уровень РНК HDV у пациентов с инфекцией HDV.[1]

Хотя HDV часто является преобладающим вирусом в этой сочетанной инфекции, колебания активности HDV и HBV или обоих вирусов, включая чередование преобладания можно увидеть во время наблюдения за этой хронической коинфекцией.

Лечение NA (нуками) рекомендуется пациенты с уровнем ДНК HBV, превышающим 2000 МЕ/мл, и может быть рассмотрена для блокирования остаточной репликация HBV у пациентов с поздними (запущенными) стадиями заболеваниями печени.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, PegIFNa не следует использовать и эти пациенты должны быть оценены на возможность трансплантации печени.

Лечение Na (нуками) следует рассматривать для всех пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, если обнаруживается ДНК ВГВ.


Для сравнения редакция EASL от 2012 года
Пациенты с коинфекцией HDV
При коинфекции HBV и HDV чаще развиваются тяжелые и фульминантные формы гепатита, чем при моноинфекции HBV [173].

Хроническая инфекция после острого гепатита, вызванного HBV и HDV, наблюдается нечасто, но хронический гепатит дельта возникает у 70–90 % пациентов с суперинфекцией HDV [173, 174].

Активная HDV-инфекция подтверждается наличием РНК HDV, антигена HDV при оценке иммуногистохимическим методом или антител класса IgM к HDV (анти-HDV) [174]. Однако диагностика активной HDV-инфекции может вызывать затруднения, поскольку тесты для определения РНК HDV не стандартизованы, а для выявления антигена HDV и IgM анти-HDV — малодоступны [174, 175].

Длительная репликация HDV приводит к развитию цирроза печени и ГЦК с частотой 4 и 2,8 % в год соответственно; это наиболее важный прогностический фактор летального исхода, свидетельствующий о необходимости противовирусной терапии [173, 176, 177].

(ПЭГ-)ИФН — единственный эффективный препарат для лечения HDV-инфекции [178–183] (A1). Эффективность терапии
(ПЭГ-)ИФН можно оценить через 3–6 мес. по уровню РНК HDV (C2).

Может потребоваться продолжить лечение более 1 года, поскольку получены данные об эффективности длительной терапии [183, 184] (C2), однако оптимальная ее продолжительность не определена [173, 174].

Примерно у 25–40 % получавших лечение пациентов наблюдался стойкий вирусологический ответ с неопределяемым уровнем РНК HDV после окончания терапии в сочетании с улучшением гистологической картины, а у некоторых больных даже отмечалось исчезновение HBsAg [173, 174, 182].

В то же время неизвестно, насколько долго должна не определяться РНК HDV после окончания лечения, чтобы констатировать стойкий вирусологический ответ. АН не влияют на репликацию HDV и связанные с этой инфекцией заболевания [173, 174].

Однако АН могут использоваться у некоторых пациентов с активной репликацией HBV со стойким или меняющимся уровнем ДНК HBV в сыворотке выше 2000 МЕ/мл [174, 185, 186].
HBV+HDV обн.02/14, ПВТ 02/16-06/17 (70 уколов альгерона)
открыть спойлерПодробнее
HBsAg: 22.12.14-3920.79, 19.10.15–3244,82, 11.05.16-1179,21; 28.07.16-3.77; 21.10.16 - 1.26, 10.12.16 - 1.26, 17.02.17 - 1.22, 15.05.17 - 1.20
3 м-ца после ПВТ: HBsAg не обнар., anti-HBs не обнар.
9 м-цев после ПВТ: anti-HBs ~40
HBV: 11.02.16-6450, 12.05.16-290, 02.08.16<100, с 26.10.16 - не обнар.
HDV: 29.07.15-1,7*10^5 коп/мл, 30.11.15-1.1х10^4, 11.05.16-0; с 28.07.16 - не обнар.
F2/F3, F0/F1, F0 - все до ПВТ
MapaT

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение MapaT »

+ небольшой кусочек из того же доклада (с отсылками на исследования)

Будущие стратегии лечения HDV

В настоящее время пациентов, коинфицированных HBV и HDV, необходимо лечить пег-интерфероном. Степень успеха такого лечения оценивается как низкая.
В проводимых клинических испытаниях существует несколько препаратов, активных в отношении HBV/HDV, которые оцениваются в основном
в сочетании с ПЕГ-ИНФ (+/- АН), (Myrcludex-B); Препараты, ингибирующие высвобождение
HBsAg (полимеры нуклеиновых кислот - [url=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0156667]REP[/url]) и ингибиторы пренилирования
антигена HDV ([url=http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(15)00074-2/abstract]Lonafarnib[/url]). Как только регистрация станет возможной, с учетом опыта проведения клинических испытаний данные препараты, вероятно, можно будет использовать для ранее получавших терапию ПЕГ-ИНФ (неответчиков) и в качестве лечения наивных пациентов с улучшеной эффективностью.

* * * * *

[Как отмечалось ранее, скорее всего, в будущем будет иметь место именно комбинированная терапия. Например, Мирклюдекс + ПЕГ-ИНФ - как наиболее эффективная. Если учитывать, что эффект от Myrс полностью дозозависимый, то возможно в конечном итоге будет рекомендовано использовать 5, а может и 10 мг п/к, а не 2, которые использовали в 1b-2a фазах КИ. Осталось ждать публикации финальных результатов.]
MapaT

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение MapaT »

Небольшой перевод + бонус в виде русификации некоторых табличек и графиков ::huh.gif::
{Точность перевода лучше перепроверить в соответствии с оригиналом}

Обзор текущих исследований REPLICOR на конгрессе EASL 2017, Амстердам, Нидерланды.


Обновления в исследованиях REP 301 (HBV / HDV) и REP 401 (HBV) продемонстрировали важные достижения:

1. В исследовании REP 301 было показано, что проводившийся контроль каждые 24 недели за HBV (5/12 пациентов) и HDV (7/12 пациентов) поддерживался в течении одного года, демонстрируя этим долгосрочную приверженность функционального контроля пациентов, установленного при терапии на основе NAP (Таблица №1,2).
Плакат_1.jpg
Безымянный2.jpg

2. В исследовании REP 401, 30 пациентов получали препарат по меньшей мере 12 недель, ответ по HBsAg в сыворотке крови с течением времени продолжил улучшаться: снижение от исходного уровня было> 1 log у 29 пациентов,> 2 logs у 25 пациентов,> 4 logs in 19 пациентов с потерей HBsAg у 14 пациентов. Повышенная эффективность в комбинации с pegIFN (выраженная продукция анти-HBs и / или терапевтическое повышение трансаминаз) наблюдалась у всех пациентов с HBsAg> 4 log (График 1).
Плакат_2.jpg
3. Удивительно, анализ сывороточных HBsAg, HBeAg, HBcrAg, HBV РНК, HBV ДНК и HDV РНК в обоих исследованиях показал, что циркулирующий HBsAg, по-видимому, почти полностью получен из интегрированной DNA HBV (?)

«Понятие о том, что почти весь циркулирующий HBsAg происходит от интеграционной DNA , имеет важные терапевтические последствия», - сказал д-р Andrew Vaillant. «В качестве основы при инфекциях HBV и HDV удаление HBsAg будет иметь решающее значение. Очень вероятно, что новые исследователи с другими антивирусными механизмами по-прежнему будут нуждаться в агентах, непосредственно нацеленных на снижение HBsAg, таких как NAP (Репликор), для достижения высокого уровня функционального контроля над HBV/HDV ». Д-р Bazinet, CEO, добавил:« Наши постоянно расширяющиеся клинические данные продолжают демонстрировать, что Значительные уровни функционального контроля над HBV и HDV могут быть достигнуты с помощью одобренных в настоящее время лекарств и НПД (Вероятно имелись ввиду Тенофовир и ПЕГ-ИФН) ».
Глубокое секвенирование HBsAg в предыдущем исследовании REP 102 не выявило противоречий с последующими исследованиями, дополнительно подтверждая ответ по HBsAg в сыворотке на терапию NAP

Д-р Vaillant отметил: «Возможность моделирования последствий действия препарата (REP) в культуре тканей является кульминацией более чем шестилетней работы, в которую входят различные сотрудники по всему миру. После того, как этот инструмент наконец будет внедрен, механизмы хозяина (организма), на которые нацелены NAP, могут теперь начать изучаться ».


Ну и напоследок табличка с графиком. Динамика по HDV РНК при приеме препарата.
ФИНАЛ.jpg

[Источник: http://www.businesswire.com/news/home/20170420005086/en/Replicor-discloses-achievement-1-year-functional-control ]
rodon
Бывалый
Сообщения: 1559
Зарегистрирован: 23 ноя 2014 19:00
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Минск
Благодарил (а): 464 раза
Поблагодарили: 548 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение rodon »

Статья 2-х американских специалистов, посвященная новым лекарствам при лечении HDV
(Мирклюдекс, Лонофарниб, Репликор, Интерферон-Лямбда).
Как обычно из-за сложной терминологии я не уверен, что все перевел достоверно.
Перевод не всей статьи, а отдельные выдержки.
Механизмы действия и химический состав - смотрите оригинал статьи.

Мне лично показалось, что похоже по некоторым лекам у авторов статьи оптимизм не очень.

В частности по мирклюдексу инфы совсем мало и я бы сказал довольно пессимистично для доз в 2 мг
(мол после лечения дельта в долгосрочной перспективе возвращается, а эффективность сравнима с ПВТ на одних пегах).

По репликору - есть замечание, что подавление выхода HBsAg из гепатоцита в кровь, возможно приводит к повышенной концентрации этого самого HBsAg в гепатоците, что для мышей доказано усиливает риски ГЦК, и что это требует дальнейшего исследования для людей. И эта мысль тревожит.

Зато Лонофарниб якобы показывает хорошую эффективность в борьбе с HDV, правда в течении теры придется пережить дикий понос.
Про Лонофарниб во время перевода слова Прогерия нашел инфу
http://www.peoples.ru/state/citizen/sam_berns/
что "Как гласят различные источники, лонофарниб изначально применялся для лечения рака головы и шеи (безуспешно), но последующие наблюдения за препаратом помогли определить, что он облегчает некоторые симптомы детской прогерии. Открытие произошло в 2007-м." Что тоже как-то настараживает в нашем мире фейковых новостей.

Зато очень интересное наблюдение по Лонофарнибу - послетерапийные вспышки АЛТ у некоторых пациентов, у которых на конец теры дельта сохранялась с последующим исчезновением дельты! И с откатом фиброза (и даже цирроза)! Вот такое посттерапийное действие, связанное с перезапуском иммунной системы.
Хорошо если это так!

В общем интересно - это объективная оценка или начало борьбы фармкомпаний за рынок больных HDV?
Думаю следующий год будет интересным в этом плане.


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28475945
Menashe Elazar (Stanford University School of Medicine)
Jeffrey S Glenn (Veterans Administration Medical Center, Palo Alto, California)
Curr Opin Virol. 2017 May 2;24:55-59. doi: 10.1016/j.coviro.2017.04.004

Новые концепции лечения дельта гепатита.

Современные варианты лечения HDV недостаточны.
Изучение HDV методами молекулярной вирусологии выявило ряд кандидатов на новые мишени ПВТ.
Здесь мы сосредоточимся на тех новых потенциальных методах лечения HDV, которые проходят КИ, каждый из которых стремится подавить разные аспекты жизненного цикла HDV (рис. 1).

[img]http://img3.uploadhouse.com/fileuploads/25071/25071983e15a539a8239220cf062d95ddf63ece1.jpg[/img]





Ингибитор входа HDV - Myrcludex B

В экспериментальном исследовании 24 пациента с низким количеством РНК HDV в крови (среднее 10^4 Копий / мл) лечили в течение 24 недель только одним Myr (2 мг) в комбинации со стандартным пегилированным интерфероном альфа (pegIFN-a) и только с pegIFN-a (Clinicaltrials.gov # NCT02637999).
Все пациенты затем получили дополнительное лечение с помощью pegIFN-a в общей сложности 48 недель.

Первичной конечной точкой исследования было снижение HBsAg, которое не было достигнуто как
статистически значимое изменение в течение 24 недель.

24-недельное снижение средней РНК HDV составило 1,67, 2,6 и 2,2 log в группах Myr, Myr с pegIFN-a и pegIFN-a, соответственно.

РНК HDV опустилась ниже предела обнаружения (15 копий / мл)
- у 2 пациентов (исходные вирусные нагрузки <10^4 / мл) только на Myr,
- у 2 пациентов только на pegIFN-a и
- у 5 пациентов в комбинированной терапии.

РНК HDV обычно восстанавливалась после лечения Myr
(Hepatitis Delta International Network (HDIN) at AASLD 2016 and P. Bogomolov et al. abstract 229, The Liver Meeting, Boston, USA 2016),

и в конце лечения результаты (ответ), по-видимому, были сходны с таковыми, наблюдавшимися только с pegIFN-a (исследование HIDIT-2, H. Wedemeyer et al. abstract O4, The 49th International liver congress, London, UK 2014).

Предполагается проведение испытаний с более длительным сроком действия и более высокими дозами Myr (A. Alexandrov et al. 12th Hepatitis Delta International Network (HDIN) at AASLD Boston, USA 2016),
хотя эти дозы были связаны с выраженным повышением таурин-конъюгированных желчных кислот и глицин-конъюгированных желчных кислот в фазе I .
{although these doses were associated with marked elevation of taurine-conjugated bile acids and glycine-conjugated bile acids in phase I }



Полимеры нуклеиновых кислот (NAP) -REP2055 и REP2139-Са

Были проведены два клинических исследования (REP101 и REP102) для проверки активности NAP у инфицированных HBV пациентов.

В исследовании REP101 было отмечено снижение уровня HBsAg на 2-7 log наблюдаемое у 7 из 8 пациентов, получавших REP2055 в течение 40 недель, при этом у большинства пациентов отмечалось сопутствующее снижение уровней ДНК HBV в диапазоне от 3 до 10 log.

В исследовании REP102 REP2139-Ca, производное REP2055, предназначенное для повышения переносимости, вводили в 9 из 12 пациентов испытали 3-7 log снижение уровня HBsAg в крови, причем 3 из них становятся необнаружимыми для HBsAg.
На 20 неделе терапии 9 пациентам на оставшуюся продолжительность лечения был добавлен в схему лечения
тимозин Альфа-1 (Zadaxin) или pegIFN-a.

Результаты, полученные в этих исследованиях, побудили тестирование NAP для лечения против HDV.

Действительно, недавно было проведено испытание REP301 (Clinical trials.gov # NCT02233075), в котором 12 HBV/HDV коинфицированных пациентов получения 500 мг в/в каждую неделю в течение 15 недель, а затем 250 мг в/в каждую неделю в течение еще 15 недель одновременно с pegIFN-a. Терапию последним затем продолжали в течении 48 недель.

У 4/12 пациенты были отмечены значительные снижения HBsAg (до 5 log) на 15 неделе, что сопровождалось необнаруживаемостью РНК HDV (M. Bazinet et al., Abstract LO2, The 50th International Liver Congress, Vienna, Austria 2015),

and responses appeared to be mostly maintained during the interferon phase of the study
что в основном сохранилось на интерфероновой фазе исследования {неуверен, что смог это правильно перевести}
(A.Vaillant et al. Abstract O130, The 25th Asian Pacific Association for the Study of the Liver Tokyo, Japan 2016)

5/12 (42%) пациентов, однако, были положительными по РНК HDV вскоре после прекращения ИФН-терапии
(A.Vaillant et al. The 12th HDIN at AASLD Boston, USA 2016 and M. Bazinet Et al. Abstract 1848, The Liver Meeting, Boston, USA 2016).

///

Хотя эти результаты кажутся многообещающими, все же необходимо решить ряд вопросов.

{Напомню репликор не дает HBsAg выходить из клеток печени - и следующее сильно звучит сильно грустно}


Как сообщалось, уровни HBsAg в печени увеличиваются за счет ингибирования его секреции [19], в то время как высокие уровни печеночного внутриклеточного HBsAg у мышей было связано с ГЦК [20].
Будет крайне важно продолжить изучение того, имеет ли место данная тенденция у людей.

Кроме того, поскольку механизм действия NAP включает связывание с амфипатической спиралью, возможно, что эти молекулы могут связываться и влиять на функцию белков клетки-хозяина, содержащих амфипатические спирали, такие как липопротеины.

Также необходимо лучше понять метаболическую судьбу NAP , накапливающихся в печени.



Ингибитор пренилирования в сборке вирусов lonafarnib
{Virus assembly—prenylation inhibitor lonafarnib}

FTI lonafarnib (LNF, Sarasar) представляет собой небольшую пероральную молекулу, которая была исследована у более чем 100 пациентов с HDV в контексте ряда клинических исспытаний.

Первое доказательство концепции (POC) фазы 2а двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было выполнено у 14 пациентов .

LNF, 100 мг перорально дважды в день {PO BID} или 200 мг перорально дважды в день, вводили в течение 4 недель, и снижение средней HDV РНК было в высокой степени коррелировано с концентрацией лекарственного средства в крови пациентов.

Следующее исследование, LOnafarnib с и без ритонавира у больных HDV (LOWR HDV-1, Clinical trials.gov, # NCT02430181),
изучало до 300 мг перорально дважды в день {PO BID} в течение трех месяцев
(C. Yurdaydin et al. abstract O118, The 50th International Liver Congress, Vienna, Austria 2015),
хотя это было связано с более высокими побочными эффектами желудочно-кишечного тракта.

Добавление ритонавира (RTV) - ингибитора CYP3A4, преобладающий медиатора метаболизма LNF -
при более низкой дозе 100 мг LNF перорально дважды в день, позволяло достичь в 4-5 раз большая концентрация LNF в крови при одновременном эффекте доставки меньшего количества препарата в желудочно-кишечный тракт.

Это дало самым лучшие (большие) противовирусные ответы (снижение на 2,4 и 3,2 логарифма на 4 и 8 неделе соответственно), сопровождаемые нормализацией АЛТ.
Добавление к 100 мг LNF перорально дважды в день pegIFN-a сопровождалось сопоставимым снижением РНК HDV
(Yurdaydin et al. 2016 Submitted).

Как и в исследовании POC, секвенирование всех сывороточных HDV-РНК пациентов подтвердило отсутствие доказательств резистентности, предоставив эмпирические данные для более высокого барьера для развития резистентности, предсказанной для терапии, направленной на тотальный прием, такой как LNF
{sequencing of all patients’ serum HDV RNA confirmed that there was no evidence of resistance, providing empiric data for the higher barrier to the development of resistance predicted for a hosttargeting therapy such as LNF.}

В исследовании LOWR HDV-2 (Clinical trials.gov # NCT02430194) были предприняты попытки определить оптимальные комбинации лонафарниба с RTV для долгосрочного дозирования.

Высокий (75 мг LNF дважды в день и выше) и низкий (25 мг LNF дважды в день или 50 мг LNF дважды в день) (все с RTV +/- PegIFN-a) вводились в течение 12-24 недель.

В то время как группы с высокими дозами имели значительные побочные эффекты, связанные с желудочно-кишечным трактом, схемы с низкой дозой, как правило, хорошо переносились. Более того, промежуточные результаты показали, что группы с более низкими дозами имели сравнимую эффективность в течение 8 недель (достижение снижения более чем на 2,5 log ) предположительно с лучшим печеночным воздействием лекарств из-за меньшей диареи .
(Yurdaydin et al. 11th HDIN at EASL Barcelona, Spain 2016).

Это привело к сосредоточению внимания на группах с более низкими дозами для продления терапии до 24 недель. Наилучшая скорость ответа наблюдалась при использовании 25 мг LNF дважды в день {BID}, 100 мг RTV дважды в день, pegIFN-a -
3 из 5 (60%) пациентов стали ПЦР-отрицательными HDV-РНК на 24-й неделе, а 5 из 5 (100%) достигли HDV-РНК ниже предела количественного определения на 24-й неделе.

Сравнивая эффективность схемы 25 мг LNF BID + 100 мг RTV BID , с ответом со схемой одного pegIFN-a (исследование HIDIT-2, (H. Wedemeyer et al. abstract O4, The 49th International liver congress, London, UK 2014),
и наблюдаемой эффективности вышеописанного режима тройной терапии,
можно придти к заключению, что существует, по-видимому, более чем простой аддитивный эффект (то есть синергетический эффект) между LNF и pegIFN-a
(C. Yurdaydin et al. abstract 1845, The Liver Meeting, Boston, USA 2016).

Важно отметить, что 60% пациентов в группах с низкой дозой LNF нормализовали свой ALT на 24 неделе.

В дополнение к этим эффектам во время лечения - индуцированное LNF прогрессирующее подавление HDV до негативности с нормализацией ALT (более классический антивирусный подход), недавний отчет высвечивает дополнительные экстраординарные средства, с помощью которых LNF-терапия может приводить к нормализации ALT и необнаруживаемому HDV РНК после LNF терапии
(C. Yurdaydin et al., 1875, The Liver Meeting, Boston, USA, 2016).

В частности, приблизительно у 20% пациентов, у которых обнаруживалась РНК HDV после приема LNF в течение 12 или 24 недель в исследованиях LOWR HDV-1 и LOWR HDV-2 и которые отслеживались в течение, по крайней мере, 24 недель, наблюдалась вспышка АЛТ после лечения, которая сопровождалась нормализацией ALT и необнаруживаемой РНК HDV.

Это сопровождалось сопутствующим подавлением HBV, которое в одном случае приводило к не только к клиренсу ДНК HBV, но также HBsAg до уровня <10 МЕ / мл.

Удивительно, что после биопсии печени у двух пациентов после достижения нормализации АЛТ в течение 18 месяцев или 6 месяцев показала регрессию фиброза от 2 до 0 по шкале Исхака и для класса 6 (то есть от цирроза) до 4, соответственно.

Эти данные свидетельствуют о том, что короткий курс LNF может способствовать эффективной перезагрузке и активации иммунной реактивности к HDV, которая в некоторых случаях распространяется на HBV. По-видимому, мониторинг динамики вирусной нагрузки HDV и HBV в первые недели терапии LNF может указывать на то, происходит ли такая иммунная реактивация.

Детальные механизмы этого иммунного восстановления исследуются и могут привести к предполагаемой идентификации пациентов, которые, вероятно, испытают этот замечательный исход.

Два связанных исследования, LOWR HDV-3 (Clinical trials.gov # NCT02511431, результаты ожидаются)
и LOWR HDV-4 (Clinical trials.gov # NCT02527707),
исследовали однократные дозы LNF (50 мг против 75 мг против 100 мг, все с 100 мг RTV) в течении 6 месяцев и
быструю эскалацию дозы до 100 мг LNF дважды в день плюс 100 мг RTV дважды в день, соответственно.
Для тех пациентов, которые могли переносить протокол быстрой эскалации дозы, 2/5 (40%) стали HDV-РНК неопределяемой или ниже предела детекции на 24 неделе
(H. Wedemeyer et al. Abstract 230, AASLD, Boston, USA 2016).

Остальные пациенты испытывали grade 1–2 GI-related AEs precluding, исключающие быструю эскалацию дозы.
{GI - gastrointestinal желудочно-кишечный, в общем какие-то проблемы с этим по какой-то шкале}

Более медленная эскалация дозы может повысить переносимость и эффективность, что наблюдается у пациентов, получающих LNF для прогерии.

Интересно, что у нескольких пациентов с LOWR HDV-4 было отмечено наличие послетерапийных ALT-вспышек, напоминающих иммунологические реактивации, упомянутое выше.




Легче переносимый интерферон - интерферон лямбда

PegIFN-a - единственный препарат с рекламируемой активностью против HDV, в том числе в двух крупнейших испытаниях, проведенных на сегодняшний день (HIDIT-1 и HIDIT-2) (H.Wedemeyer et al. Аннотация O4, EASL, London, UK 2014).

К сожалению, pegIFN-a связан со значительными побочными эффектами. Поскольку инфекция HDV ограничена печенью, IFN-лямбда представляет собой привлекательную альтернативу, так как этот рецептор интерферона III типа менее широко распространен, чем IFN-α, но в высокой степени экспрессируется на гепатоцитах.

Эффективность in vivo у мышей с «очеловеченной» печенью была продемонстрирована с помощью IFN-лямбда
(K. Giersch abstract in Translational Research in Chronic Vira Hepatitis–Monothematic Conference Lyon, France
2013)
и клиническое испытание, оценивающее эффективность и переносимость pegIFN-лямбда у пациентов с хроническим дельта
гепатитом в настоящее время ведется (Clinical trials.gov#NCT02765802).

{На счет мышей с «гуманизированной» печенью можно почитать
http://www.vechnayamolodost.ru/articles/drugienaukiozhizni/myshsochpepovrale8e/
}

Мы также можем ожидать исследования комбинации LNF+pegIFN-лямбда в самом ближайшем будущем.
HBV+HDV обн.02/14, ПВТ 02/16-06/17 (70 уколов альгерона)
открыть спойлерПодробнее
HBsAg: 22.12.14-3920.79, 19.10.15–3244,82, 11.05.16-1179,21; 28.07.16-3.77; 21.10.16 - 1.26, 10.12.16 - 1.26, 17.02.17 - 1.22, 15.05.17 - 1.20
3 м-ца после ПВТ: HBsAg не обнар., anti-HBs не обнар.
9 м-цев после ПВТ: anti-HBs ~40
HBV: 11.02.16-6450, 12.05.16-290, 02.08.16<100, с 26.10.16 - не обнар.
HDV: 29.07.15-1,7*10^5 коп/мл, 30.11.15-1.1х10^4, 11.05.16-0; с 28.07.16 - не обнар.
F2/F3, F0/F1, F0 - все до ПВТ
crystal21
Новичок
Сообщения: 1
Зарегистрирован: 16 май 2017 16:12
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Иваново
Поблагодарили: 1 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение crystal21 »

5-10 лет при хр.гепатите HDV+HBV вранье. У меня с 2000г. коинфекия не умерла еще.
rodon
Бывалый
Сообщения: 1559
Зарегистрирован: 23 ноя 2014 19:00
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Минск
Благодарил (а): 464 раза
Поблагодарили: 548 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение rodon »

crystal21
Заводите тему и расскажите подробнее, оптимистичные темы дэшкам нужны!
Интересно - лечились ли Вы чем или нет,
динамика фиброза за это время,
дельта чем подверждена - положительный ПЦР РНК HDV или anti-HDV total?
Какая нагрузка по бэшке.
HBV+HDV обн.02/14, ПВТ 02/16-06/17 (70 уколов альгерона)
открыть спойлерПодробнее
HBsAg: 22.12.14-3920.79, 19.10.15–3244,82, 11.05.16-1179,21; 28.07.16-3.77; 21.10.16 - 1.26, 10.12.16 - 1.26, 17.02.17 - 1.22, 15.05.17 - 1.20
3 м-ца после ПВТ: HBsAg не обнар., anti-HBs не обнар.
9 м-цев после ПВТ: anti-HBs ~40
HBV: 11.02.16-6450, 12.05.16-290, 02.08.16<100, с 26.10.16 - не обнар.
HDV: 29.07.15-1,7*10^5 коп/мл, 30.11.15-1.1х10^4, 11.05.16-0; с 28.07.16 - не обнар.
F2/F3, F0/F1, F0 - все до ПВТ
Аватара пользователя
Позитив
Местный
Сообщения: 547
Зарегистрирован: 27 апр 2016 10:17
Пол:
Гепатит: В
Фиброз: F3
Генотип: не типируется
Город: Россия
Благодарил (а): 153 раза
Поблагодарили: 62 раза

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение Позитив »

crystal21

да и просто-бэшкам хорошо
открыть спойлерМоя долгая терапия
ДНК(кол)-2*105, HBsAg(кол)- 6455, АлТ 39
Бараклюд 0,5 мг
нач. 16.04.16
1 м. ДНК(кол)<100 (инв.40), Тромб 241, АлТ 25
3 м. ДНК(кол)- НЕ обн.(инв.40), HBsAg (кол)-5751,Тромб 238, АлТ19
6 м. ДНК(кач)- обн. (рез-т на границе чувс-ти)(инв.40) HBsAg(кол)-6592, Тромб 265, АлТ16, АФП3.36
1 г. ДНК (кол)-НЕ обн.(инв.20) HBsAg(кол)-5253 HBeAg- anti-HBe+ Тромб 253, АлТ21, АФП2.92
2.5 г. ДНК (кол)-НЕ обн.(инв.20) HBsAg(кол)-6367 Тромб 224, АлТ 26, АФП3.34
4,5 г. (август 2020) ДНК (кол)-НЕ обн.(инв.20) HBsAg(кол)-5777 Тромб 240, АлТ 27, АФП3.45
RGU
Новичок
Сообщения: 18
Зарегистрирован: 19 авг 2014 08:45
Пол:
Гепатит: В
Генотип: не определял(а)
Город: Алматы
Поблагодарили: 1 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение RGU »

За каждой тягостью наступает облегчение. ( Куран, сура Аш-Шарх:6)
Аватара пользователя
Геннадий82
Бывалый
Сообщения: 1917
Зарегистрирован: 30 авг 2016 18:31
Пол:
Гепатит: В
Фиброз: F0
Генотип: не определял(а)
Город: Питер
Благодарил (а): 342 раза
Поблагодарили: 248 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение Геннадий82 »

Of the original number of patients, 23 had an increase in the amount of HBV DNA, but none experienced HBV reactivation.
23 пациента имели увеличение ДНК гепатита В, но ни у одного не произошло реактивации.
Бред какой-то...
Похоже речь шла о коинфекции С+В, а автор тупо не врубился.
Гепатит В HBsAg+ HBeAg- AntiHBeAg+; Гепатит D- C-
04.2015г. ПЦР кач. полож, количество <30МЕ АЛТ АСТ норма, интегративный гепатит
10.2016г. ПЦР количество >10*7МЕ, АЛТ 400, АСТ 150 - обострение
19.11.2016 Старт ПВТ Тенофовир; 5.01.2017 АЛТ 260; 15.02.2017 ПЦР 16000МЕ/мл, 15.05.2017 - 560МЕ/мл, АЛТ 31; 18.10.17 - не обнаружен, 5.01.18 - АЛТ 16; 1.06.2018 qHBsAg 1238ME, 12.04.2021 qHBsAg 750ME
Репликативный гепатит В
Yan
Новичок
Сообщения: 1
Зарегистрирован: 15 июн 2017 15:26
Пол:
Гепатит: В+D
Фиброз: F4
Генотип: не определял(а)
Город: Natanya

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение Yan »

crystal21 » 16 май 2017 15:46 писал(а):5-10 лет при хр.гепатите HDV+HBV вранье. У меня с 2000г. коинфекия не умерла еще.
я тоже болею около 20 лет
rodon
Бывалый
Сообщения: 1559
Зарегистрирован: 23 ноя 2014 19:00
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Минск
Благодарил (а): 464 раза
Поблагодарили: 548 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение rodon »

rodon » 12 май 2017 23:33 писал(а):Статья 2-х американских специалистов, посвященная новым лекарствам при лечении HDV
(Мирклюдекс, Лонофарниб, Репликор, Интерферон-Лямбда).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28475945
Menashe Elazar (Stanford University School of Medicine)
Jeffrey S Glenn (Veterans Administration Medical Center, Palo Alto, California)
Curr Opin Virol. 2017 May 2;24:55-59. doi: 10.1016/j.coviro.2017.04.004

http://www.mdpi.com/1999-4915/9/7/172
Вот и оперативненький ответ европейских фармацевтов американцам.
Думаю, что уже очевидно, что немцы начинают двигать Мирклюдекс, а американцы Лонафарниб.

Hepatitis Delta Virus: Replication Strategy and Upcoming Therapeutic Options for a Neglected Human Pathogen
Florian A. Lempp 1,2 and Stephan Urban 1,2,*
1 Department of Infectious Diseases, Molecular Virology, Heidelberg University, Im Neuenheimer Feld 345,
69120 Heidelberg, Germany; Florian.Lempp@med.uni-heidelberg.de
2 German Centre for Infection Research (DZIF), Partner Site Heidelberg, 69120 Heidelberg, Germany
Published: 4 July 2017

Ничего нового, но почитать интересно - хотя конечно трудно разобраться во всех этих моделях молекулярной вирусологии.

И по моему́ скромному мнению, в статье американцев основной упор был на лонафарниб, а немцы напирают на мирклюдекс.
Ну и между ними стоит канадская фирма с репликором, плюс иногда упоминают про интерферон-лямбда.

В подтверждении моей мысли о противостоянии немцев и американцев - в этой статье идет ссылка на указанную свежую статью американцев [108] и сразу упоминается, что в США FDA присвоило лонафарнибу “Fast Track Status” в 2015 г., а европейцы в 2017 мирклюдексу "prime eligibility status".
Detailed results of study designs and interim results as presented at previous meetings are summarized in a recent review [108]. Responding to the urgent medical need of novel drugs for chronic Hepatitis D, Lonafarnib and Myrcludex B received orphan drug status by the European Medicines Agency (EMA) and the U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Lonafarnib received “Fast Track Status” by the FDA in 2015.

Myrcludex B received “prime eligibility status” by the EMA in May 2017.
Дальше выдержки с переводом гугл транслейтом (лень редактировать)

В настоящее время три новых препарата исследуются в исследованиях II фазы у пациентов с хроническим HDV-инфицированием (Таблица 4).

(1) Lonafarnib, пероральный ингибитор пренилирования, предотвращающий выход окутанных частиц HDV [109-111].

(2) Полимеры нуклеиновой кислоты, такие как REP2139-Ca, который вводят внутривенно и, как было описано, воздействует на HBsAg, но, по-видимому, демонстрирует дополнительные способы действия [112-115].

(3) Myrcludex B, подкожно доставленный миристоилированный L-HBsAg-производный 47-мерный липопептида, который необратимо блокирует рецептор NTCP HDV (и HBV), тем самым предотвращая Novo формирования HDV РНК- и cccDNA в наивных и регенерирующих гепатоцитах.

Все три препарата оценивается отдельно или в сочетании с pegIFNα и / или NUC, как тенофовир, но до сих пор не
В сочетании друг с другом. Последующие испытания для всех трех препаратов продолжаются и, как ожидается, будут
представлены в предстоящих встречах печени (AASLD, EASL).

Изображение

Все эти цели воздействия очень подробно на молекулярном уровне обсуждаются в данной статье, это кому интересно.
Ну и приводятся результаты уже известных нам КИ по этим препаратам, но обещают, что в ближайшее время на сходках AASLD и EASL должны начать сообщать свежую инфу о результатах КИ.

Ну и выводы, что ждать каких-то особых прорывов в ближайшее время не стоит:

Интерес академических институтов и фармацевтических компаний в исследованиях HBV, направленных на лучшее понимание молекулярной биологии HBV и, следовательно, повышение эффективности лечения хронического гепатита B, также повлияло на исследования HDV.
///
Тем не менее, остается ключевым вопросом, можно ли добиться устранения HDV.

В лучшем случае это было бы достигнуто путем устранения или, по крайней мере, контроля над клетками, продуцирующими HBsAg (включая те, которые могут экспрессировать HBsAg из интегрированных без репликации HBV).
{In the best case this would be accomplished by elimination or at least control of
HBsAg-producing cells, (including those that may express HBsAg from integrates without replicating HBV).}
/* Там в статье все это обсуждается, но я мало что понял, да и наверное нам это и не нужно */

Достижение этой цели в ближайшие годы сомнительно.

Таким образом, результаты продолжающихся и все еще предстоящих испытаний покажут, можно ли обеспечить устойчивое подавление репликации HDV в течение разумного периода лечения («функциональное лечение»)

или потребуется долгосрочная терапия с приемлемыми режимами лекарств (как в настоящее время используются НУКи у пациентов с хроническим HBV).
HBV+HDV обн.02/14, ПВТ 02/16-06/17 (70 уколов альгерона)
открыть спойлерПодробнее
HBsAg: 22.12.14-3920.79, 19.10.15–3244,82, 11.05.16-1179,21; 28.07.16-3.77; 21.10.16 - 1.26, 10.12.16 - 1.26, 17.02.17 - 1.22, 15.05.17 - 1.20
3 м-ца после ПВТ: HBsAg не обнар., anti-HBs не обнар.
9 м-цев после ПВТ: anti-HBs ~40
HBV: 11.02.16-6450, 12.05.16-290, 02.08.16<100, с 26.10.16 - не обнар.
HDV: 29.07.15-1,7*10^5 коп/мл, 30.11.15-1.1х10^4, 11.05.16-0; с 28.07.16 - не обнар.
F2/F3, F0/F1, F0 - все до ПВТ
rodon
Бывалый
Сообщения: 1559
Зарегистрирован: 23 ноя 2014 19:00
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Минск
Благодарил (а): 464 раза
Поблагодарили: 548 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение rodon »

Мне вообще всегда нравятся статьи Ризетто (того кто и открыл дельту), ясно мыслит старик ))


слегка адаптированный перевод гугл транслейт
так как в статье много вирусологии и проч, то возможно местами получилась чушь
некоторые места переводил как я понял по смыслу, а не дословно ))

Марио Риззетто

Разрабатываемые экспериментальные препараты для лечения гепатита Д
DOI: 10.1080/13543784.2017.1357695
Jul 2017

АННОТАЦИЯ

Введение: Лечение хронического гепатита D по-прежнему зависит от интерферона.

Чтобы повысить эффективность разрабатываются новые терапевтические стратегии,
направленные на доступ вируса гепатита D (HDV) к функциям вируса гепатита B и хозяина, необходимым для его жизненного цикла.


Обсуждаемые направления:

Терапевтические варианты:

1) Lonafarnib - с целью ингибирования фарнезилирования большого белка HD, при помощи которого осуществляется сборка вирионов,

2) Myrcludex B - с целью блокирование входа HBsAg в клетки путем ингибирования NTCP рецептора гепатоцита для предотвращения распространения HDV на неинфицированные гепатоциты,

3) REP 2139 - с целью уменьшения субвирусных частиц HBsAg, что приводит к уменьшению морфогенеза вирионов.



Экспертное мнение:

Lonafarnib и Myrcludex уменьшают в крови HVD-РНК, не уменьшая в крови HBsAg.

NAP REP-2139 уменьшал как HDV-РНК, так и HBsAg в крови. Ожидается полный отчет.

В сочетании с Peg-Interferon эти новые препараты могут обеспечить дополнительную эффективность.



Основные моменты статьи:

• Благодаря уникальным вирусологическим особенностям вирус Hepatitis D не может быть мишенью обычных противовирусных препаратов.
Предложенные терапевтические стратегии направлены на то, чтобы лишить вирус функций, обеспечивающих его жизненный цикл вирусом гепатита B (HBV) или инфицированным хозяином.

• Lonafarnib, ингибитор фарнезилтрансферазы, предотвращает фарнезилирование большого HD-антигена, необходимого для сборки вириона оболочкой HD рибонуклеопротеина с HBsAg.
Препарат уменьшает титр HDV-РНК в крови, но его эффект не является продолжительным {lasting - прочный, продолжительный} и не уменьшает титр HBsAg.

• Myrcludex B, синтетический myristolated липопептид pre-S1 домена HBsAg, был протестирован на его способность блокировать проникновение (вход) HDV в гепатоциты и контролировать инфекцию,
предотвращая распространение HDV на неинфицированные гепатоциты. Во время терапии он ингибировал репликацию HDV, не уменьшая титр HBsAg, виремия HDV восстанавливалась после терапии.

• REP-2139, полимер нуклеиновой кислоты, активный против HDV путем предполагаемого ингибирования синтеза субвирусных частиц HBsAg, в предварительных отчетах показал, что последовательно уменьшает титр HDV-РНК и HBsAg в крови.

• Lonafarnib, Myrcludex B и REP 2139 лишь частично эффективны при монотерапии, но возможно будут окаывать аддитивный противовирусный эффект в сочетании со стандартной терапией ПегИнтерфероном;
долгосрочные комбинированные терапии и последующие исследования позволят оценить их конечную эффективность при хроническом гепатите D.



1. ВВЕДЕНИЕ

Вирус гепатита D (HDV) был обнаружен в конце 1970-х годов и характеризуется как патогенный микроорганизм печени, зависящий от сопутствующей инфекции вирусом гепатита B (HBV), чтобы вызвать болезнь (1). Исследования 1980-х и 1990-х годов показали, что HDV уникален с точки зрения человеческих вирусов: с круговым геномом около 1700 нуклеотидов, это самый маленький вирус в вирусологии человека, реплицируется с помощью механизма скользящего круга, неизвестного в биологии млекопитающих, вирусная РНК включает в себя рибозим с автокаталитическими способностями и транскрибируется полимеразами хозяина - РНК, обманутыми, чтобы принять шаблон вирусной РНК, как если бы это была Клеточная ДНК (2).

Клинические исследования в 1980-х годах подтвердили, что гепатит D является наиболее тяжелой формой вирусных заболеваний печени (3). Клиническая реакция требовала усилий по лечению заболевания с помощью эмпирических стратегий, которые можно было бы использовать в то время. Использовали сурамин, ацикловир, рибавирин, титановый октапептид TH gamma-2, но безрезультатно (4,5).
Вслед за результатами интерферона (ИФН) при хроническом HBV, в середине 1980-х годов ИФН прошли терапевтические испытания при хроническом гепатите D (ХГД) (6); эффективность была ограничена, но достаточна для лицензирования цитокинов для лечения этого заболевания в конце 1980-х годов.

Терапевтический прогресс не пошел дальше и в этом состоянии застоя IFN остается единственным доступным лечением. Фармацевтические компании не были заинтересованы в разработке новых методов лечения, считая, что контроль за HBV при помощи вакцинопрофилактики в конечном итоге приведет к искоренению HDV в развитом мире и к отсутствию экономического интереса к заболеванию, преобладающему в неблагополучных регионах мира с плохими финансовыми ресурсами. Тем не менее, во всем мире улучшились диагностические средства и медицинские ресурсы в последние годы, повысилось внимание к гепатиту D как к постоянной и важной глобальной проблеме здравоохранения; повышение осведомленности и глубокое знание биологии HDV, приобретенной в последние десятилетия, теперь стимулирует отрасль исследовать специфические терапевтические стратегии.

В этом обзоре обобщается текущая перспектива; следует отметить, что фармакология HDV все еще очень молода, и соответствующая клиническая литература ограничена, и на момент написания этой статьи были написаны только две полные статьи и несколько тезисов.


2. ОПЫТ ИФН

Стандартные (короткие) IFN альфа-2а и альфа-2b (ИФН) получали в дозах от 3 до 9 миллионов единиц (МлнЕд) в течение 6-12 месяцев. Эффективность оценивалась с точки зрения достижения устойчивого вирусного ответа (SVR), определяемый как нормальный ALT и отрицательный результат РНК HDV в крови, сохраняющийся через 6 месяцев после завершения терапии (7). Короткие курсы (<6 месяцев) и более низкие дозы IFN были менее эффективны, чем более длительные курсы и более высокие дозы; пациенты, получавшие 9 МлнЕд три раза в неделю или 5 МлнЕд ежедневно, ответили лучше, чем те, которые были назначены 3-5 МлнЕд три раза в неделю (6).
Кокрановский обзор стандартных методов ИФН (Abbas Z,Khan MA,Salih M,Jafri W. Interferon alpha for chronic hepatitis D .Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 ,issue 12,Art.n° CDC006002 ) пришел к выводу, что только около 18% пациентов достигли устойчивого вирусного ответа; к концу терапии АЛТ были нормальным у 35% пациентов, но через 6 месяцев после терапии продолжало
оставаться нормальными уже только у 12% . Только несколько пациентов, которые очистили HBsAg во время или после терапии получали устойчивый ответ HDV.

Пегелированные ПЭГ-ИФН незначительно повышали эффективность, но в целом менее 30% пациентов достигали УВО; в трех наблюдениях за ПВТ с Peg-IFN альфа-2а или альфа-2b УВО был получен в 17% -43% (9). В самом крупном исследовании HIDIT-1, совокупный показатель УВО составлял 28%, используя Peg IFN либо в монотерапии, либо в комбинации с адефовиром (10). Рецидивы были частыми после терапии; в исследовании HIDIT-1 у 8 из 16 пациентов, у которых была отрицательная РНК HDV через 6 месяцев после терапии, анализ на РНК HDV снова был положительным по крайней мере один раз во время дальнейшего долгосрочного наблюдения в течение последующих 4 лет (11).
{от себя уже добавлю - по ссылке ниже речь идет о 9 из 16
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24585488
причем 7 из этих 16 пациентов были РНК HDV-положительными в самом последнем посещении}


3. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Хотя двойная инфекция HBV / HDV может казаться легкой для лечения, поскольку можно использовать различные терапевтические стратегии, нацеленные отдельно как на HBV или HDV, так и на оба вируса, уникальные характеристики HDV и его специфическое взаимодействие с HBV наоборот делают ХГД наиболее сложным для лечения среди вирусных заболеваний печени.


3.1 Цель HBV

Нацеленность только на HBV с помощью противовирусных препаратов в попытке отменить его биологическую помощь HDV неэффективна.
HDV требует от вируса партнера HBsAg, необходимого для покрытия его вириона, но не зависит от зрелого HBV; до тех пор, пока HBsAg продолжает экспрессироваться ядерной ccc-HBV ДНК или интегрированной с хозяином ДНК HBV, HDV может размножаться независимо от уровня циркулирующей ДНК HBV. Ламивудин, адефовир, энтекавир не имели никакого преимущества; они ингибируют синтез ДНК HBV, но не мешают транскрипции HBsAg из РНК-матрицы HBV (12).


3.2 Цель HDV

Прогресс в понимании биологических механизмов HDV вызвал надежду на то, что в ближайшее время будут разработаны новые методы лечения; но к сожалению, вместо того, чтобы предлагать подсказки для терапевтических разработок, знание молекулярной вирусологии HDV объясняет, почему ХГД трудно излечить (2). Геном слишком мал для кодирования сложных белковых функций, необходимых для самостоятельной репликации; без собственных механизмов создания белков, HDV полностью полагается на репликативный механизм гепатоцита. Он реплицируется клеточными ДНК-зависимыми РНК-полимеразами, перенаправленными для дублирования вирусной РНК (13), и это не может быть целью обычных противовирусных препаратов, направленных против вирусных полимераз и протеаз.

Терапевтическая цель сместилась с механизма репликации на внешнюю помощь, предоставляемую жизненному циклу HDV HBsAg или хозяином. В настоящее время исследуемыми мишенями являются процессы, включающие HBsAg-слой вириона, позволяющий проникать в гепатоциты, и морфогенез вирионов в клетках (14), и ферментативные процессы, катализируемые клеточными ферментами хозяина, которые модифицируют две изоформы антигена HD (HD Ag) (15), посттрансляционные модификации двух изоформ, включая ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, фарнезилирование, сумоилирование, изменение биологических функций белка HD, обеспечивающее молекулярные переключатели, которые направляют процесс созревания HDV (16).


3.2.1 Ингибирование сборки / высвобождения HD вириона

Критически важным для сборки вириона HD является пренилирование l-HDAg (17). Преренилирование представляет собой модификацию, посредством которой пренил-липиды ковалентно добавляются в белки, чтобы сделать их более липофильными и способствовать взаимодействию белок-белок. Пренилирование l-HDAg приводит к связыванию этого антигена с HBsAg, чтобы собрать вирион.
Пренильная группа, взаимодействующая с l-HD Ag, представляет собой фарнезил. Клеточная фарнезилтрансфераза способствует ковалентному связыванию фарнезила с цистеином в карбоксильном конце l-HDAg.

Потребность в фарнезилировании привела к гипотезе о том, что нарушение этой посттрансляционной модификации может препятствовать сбору вирионов и нарушать выделение HDV в кровь (18). Ингибиторы фарнезилтрансферазы, отменяющие перенос фарнезила в l-HDAg, успешно использовали in vitro и in vivo; Bordier и др. показали в первичных клеточных культурах гепатоцитов, что пренилирование антигена ингибировалось ингибитором BZA-5B (19) и что ингибиторы FTI-277 и FTI-2153 были эффективны при очистке виремии HD в мышиной модели HDV-инфекции (20) .

Lonafarnib (LNF, Sarazar) трициклический производный карбоксамида, первоначально испытанный как противоопухолевый агент (21), был оценен в клиническом исследовании.

Кох и др. (22) рандомизировали пациентов с ХГД (с показателем фиброза 3 по шкале Исхака, все HBeAg-негативные с пограничным HBV ДНК в крови и медианным значением РНК HDV 9,27*10^5 МЕ/мл) в две группы пациентов, получавших лечение в течение 28 дней,
одна из которых получал LNF 200 мг в день, а другая 400 мг в день, против контроля у двух пациентов в каждой группе, получавших плацебо. Два пациента, которые получали плацебо в группе с более низкой дозой, затем получили открытое лечение LNF в более высокой дозе 400 мг.
К концу терапии РНК HDV снижалась на средний -0,73 log10 МЕ/мл в группе с более низкой дозой и на -1,54 log10 МЕ/мл в группе с более высокой дозой; снижение было значительно отличным от группы с плацебо (-0,12 log10 МЕ/мл) (рисунок 1).


Изображение


Однако сывороточные HBsAg и аминотрансферазы не изменялись и РНК HDV вернулся к исходному уровню у всех пациентов после прекращения терапии.
Не было доказательств мутаций HDV, связанных с отсутствием ответа на LNF.
Терапия была плохо переносимой; Lonafarnib инактивирует фарнезилирование сигнальных молекул, таких как c-Ras (21), которые влияют на клеточные события и могут вызывать значительные побочные эффекты; наиболее серьезные в исследовании Koh были в группе с дозой 400 мг - желудочно-кишечные симптомы (прерывистая рвота/intermittent vomiting/ у 50%) и потеря веса (в среднем 4 кг).

Поскольку Lonafarnib метаболизируется Cytochrome P450-3A4 (23), чтобы уменьшить неблагоприятные эффекты и повысить эффективность, ингибитор CPY3A4 Ritonavir был добавлен для достижения более высокого уровня воздействия препарата
при одновременном эффекте доставки меньшего количества препарата в желудочно-кишечный тракт.
(Это я так понял по смыслу из др.статьи, в оригинале - "has been added to achieve greater drug exposure with lower drug delivery of post absorbed drug")

Исследования под аббревиатурой LOWR HDV (LOnafarnib With Ritonavir для HDV) продолжаются, представлены промежуточные результаты.
В исследовании LOWR HDV-2 (24) Yurdaydin и др. 3 пациента в течение 8 недель получали LNF в дозе 100 мг дважды в день вместе с ритонавиром 100 мг в день.
По сравнению с дозой 100 мг дважды в день и дозой 300 мг дважды в день без ритонавира, LNF плюс ритонавир дали лучший антивирусный ответ, что привело к снижению циркулирующей РНК HDV на -3,2 log10 МЕ/мл после 8 недель терапии; уровни LFN в крови пациентов, получавших ритонавир, были в 4-5 раз выше по сравнению с LNF без ритонавира.
Неблагоприятные последствия для двойной схемы были аналогичны монотерапии, но в меньшей степени.

В LOWR HDV-4 (25), Wedemeyeret оценивали эффективность и переносимость LNF в течение терапии продолжительностью 24 недели.
Пятнадцать пациентов начали терапию с 50 мг LNF и ритонавир 100 мг в день, с увеличением дозы LNF до 100 мг дважды в день.
Прием ритонавира сохранялся на уровне 100 мг независимо от дозы LNF.
Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем HDV-РНК составило -0,98 log10 ME/мл на 24 неделе, а у 58% пациентов снижение было более -1,5 log10 ME/мл.
У большинства пациентов была диарея; диарея 3 степени и астения были у трех пациентов.
Со снижением РНК HDV был связан скачок ДНК HBV у пациентов, которые не получали противовирусную терапию против HBV, что указывает на подавляющее действие HDV на репликацию HBV. Не было зафиксировано мутаций HDV.
Снижение HDV не продолжилось после терапии, и после лечения виремия восстановилась; сыворочная HBsAg не изменилась.



3.2.2 Ингибирование входа HBsAg / HDV в гепатоциты

Открытие того, что натрий-таурохолатный котранспортный полипептид (NTCP) является рецептором HBsAg, позволяющий вхождению HDV в гепатоциты (26), привело к исследованию лекарств, ингибирующих функции NTPC в качестве потенциальных методов лечения ХГД.
Используя выражающую NTCP клеточную линию Huh7, Blanchet и др. показали, что Irbesartan, Ezetimibe и Ritonavir могут ингибировать связывание HBsAg с рецептором (27). Связывание также ингибируется циклоспорином (28) и производными циклоспорина SCY446 и SCY45O (29); последние не обладают иммунодепрессивной функцией и не нарушают NTCP-зависимое поглощение желчных кислот.
Эффективность этих препаратов в качестве терапии HDV еще не оценивалась.

Более конкретно, восприимчивость печени человека к HBV зависит от присоединения большого белка HBsAg к гепатоцитам через протеогликаны гепарансульфата с последующим связыванием с NTCP через домен pre-S1 HBsAg (30).
Синтетические липопептиды, которые имитируют сайт связывания рецептора в pre-S1 домене, могут блокировать HBV и HDV, а ацилированные pre-S пептиды из большого белка HBsAg оказались мощными ингибиторами поступления HBV в гепатоциты (31).

В настоящее время образцом блокирующих препаратов, по которым в настоящее время идут клинические исследованиями, является Myrcludex B (MyrB), миристолированный синтетический N-ацилированный пептид preS1 домена HBV, который может прикрепляться к NCTP.
В исследовании, посвященном безопасности, Blank и др. (32) определили, что концентрация MyrB, которая блокирует вход HBV и HDV, в 100 раз ниже, чем ингибирование переноса желчных кислот. Возрастающие дозы MyrB (до 20 мг) вводились здоровым добровольцам.
Препарат хорошо переносился без токсичности, ограничивающей дозу; умеренные и переходные возвышения амилазы и липазы наблюдались у семи пациентов, но проходили без клинических осложнений и разрешались спонтанно.

В экспериментальном клиническом исследовании Богомолов и др. (33) в течение 24 недель предварительно оценивали влияние MyrB на ХГД, чтобы обеспечить доказательство концепции, что ингибирование новой инфекцией еще неинфицированных клеток печени может снизить популяцию HDV-положительных клеток и позволить гепатоцитам, не содержащим HDV, регенерировать, что в конечном итоге приведет к уничтожению вируса соответственно, первичной конечной точкой исследования был ответ HBsAg, определяемый как снижение HBsAg в сыворотке по меньшей мере на 0,5 log МЕ/мл. До сих пор завершенное исследование было представлено только в абстрактной форме (34).

MyrB давали в дозе 2 мг ежедневно подкожно. Несколько пациентов получали MyrB в монотерапии в течение 24 недель, 7 пациентов получали его вместе с Peg-IFN в течение 24 недель. 24-недельные результаты в двух когортах MyrB сравнивали с результатами у 7 пациентов, получавших монотерапию Peg-IFN в течение 24 недель.
Пациентам с монотерапией MyrB затем продолжили лчение только Peg-IFN в течение 48 недель, остальные две группы продолжили лечение только с помощью Peg-IFN в течение 24 недель, так что в конечном итоге все три когорты получили по 48 недель лечения Peg-IFN.

После 24 недель терапии HDV-РНК последовательно снижалось в каждой группе; в группе комбинированной терапии HDV РНК стала отрицательной у пяти из семи пациентов (Рисунок 2A - в скаченной статье я не нашел) и АЛТ, нормализовалась у пациентов, у которых MyrB был монотерапией. Однако сывороточный HBsAg оставался неизменным в обеих группах с MyrB (рисунок 2B).


Изображение

РНК HDV возвращалась к дотерапийному уровню во время стадии терапии с PEG-IFN без MyrB, а HBsAg уменьшался только к концу исследования (34); последний уменьшился более чем на 1 log10 у 4 из 7 пациентов, в группе с монотерапией MyrB, снижение наблюдалось также у 2 из 6 пациентов, получавших только Peg-IFN.
Лечение хорошо переносилось; оно индуцировало pre-S специфические антитела и клинически незначительное билекислотное увеличение (bileacid elevations) .


3.2.3 Ингибирование высвобождения HBsAG / HDV из гепатоцитов

Полимеры нуклеиновой кислоты (NAP) представляют собой отрицательно заряженные молекулы, состоящие из одноцепочечных фосфоротиотированных олигонуклеотидов; они обладают противовирусной активностью, основанной на амфипатии, вызванной фосфоротиоацией (35).

NAP мешают первоначальной неспецифической адсорбции вирусов на поверхности клетки.
Антивирусный эффект не зависит от последовательности, но зависит от размера, требуя по меньшей мере 20 нуклеотидов для значительной противовирусной активности; токсичность может быть проблемой, требующей внимания к дозировке и продолжительности лечения.

Исследования уток, зараженных вирусом гепатита утки (DHBV), показали, что NAP могут блокировать вход DHBV в клетки (36).
Vaillant и др. (35) предположили, что NAPS может препятствовать присоединению HBV / HDV к гепарансульфатным протеогликанам также у людей и постулируется, что они могут нарушить морфогенез вирионов через интерференцию с синтезом субвирусных частиц HBsAg.
Исходя из этого, они начали клинический курс лечения ХГД с использованием комплекса Кальций Хелат NAP REP-2139, сначала в монотерапии, а затем вместе с Peg-IFN.

В исследование было включено 12 отрицательных пациентов с HBeAg, которым 500 мг REP 2139-Ca вводили один раз в неделю в течение 15 недель с последующим недельным совместным введением 250 мг REP-2139 и 180 мкг Peg-IFN в течении еще 15 недель; затем терапия Peg-IFN продолжалась еще 33 недели, после чего пациенты наблюдались в течение 24 недель.
Исследование продолжается и пока представлены промежуточные результаты.

Последние из них (37) показали значительное снижение HDV-РНК у всех 12 пациентов во время монотерапии REP 2139, этот вирусный маркер стал отрицательным у 6 пациентов. Число пациентов, которые избавились от РНК HDV, еще больше увеличилось во время стадий двойной REP2139/Peg-IFN и монотерапии Peg-IFN; однако, произошел рецидив виремия у 4 пациентов после терапии. Параллельно с снижением РНК HDV уровень HBsAg в крови последовательно снижался; 5 пациентов остались HBsAg-отрицательными на протяжении всего наблюдения, у ответчиков HBsAg появились значительные титры анти-HB и поддерживались на протяжении всего наблюдения.

Следует отметить, что клиренс сывороточного HBsAg сопровождался локальным повышением АЛТ.



4. ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ

Нынешний терапевтический подход к ХГД направлен на то, чтобы лишить HDV доступа к функциям HBV или хозяина, которые имеют решающее значение для вирусного цикла. Потенциальные точки вмешательства - это блокирование входа HDV в гепатоциты и вмешательство в ферменты хозяина, которые вызывают ключевые посттрансляционные модификации HDAg. Эти подходы обеспечивают высокий барьер к резистентности, поскольку цель терапии не связана с генетикой HDV; однако, вмешиваясь в работу клеточных мишений, ингибиторы ферментов человека могут вызывать серьезные побочные эффекты, а терапевтическое дозирование должно быть значительно ниже, чем индуцирующая токсичность в клетках.

Ингибитор фарнезилирования LONAFARNIB может снизить HDV в зависимой от дозы, таким образом и создавая новую стратегию нацеливания на вирусную инфекцию. Однако лечение сроком до 24 недель достигало только снижения HDV-РНК; необходимы длительное лечение для снижения уровня HDV-РНК в сыворотке крови до такой степени, чтобы она больше не обнаруживалась. При длительной терапии серьезные побочные эффекты, вызываемые препаратом, являются проблемой; они были смягчены комбинацией с ритонавиром, но симптомы желудочно-кишечного тракта, вероятно, останутся проблемой при длительной терапии, и ритонавир сам по себе может вызывать побочные эффекты. На прример LNF можно предположить, что другие посттрансляционные модификации белка HD могут быть нарушены; процессы, приводящие к фосфорилированию HD Ag, метилированию, ацетилированию, сумоилированию /the processes leading to HD Ag phosphorylation, metylation, acetylation, sumoylation/, также могут быть нацелены на специфический фермент-хозяин при условии исключения клеточной токсичности.

Монотерапия в течение шести месяцев с MYRCLUDEX B, образце препарата, вмешающего в NTCP для предотвращения проникновения HBsAg, сопровождалась значительным снижением РНК HDV и ее клиренсу у двоих; с точки зрения клинической значимости, лечение привело к нормализации аланин-аминотрансферазы у шести пациентов. Однако MyrB не уменьшал титр сывороточного HBsAg; расхождение является загадочным, так как ожидалось, что HBsAg должна уменьшаться как и сывороточная РНК HDV. Первоначальная эффективность MyrB не оправдала ожиданий после отмены препарата, РНК HDV в крови вернулся у всех пациентов.

Полимер нуклеиновой кислоты REP 2139 быстро и значительно уменьшал как РНК HDV, так и HBsAg в крови. Для доказательства теоретической концепции в настоящее время проходит клиническое исследование, и будет интересно узнать, сохранятся ли превосходные ранние результаты терапии после ее окончания терапии; с нетерпением ожидаем полную информация об исследовании в подробной официальной бумаге, а не в виде предварительных тезисов.

Таким образом, три новых исследуемых препарата проявляют лишь частичную эффективность в монотерапии. Вместо препаратов для монотерапии они, как представляется, обеспечивают терапевтическое дополнение для повышения эффективности стандартной терапии Пег-ИФН. Дальнейшие исследования, проводимые с этими препаратами, были разработаны в сочетании с цитокином; предварительные результаты показывают, что комбинация LNF с PegIFN заметно увеличивает снижение РНК HDV сыворотки над монотерапией LNF (38).
Поскольку LNF, MyrB и Rep 2139 направлены против разных этапов синтеза HDV, теоретически можно было бы задействовать не только один, но два или три из них в сочетании с Peg IFN; однако привыкание (tolerance) и токсичность, вероятно, будут проблемой.

Важно признать, что при оценке эффективности лечения клиренс РНК HDV может иметь ограниченную клиническую значимость в отсутствие воздействия на HBsAg. Принятая конечная точка терапии как УВО была получена из опыта гепатита С, то есть формально означает отрицательный результат в тесте на наличие РНК HDV в крови, полученный через шесть месяцев после терапии.
Инфекциозность HDV на фоне HBsAg-положительного состояния может быть очень высокой, намного большей, чем чувствительность современных анализов для HDV-РНК в крови (10 вирусных геномов / мл), и в эксперименте HDV передавался шимпанзе носителям HBsAg
при разведении инфекционной сыворотки 1 к 10^(11) для шимпанзе носителей HBsAg (39). Поэтому пациенты с ХГД, которые достигают УВО для HDV-РНК, но остаются положительными HBsAg, как и происходит в большинстве случаев, все еще могут содержать HDV в неопределяемых количествах, которое, тем не менее, может вызвать повторную инфекцию. Признание того, что при HDV-инфекции УВО для РНК HDV не может предвещать излечение, привело к выводу, что элиминация HBsAg является единственной надежной серологической конечной точкой терапии (40,41). Если HBsAg сохраняется, требуется новая парадигма, позволяющая прогнозировать, будут ли новые методы лечения в конечном итоге вызывать эрадикацию HDV и лечение гепатита D. Поскольку УВО может быть только частью терапевтической цели при ХГД, длительное клинически беспрецедентное наблюдение после терапии необходимо для подтверждения эрадикации HDV и исключения отсроченных рецидивов гепатита D; мониторинг снижения HBsAg возможно являются лучшим показателем в прогнозировании (42).

Будущие терапевтические вмешательства будут рассматривать нацеливание на вирусный рибозим и область кодирования HD Ag с помощью антисмысловых и глушительных /antisense and silencing/ РНК и небольших ингибирующих молекул. Две РНК, заглушающие ген HDV, кодирующий HDAg, были разработаны и подтверждены с использованием вычислительных методов (43).
/Дальше вообще трудно переводимое/
In vitro studies have shown that antisense oligodeoxynucleotides complementary to the the ribozyme self-cleavage site and antibiotics of the aminoglycoside, peptide and tetracycline classes, interfere with the HDV ribozyme inhibiting the cleavage of the viral RNA (44) ; strong inhibitors are the copper-complexed forms of Amoxicillin, Apramycin and Rystomycin A (45).
Utilizing a Huh-7/HNTCP cell culture system , Buchmann et al ( 46 ) evaluated with a semi-automated method the influence of different drugs on HDV infection and replication.
The ribozyme inhibitors Tubercidin, 2-fluorouridine and tyocamycin induced marked cellular toxixity while IFN alfa-a and beta-1-a had a specific inhibitory effect on HDV infection. Of 160 human kinase inhibitors covering all the human kinome , none caused a significant decrease of HDV infection.

В будущем внимание следует также уделить иммуномодулирующей терапии. HDV может уклониться от иммунной атаки, ингибируя передачу интерферона типа 1, и стимуляция Т-клеточного ответа может привести к элиминации инфицированных гепатоцитов (47).
Обоснование разработки терапевтических вакцин вытекает из экспериментальных данных; клеточные иммунные ответы против HDV вызывались у мышей с помощью ДНК-вакцин, экспрессирующих HD Ag (48), а вакцина HD Ag-p27 защитила 5 из 7 древесных сурков от коинфекции вирусом гепатита сурка с HDV (49). Следует также учитывать укрепление врожденного иммунитета; У гуманизированных мышей коинфекция HDV / HBV индуцировала врожденный ответ сильнее, чем моноинфекция HBV (50).
HBV+HDV обн.02/14, ПВТ 02/16-06/17 (70 уколов альгерона)
открыть спойлерПодробнее
HBsAg: 22.12.14-3920.79, 19.10.15–3244,82, 11.05.16-1179,21; 28.07.16-3.77; 21.10.16 - 1.26, 10.12.16 - 1.26, 17.02.17 - 1.22, 15.05.17 - 1.20
3 м-ца после ПВТ: HBsAg не обнар., anti-HBs не обнар.
9 м-цев после ПВТ: anti-HBs ~40
HBV: 11.02.16-6450, 12.05.16-290, 02.08.16<100, с 26.10.16 - не обнар.
HDV: 29.07.15-1,7*10^5 коп/мл, 30.11.15-1.1х10^4, 11.05.16-0; с 28.07.16 - не обнар.
F2/F3, F0/F1, F0 - все до ПВТ
rodon
Бывалый
Сообщения: 1559
Зарегистрирован: 23 ноя 2014 19:00
Пол:
Гепатит: В+D
Генотип: не определял(а)
Город: Минск
Благодарил (а): 464 раза
Поблагодарили: 548 раз

Re: Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

Сообщение rodon »

https://f1000research.com/articles/6-1596/

Очередной обзор по дельте (как обычно тройка Мирклюдекс, Лонафарниб, Репликор),
на этот раз от Cihan Yurdaydin
(напомню, что он заведует КИ по лонафарнибу в Турции, т.е. это авторитетный специалист
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02430194 )
По изложению материала сразу видно, что человек понимает о чем пишет.
Интересно его мнение, какие вопросы требуют дальнейшей проработки и в каком направлении будут двигаться КИ по каждому из новых препаратов.
Также интересно почитать про подходы, ориентированные на иммунную систему.

Переводить нет времени, да и ничего особо нового нет -
Вывод

ХГД представляет собой единственную гепатотропную вирусную инфекцию, когда новые препараты не вошли в клиническую практику, несмотря на то, что она являются наиболее тяжелой формой хронического вирусного гепатита. Текущее лечение ИФН неудовлетворительно. Следовательно, срочно требуются новые стратегии лечения. Ингибиторы введения, ингибиторы пренилирования и НПД представляют собой проблеск надежды для пациентов, страдающих ХГД. Можно сказать, что ни один из новых подходов не сравнится по эффективности и безопасности с новыми лекарственными средствами, такими как энтекавир или тенофовир при гепатите В и несколькими очень эффективными противовирусными средствами прямого действия при гепатите С. Однако у их коллег первого поколения также было несколько недостатков. С точки зрения практикующих врачей и пациентов, несмотря на их недостатки, эти новые подходы к лечению ХГД необходимо разрабатывать быстро, поскольку на современном этапе лечение ИФН эффективно только у небольшой части пациентов, и ситуация еще более осложняется снижением мотивации и готовности врачей рассматривать длительные курсы лечения пег-ИФН и в результате некоторые пациенты, которые получили бы выгоду от лечения пег-ИФН, потеряют свой шанс. Трудно сказать, какой из подходов будет лучшим вариантом для лечения ХГД, но вполне вероятно, что один, два или все перечисленные выше препараты будут использоваться в сочетании с пег-ИФН. Таким образом, ХГД, вероятно, останется единственной вирусной инфекцией гепатита, когда лечение ИФН будет оставаться частью его управления.
И еще одна цитата
Дельта гепатит получил назначение сиротского заболевания как в США, так и в Европейском Союзе.
Это подчеркивает, что в обоих географических регионах инфекция HDV встречается редко. В таких обстоятельствах нелегко следовать рекомендациям экспертов по тестированию каждого носителя HBsAg на HDV, который включает в себя тестирование дешевого серологического маркера. Однако забывчивость об этой проверке может иметь ужасные последствия для пациентов. Об этом свидетельствует недавнее исследование из США, в котором из 1,191 пациентов с хроническим гепатитом В (CHB) только 499 были протестированы на анти HDV. Из этих 499 пациентов 42 (8%) были анти-HDV-положительными, а среди пациентов с совместным инфицированием HDV 70% имели цирроз.
HBV+HDV обн.02/14, ПВТ 02/16-06/17 (70 уколов альгерона)
открыть спойлерПодробнее
HBsAg: 22.12.14-3920.79, 19.10.15–3244,82, 11.05.16-1179,21; 28.07.16-3.77; 21.10.16 - 1.26, 10.12.16 - 1.26, 17.02.17 - 1.22, 15.05.17 - 1.20
3 м-ца после ПВТ: HBsAg не обнар., anti-HBs не обнар.
9 м-цев после ПВТ: anti-HBs ~40
HBV: 11.02.16-6450, 12.05.16-290, 02.08.16<100, с 26.10.16 - не обнар.
HDV: 29.07.15-1,7*10^5 коп/мл, 30.11.15-1.1х10^4, 11.05.16-0; с 28.07.16 - не обнар.
F2/F3, F0/F1, F0 - все до ПВТ
Ответить