rodon » 23 авг 2016 15:56 писал(а):http://sci-hub.bz/10.1016/j.jhep.2016.06.014
J Hepatol. 2016 Sep;65(3):465-6. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.014.
Myrcludex B, a novel therapy for chronic hepatitis D?
Rizzetto M, Niro GA.
Интересные размышления Rizzetto (того, который открыл дельту) о мирклюдексе в лечении дельты.
В моем очень вольном изложении. ))
Он пишет о том вирус гепатита дельта слишком мал, чтобы бы обычная противовирусные средства были эффективны в борьбе с ним.
Treatment efforts directed at inhibiting the replication of the hepatitis D virus (HDV) are not efficacious due to the minimalist
nature of this infectious agent, which is too small to code for the proteins necessary for virus-directed synthesis; its replication relies entirely on cellular RNA polymerases redirected to duplicate the viral RNA.
{Я так понимаю что-то типа бараклюда / виреада для дельты ждать не стоит.}
Поскольку HDV не уязвим для обычных противовирусных средств, но тем не менее, зависит от покрытия HBsAg, представленной вирусом гепатита В (HBV) для сборки вириона, внимание было переключено к HBsAg в качестве терапевтической мишени для прерывания жизненного цикла HDV.
Ожидалось, что использование Микрлюдекса будет блокировать взаимодействие поверхностного антигена HBV (HBsAg) и мембраны гепатоцита, не позволяя виреонам проникать в гепатоциты.
Основано это на механизме NTCP
The susceptibility of the human liver to the HBsAg depends on the specific binding of the myristolated domain to the sodium taurocholate co-transporting polypeptide (NTCP); targeting the NTCP with the synthetic homologous peptide competes for the binding with the natural HBsAg, and results in the restriction of virion uptake in the cell.
При этом должно быть блокировано проникновение вируса, но не мешать транспорту желчных кислот. Это достигается концентрацией препарата.
Были сообщены промежуточные результаты исследований Ib / IIa при лечении дельты мирклюдексом (Myrc) с целью доказательства блокирующей концепции - блокирование проникновения вируса HDV в гепатоцит с помощью поверностного антигена HBsAg должно было предотвратить заражение неинфецированных гепатоцитов HDV и в конечном счете привести к искоренению вируса.
7 пациентов получили Myrc в монотерапии;
еще 7 пациенты получали Myrc в дозе 2 мг и ПЕГ-ИНФ в день подкожно в течение 24 недель.
На 24-й неделе результаты в этих двух Myrc-группы были сопоставлены с результатами от
7 пациентов, получавших ПЕГ-ИНФ монотерапию.
У больных в группе с монотерапией Myrc после ее завершения (24-недели) продолжили терапию одним ПЕГ-ИНФ в течение 48 недель .
Остальные две группы продолжили лечение ПЕГ-ИНФ в течение дополнительных 24 недель.
Так что все три группы получили 48 недель лечения ПЕГ-ИНФ.
Было последовательным и равномерным снижение РНК HDV в крови в каждой группе,
но не было влияние на HBsAg в крови, который остался неизменным в обеих группах Myrc.
Эти результаты парадоксальны. Авторы намеревались уменьшить распространение HDV как вторичный эффект блока HBsAg; вместо этого, титр этого антигена не изменился. Таким образом, основная цель исследования не была достигнута, и предлагаемая концепция не была доказана.
Неожиданно было обнаружено, однако, Myrc в одиночку, без очевидного взаимодействия с HBsAg, привел к снижению РНК HDV, по крайней мере на один логарифм у всех пролеченных больных и исчезновению вируса у двух пациентов.
Это также привело к нормализации АЛТ у шести пациентов, предполагая, что противовирусный ответ был подкреплен
благоприятным клиническим эффектом.
Механизм, с помощью которого Myrc может непосредственно ингибировать экспрессию HDV-РНК озадачивает. На основе экспериментальных данных, авторы утверждают, что Myrc может непосредственно снижать число инфицированных клеток. {the authors argue that Myrc could have directly reduced the number of infected cells.}
В настоящее время, однако, это объяснение остается спекулятивным. Независимо от репрессивного механизма
Myrc на HDV, вопрос заключается в том, может ли этот препарат обеспечить альтернативный вариант в терапии хронического гепатита дельты.
Интересно, что пять пациентов получавших Myrc вместе с ПЕГ-ИНФ, HDV-РНК исчезла к 24-й неделе;
учитывая этот активный противовирусный эффект можно предложить синергетический эффект Myrc с ПЕГ-ИНФ.
Увеличение дозы и сроков терапии могут привести к более глубокому подавлению HDV-РНК.
Были исследованы на добровольцах и доказаны как безопасные в пять и десять раз более высокие дозы Myrc, по сравнению с дозой 2 мг.
Тем не менее, у больных хроническим HDV, Myrc терапия была связана
с отчетливым повышением желчных кислот, конъюгированных с таурином и глицин, а также с развитием гомологичных антител в большинстве. Эти эффекты были зарегистрированы без осложнений, но необходимы дополнительные исследования, если сроки терапии должна быть увеличены.
{However, in CHD patients, Myrc therapy was associated with a distinct elevation of the bile acids conjugated with taurine
and glycine, as well as with the development of homologous antibodies in the majority. These effects were reported as uneventful but need to be further explored if therapy is to be increased}
Критический вопрос - достижение исчезновения HDV-РНК с Myrc будет иметь долгосрочное клиническое значение при отсутствии от воздействия на HBsAg?
Некоторые исследования показывают, что снижение уровня сывороточного HBsAg требуется для достижения
устойчивый ответа HDV. Базовый уровень HBsAg был ниже в группе ответивших, чем в группе неответивших на терапию [9], и снижение HBsAg через 6 месяцев терапии является полезным прогностическим фактором исчезновения
HDV [10]. В недавнем исследовании, ни один пациент не достиг УВО, если в сыворотке крови HBsAg не снизилась по крайней мере 0,105 логарифма от исходного уровня [11]. С другой стороны, сохранение неизмененной HBsAg предвещает риск реактивации гепатита D [12,13].
HDV в условиях HBsAg отличается высокой инфекционностью; был эксперимент с заражением шимпанзе сывороткой с HDV/HBV, имеющих в крови положительный HBsAg, при разбавлении этой сыворотки в соотношении 10 в минус 11 степени.
{HDV in the HBsAg setting is highly infectious; it has been ransmitted to chimpanzees carrying the HBsAg by infectious
serum diluted 10-11}
{Из другой статьи - The very high infectivity of the HDV in the HBsAg background was demonstrated in chimpanzees:
sufficient HDV was contained in 10-11 dilutions of a serum containing HBV/HDV to transmit HDV in an animal carrying the HBsAg.}
{Подробнее об этом эксперименте http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3794405 }
Текущие реактивы для определения HDV-РНК имеют порог чувствительности 10 копий / мл , и, следовательно, отрицательный тест не исключает наличие остаточного HDV, который может вызвать повторное заболевание при сохраняющемся HBsAg.
Хотя отсутствие влияния на HBsAg не сулит ничего хорошего для Myrc, будет интересно посмотреть, сохраняется ли подавление РНК HDV в последующих независимых Myrc исследованиях, через возможно прямое воздействие на HDV-РНК.