Статьи по вирусным гепатитам - Статьи по гепатиту В

Пегинтерферон альфа-2а

Gaule W. Robins, Lesley J. Scott, Gillian M. Keating Adis International Limited, Auckland, New Zealand
Drugs 2005;65 (6):809-825

 Краткое изложение

Резюме. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) [Пегасис], вводимый подкожно, является эффективным средством, обладающим хорошей переносимостью, в лечении пациентов с HBeAg-негативным или -позитивным хроническим гепатитом В (ХГВ). Пегасис более эффективен, чем ламивудин, в отношении индукции устойчивого вирусологического ответа (УВО) и нормализации активности АЛТ как у пациентов с HBeAg-негативным, так и -позитивным ХГВ. Следует отметить, что применение ламивудина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) не продемонстрировало дополнительных преимуществ над монотерапией пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа). Более того, у достоверно большего количества больных с HBeAg-позитивным ХГВ, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), чем ламивудин, произошла сероконверсия HBeAg. Таким образом, Пегасис является наиболее эффективным средством лечения HBeAg-негативного и -позитивного ХГВ.

Фармакологические свойства. Для описания кинетики вируса гепатита B (HBV) была разработана биоматематическая модель. Как оказалось, профиль вирусологической кинетики при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) отличался от такового при комбинированной терапии пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) + ламивудин. При монотерии наблюдалось двухфазное снижение уровня, при комбинированной терапии - трехфазное. При сопоставлении с ламивудином, пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) подавляет репликацию HBV в меньшей степени, но обладает более выраженным воздействием на общий клиренс инфицированных клеток, что способствует повышению вирусологического ответа.

После подкожной инъекции пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) стабильная концентрация вещества в сыворотке поддерживается на протяжении 168 часов.

Терапевтическая эффективность. В рандомизированном исследовании изучалась эффективность пегинтерферона альфа-2а (40 кДа), вводимого подкожно, в лечении взрослых пациентов с HBeAg-негативным и -позитивным ХГВ. Представлены конечные точки эффективности, оцененные через 24 недели после окончания лечения.

У пациентов с HBeAg-негативным ХГС монотерапия пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) в дозе 180 мкг/неделю в течение 48 недель или в комбинации с ламивудином была достоверно более эффективной, чем монотерапия ламивудином, в отношении вирусологического ответа (уровень ДНК HBV < 20 000 копий/мл [43% и 44% против 29%]) или нормализации уровня АЛТ (59% и 60% против 44%). У больных с HBeAg-позитивным ХГС пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) в течение 48 недель продемонстрировал сходную эффективность: в соответствующих группах лечения частота вирусологического ответа (уровень ДНК HBV < 100 000 копий/мл) составила 32% и 34% против 22%; нормализации уровня АЛТ - 41% и 39% против 28%. Кроме того, у HBeAg-позитивных пациентов, получающих только пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) или его комбинацию с ламивудином, сероконверсия HBeAg произошла в 32% и 27%, что достоверно больше, чем в группе приема ламивудина (19%). Сероконверсия HBsAg (свидетельствующая о полном ответе) наблюдалась в небольшой группе пациентов, принимающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), при этом сероконверсия по этому антигену в группе монотерапии ламивудином отсутствовала вообще. Следует отметить, что у пациентов с HBeAg-негативным и -позитивным ХГВ частота ответа на пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) была сходной, независимо от монотерапии или комбинированного приема с ламивудином.

В исследовании II фазы, проводившемся в течение 24 недель, было достоверно показано, что у большего количества пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), был достигнут комбинированный ответ супрессии ДНК HBV (уровень ДНК HBV < 500 000 копий/мл, нормализация активности АЛТ и элиминация HBeAg ), в сравнении с принимавшими простой интерферон-альфа-2а (24% против 12%). Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) также доказал свою эффективность в нескольких группах пациентов, трудно поддающихся лечению (генотип С вируса гепатита B, исходно высокий уровень ДНК HBV и/или низкая активность АЛТ).

Негативное влияние монотерапии пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) на связанное со здоровьем качество жизни пациентов с HBeAg-негативным и -позитивным ХГВ оказалось менее выраженным при сравнении с наблюдаемым ранее у больных с хроническим гепатитом С (ХГС).

Переносимость. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), вводимый подкожно, обладает хорошей переносимостью, при этом ≤ 7% пациентов прервали терапию вследствие развития побочных эффектов. Связанные в лечением побочные эффекты и отклонения в лабораторных показателях были свойственными для интерферонов, сообщаемые ранее, и включение в терапию ламивудина не влияло на профиль переносимости пегинтерферона альфа-2а (40 кДа).

В двух крупных исследованиях наиболее часто возникали повышение температуры, слабость, миальгия, головная боль, снижение аппетита, алопеция, артралгия, пронос и реакции в месте инъекции. По крайней мере одно побочное действие сообщалось у 87-89% пациентов, принимающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), при этом их частота была сходной, независимо от монотерапии или комбинации с ламивудином. По крайней мере одно побочное действие наблюдалось у 56% пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ, получающих монотерапию ламивудином.

У пациентов с HBeAg-негативным ХГВ модификация дозы вследствие развития побочных эффектов потребовалась в 7% случаев приема только пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) и в 13% случаев при комбинированной терапии. Модификация дозы вследствие отклонения лабораторных показателей требовалась приблизительно в одинакового числа больных в соответствующих группах лечения (37% и 36%), и преимущественно была обусловлена повышением уровня АЛТ (8% и 3%), нейтропенией (17% и 25%) и тромбоцитопенией (19% и 12%). Не было необходимости в коррекции дозы вследствие развития побочных эффектов или отклонения лабораторных показателей у HBeAg-негативных пациентов, принимающих только ламивудин.

Как оказалось, пациенты с ХГВ переносят пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) лучше, чем больные с ХГС. У них реже развивается депрессия, а также ниже частота других побочных эффектов.

1. Введение

Вирусный гепатит В является одной из актуальнейших проблем здравоохранения. Около 350 млн человек в мире являются хронически инфицированными [1]. Частота встречаемости HBV-инфекции отличается в разных странах. К регионам с высокой распространенностью инфекции относят страны Африки, южнее Сахары, страны Южнотихоокеанского региона и Азию [2]. Хроническую HBV-инфекцией связывают со значительно повышенным риском развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [3]. Наиболее серьезный исход инфекции – смерть вследствие поражения печени. Согласно последним данным, ежегодно в мире от заболевания печени, вызванного HBV-инфекцией, умирают более 470 000 человек. Лечение заболевания печени и осложнений HBV-инфекции связано со значительными материальными затратами [1].

HBV – небольшой двуспиральный ДНК-вирус, принадлежащий к семейству гепаднавирусов [1]. К настоящему времени идентифицировано 8 основных генотипов вируса (А-H) [4].

Преобладающие пути инфицирования отличаются в зависимости от географического региона [1]. В таком регионе, как Азия, инфицирование чаще всего происходит в результате передачи вируса от матери к ребенку (вертикальный путь передачи), в то время как в индустриально-развитых странах вирус обычно передается горизонтальным путем в основном при сексуальных контактах с больными или использовании одних игл внутривенными наркоманами. Естественное течение заболевания зависит от пути (вертикальный или горизонтальный) и возраста, в котором произошло инфицирование [1].

При инфицировании в момент рождения развивается фаза иммунной толерантности ХГВ. При этом в сыворотке обнаруживаются HBeAg и HBsAg, высокие уровни ДНК HBV и нормальная или незначительно повышенная активность АЛТ [1]. У этих пациентов уровень АЛТ в сыворотке повышается только через 10-30 лет после инфицирования, когда заболевание переходит в иммуноактивную фазу. Этот период характеризуется снижением сывороточных уровней ДНК HBV, подъемами АЛТ и появлением симптомов заболевания. У части больных происходит процесс сероконверсии HBeAg, которая характеризуется элиминацией HBeAg и появлением антител к HBeAg (anti - HBe): основное событие в течении ХГВ, свидетельствующее о переходе от хронического заболевания в низко- или нерепликативную фазу инфекции [1,5].

У большинства пациентов, инфицированных во взрослом возрасте, происходит полное разрешение острого гепатита В. При этом в сыворотке происходит элиминация HBsAg и появление к нему антител (anti - HBs) [5]. В тех случаях, когда элиминация вируса не произошла, развивается ХГВ. Естественное течение хронической инфекции включает фазу HBeAg-позитивного заболевания, которая характеризуется высокой вирусологической нагрузкой и персистенцией в сыворотке HBsAg и HBeAg. Спонтанная сероконверсия HBeAg наблюдается ежегодно в среднем у 8-15% больных в западных странах и у 50-70% пациентов с повышенной активностью АЛТ в течение 5-10 лет после постановки диагноза [1]. В некоторых случаях элиминация HBeAg не происходит, тогда идет речь о HBeAg-позитивном ХГВ. HBeAg-негативный ХГВ развивается в результате мутации precore или core гена вируса [6]. При этом варианте в сыворотке определяется вирусологическая нагрузка и стойкое или периодическое повышение уровня АЛТ при отсутствии HBeAg. Оба варианта ХГВ ( HBeAg-негативный и -позитивный) могут привести к развитию ЦП и терминальной стадии заболевания печени [6]. Однако, HBeAg-негативный вариант считается более тяжелой формой ХГВ [1,7].

В течение последних 25 лет произошли существенные изменения в естественном течении ХГВ: в настоящее время во всем мире HBeAg-негативный вариант служит причиной около 30% случаев HBV-инфекции [6-8]. Его распространенность выше в Средиземноморских странах и регионе Восточной Азии, чем в Северной Америке и Западной Европе [7]. Это может быть объяснено преобладанием в этих регионах В, С и D генотипов вируса, так как HBeAg-негативный ХГВ преимущественно ассоциируется с этими генотипами. В США и странах Северо-Западной Европы в основном встречается генотип А [7].

Основная цель лечения пациентов с ХГВ заключается в индукции ремиссии заболевания печени до момента развития ЦП и ГЦК. Подавление репликации HBV и индукция сероконверсии HBeAg способствуют достижению этой цели [1, 9].

В настоящее время для лечения хронической HBV-инфекции одобрены рекомбинантный интерферон-α, ламивудин и адефовир [1, 10]. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) [Пегасис] недавно был одобрен в Швейцарии и странах ЕС для лечения HBeAg-негативного и -позитивного ХГВ [11]. HBeAg-негативный ХГВ, по сравнению с позитивным, является более тяжелым вариантом заболевания, так как характеризуется неблагоприятным долгосрочным прогнозом, повышенным риском развития ЦП и более низкой частотой ответа на интерферонотерапию [7]. Часто развивается рецидив заболевания, который может возникнуть через месяцы или даже годы после прекращения лечения [5]. Несмотря на неплохой изначальный ответ на терапию ламивудином в этой группе пациентов (до 68%), его продолжительность является невысокой и частота устойчивого ответа через 24 мес. снижается < 50%, несмотря на продолжающееся лечение [7]. Поэтому существует необходимость в разработке более эффективных средств лечения ХГВ.

Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) является в настоящее время наиболее эффективным средством лечения ХГВ. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) образуется в результате конъюгации рекомбинантного интерферона α-2а и инертной молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 40 кДа (связь между компонентами соединения ковалентная). Пегилирование дает различные благоприятные эффекты, в частности вызывает снижение клиренса интерферона α-2а и увеличение времени удерживания терапевтических концентраций, что приводит к пролонгированию биологического действия препарата. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) в комбинации с рибавирином является «золотым» стандартом лечения ХГС [12]. Данная статья сосредотачивает внимание на применении пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) у пациентов с ХГВ.

2. Фармакологические свойства

Вирусная кинетика HBV у пациентов с ХГВ описана в разделе 2.1. Данные о фармакологических свойствах пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) у пациентов с ХГВ были дополнены данными, полученными у здоровых добровольцев и пациентов с ХГС. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) обладает иммуномодулирующим действием, что повышает эффективность его применения у пациентов с гепатитом С [12-14], хотя количество данных относительно этого у пациентов с ХГВ ограничено. Результаты некоторых исследований доступны только в виде обзоров и/или докладов [15-18].

2.1 Противовирусное действие

Интерферон-α связывается с рецепторами мембраны вирусинфицированных клеток, инициируя формирование внутриклеточного сигнала, обуславливающего последующее высвобождение ряда эффекторных протеинов (2',5'-олигоаденилатсинтетаза, двуспиральная РНК-зависимая протеинкиназа, Mx белки) [14].Эти белки подавляют репликацию вируса и/или его функцию на разных стадиях [12].

Кинетика вируса исследовалась с помощью биоматематической модели, описывающей динамику HBV и HBV-инфицированных гепатоцитов в ходе монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа), его комбинации с ламивудином или монотерапии последним у ряда пациентов с HBeAg-негативным ХГВ (n = 72) [16], принимавших участие в крупном исследовании [19] (детали исследования см. в разделе 3). Согласно указанной модели, характер вирусной кинетики различался в группах лечения [16]. В течение первых 35 дней лечения при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) наблюдалось двухфазное снижение уровня виремии, трехфазное - при комбинированной терапии и монотерапии ламивудином; промежуточная фаза наблюдалась между начальной быстрой фазой (отнесенной к подавлению репликации вируса) и конечной (клиренс инфицированных гепатоцитов) [16]. Как оказалось, пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) подавляет репликацию вируса в меньшей степени, чем ламивудин, но проявляет сопоставимое или более выраженное действие на общий клиренс инфицированных клеток, что способствует более высокому вирусологическому ответу, сообщаемому у принимающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) через 24 недели после прекращения лечения [16, 19].

2.2 Фармакокинетический профиль

Фармакокинетические свойства пегинтерферона альфа-2а (40 кДа), введенного подкожно в дозе 180 мкг здоровым добровольцам, представлены в табл.1 [17]. Около 80% максимальной сывороточной концентрации (Сmax) достигается через 24 часа после однократного подкожного введения 180 мкг препарата; Сmax полностью достигается через 3-4 дня после введения [20]. Системная абсорбция пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) является дозозависимой [14]. Равновесные концентрации препарата достигаются через 5-8 недель после начала его применения один раз в неделю.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства (средние значения) пегинтерферона альфа-2а (40 кДа), введенного подкожно однократно в дозе 180 мкг здоровым добровольцам.

Сmax 14,2
tmax (ч) 78
t1/2 (ч) 77
CL (мл/ч) 82
AT (ч) 59
AT – время абсорбции 50% дозы;
Сmax – максимальная сывороточная концентрация;
CL – клиренс;
t1/2 – период полувыведения;
tmax – время достижения максимальной сывороточной концентрации

На 48 неделе соотношение максимум: минимум равнялось приблизительно двум, что свидетельствовало о том, что концентрации препарата в плазме поддерживаются на протяжении всего интервала дозирования (т.е. в течение недели) [18]. Абсолютная биодоступность пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) составляет 84%. Объем распределения препарата равняется 6-14 л [20]. Особенности метаболизма пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) охарактеризованы не полностью, однако исследования на крысах указывают, что главным органом, осуществляющим выведение радиоактивно меченного пегинтерферона альфа-2а (40 кДа), являются почки [20].

Фармакокинетические свойства пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) не отличались клинически достоверно у здоровых мужчин и женщин, или здоровых лиц пожилого возраста от более молодых [20]. Также не было значимых различий фармакокинетических параметров препарата у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (максимальные показатели клиренса креатинина составили 20-40 мл/мин.) и пациентами с нормальной функцией почек и больными с ХГС с или без сопутствующего умеренно выраженного цирроза (класс А по Child - Pugh). Однако, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе клиренс пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) уменьшен на 25-45%. У таких пациентов начальная доза препарата составляет 135 мкг/неделю [14].

У здоровых мужчин (n = 15) подкожное введение пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) в дозе 180 мкг/неделю в течение 4 недель не оказывало никакого влияния на метаболическую активность изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) 3А4, 2С9, 2С19 или 2D6. В том же исследовании отмечалось увеличение площади под кривой «концентрация-время» теофиллина, являющегося маркером активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, примерно на 33% [15]. Больных, одновременно получающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) и препараты с узким терапевтическим индексом и метаболизируемых CYP 1А2 (например теофиллин), необходимо внимательно мониторировать [20].

Подкожное введение пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) в дозе 180 мкг/неделю в течение 4 недель не влияло на фармакокинетику метадона у пациентов с гепатитом С, находящихся на поддерживающей терапии метадоном [21].

3. Терапевтическая эффективность

Эффективность подкожного введения пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) при HBeAg-негативном [19] (раздел 3.1) и - позитивном ХГВ [22, 23] (раздел 3.2) изучалась в трех многоцентровых рандомизированных, частично слепых или не слепых исследованиях (табл. 2). Кроме того, у этих больных анализировалось влияние монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) на качество жизни, связанное со здоровьем (HR - QOL, раздел 3.3) [24].

В двух исследованиях III фазы [19, 23] пациенты получали пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) в дозе 180 мкг/неделю, его комбинацию с ламивудином или монотерапию ламивудином, и в исследовании II фазы [22] больные находились на монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) в дозе 90-270 мкг/неделю или простой интерферон α-2а.

Преобладали пациенты азиатского происхождения (> 60%) [19, 22, 23], не получавшие лечение ХГВ в течение последних 6 мес. [19, 22, 23]. Ранее только 6-12% пациентов лечились интерфероном α [19, 23]. У этих больных определялся сывороточные уровни ДНК HBV > 100 000 [19] или > 500 000 [22, 23] копий/мл, АЛТ превышало в 2-10 раз верхнюю границу нормы (ЧН) [22]; при гистологическом исследовании печени были выявлены изменения, соответствующие ХГВ [19, 22, 23]. При этом у 15-31% пациентов был диагностирован мостовидный фиброз или цирроз [19, 23] и у 8-10% - цирроз [22]. Из исследования исключали больных декомпенсированным ЦП [19, 22, 23]. Группы сравнения были сопоставимы по исходным демографическим и клиническим характеристикам. При проведении анализа использовался принцип оценки в зависимости от назначенного лечения.

Конечные точки эффективности оценивались через 24 недели после завершения лечения и включали вирусологический ответ (уменьшение от исходного значения уровней ДНК HBV < 20 000 [19], < 100 000 [23] или < 500 000 [22] копий/мл, при использовании Cobas Amplicor HBV Monitor Test), нормализацию АЛТ [19, 22], элиминацию и/или сероконверсию HBeAg (элиминация HBeAg в сочетании с появлением anti - HBe) [22, 23], элиминацию и/или сероконверсию HBsAg (элиминация HBsAg в сочетании с появлением anti - HBs) [19, 22], качество жизни, связанное со здоровьем [24], гистологический ответ (уменьшение от исходного значения на ≥ 2 баллов по шкале гистологической активности). Первичные критерии эффективности включали вирусологический ответ [19, 23], нормализацию сывороточного уровня АЛТ [19] и сероконверсию HBeAg [23].

3.1 У пациентов с HBeAg -негативным ХГВ

Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) в качестве монотерапии или в комбинации с ламивудином был более эффективным, чем ламивудин, в отношении первичных критериев эффективности у больных с HBeAg-негативным ХГВ (табл. 2 и рис. 1) [19]. Через 24 недели после завершения лечения значительно у большего количества пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), по сравнению с группой ламивудина, был достигнут вирусологический ответ (табл. 2). При этом частота ответа на пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) была сходной, независимо от схемы приема (монотерапия или комбинированное лечение).

Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) превосходил ламивудин и по другим критериям эффективности. Элиминация и/или сероконверсия HBsAg произошла в небольшой группе пациентов, принимающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), при этом сероконверсия по этому антигену в группе монотерапии ламивудином отсутствовала вообще (р < 0,05) (табл. 2) [19]. Более того, частота подавления ДНК HBV < 400 копий/мл через 24 недели после прекращения лечения у всех больных, получавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), превышала таковую у больных группы монотерапии ламивудином (рис. 1). Частота гистологического ответа была сопоставима во всех группах (пегинтерферон альфа-2а (40 кДа)+плацебо; пегинтерферон альфа-2а (40 кДа)+ламивудин; ламивудин): 48%, 38% и 40% соответственно. Однако, гистологический ответ при объединенном групповом анализе статистически достоверно (р < 0,001) коррелировал с достижением вирусологического или биохимического ответа [19].

Рисунок 1. Вирусологический ответ ( а – первичная конечная точка -уровень ДНК HBV < 20 000 копий/мл; b – вторичная конечная точка - ДНК HBV < 400 копий/мл) через 24 недели после завершения лечения у больных HBeAg-негативным ХГВ. В этом многоцентровом, рандомизированном исследование пациенты в течение 48 недель принимали пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) (PEG-IFN-α-2a) 180 мкг/неделю+плацебо перорально (PL) (n = 177); PEG-IFN-α-2a +ламивудин (LAM) перорально 1 раз в день (n = 179); или монотерапию LAM в той же дозе (n = 181). * p <0,01, ** p <0,001 против монотерапии ламивудином

Анализ подгрупп [25] (представленный в виде обзоров и докладов) связывает стойкую нормализацию АЛТ (через 24 недели после завершения лечения) со случаями подъема АЛТ, возникающими во время или после терапии. Выраженное в ходе лечения повышение активности АЛТ у больных с HBeAg-негативным ХГВ в значительной степени (р = 0,01) было связано с устойчивой нормализацией АЛТ. У 73-75% больных с выраженным повышением АЛТ (> 10 ЧН) во время терапии был достигнут устойчивый ответ АЛТ, в сравнении с 43-45% пациентами со средне повышенными значениями (> 5 до ≤10 ЧН) и 42-63% пациентов с незначительным (≤5 ЧН) или не повышенным АЛТ (вид статистического анализа не указан). У пациентов, у которых был достигнут устойчивый ответ АЛТ, среднее или выраженное повышение его уровня во время лечения произошло у большего числа больных в группе пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) (31-38%), чем в группе ламивудина (21%). После завершения же лечения, среднее или выраженное повышение уровня АЛТ наблюдалось реже в случае приема пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) по сравнению с ламивудином (9% против 18%). Подъемы АЛТ, возникающие после отмены ламивудина, объясняются формированием диких штаммов HBV [26].

Одновременный прием пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) и ламивудина в сравнении с монотерапией последним уменьшает появление YMDD мутантов (< 1% [1/173] против 18% [32/179]; р < 0,001) [19]. Также в исследовании было отмечено, что YMDD мутации развиваются у достоверно (р < 0,001) меньшего числа пациентов с уровнем вирусологической нагрузки в конце лечения < 400 копий/мл, чем у тех, у кого этот показатель превышал указанный уровень [27]. Эти данные свидетельствуют, что меньшая частота формирования мутаций при применении комбинированной терапии обусловлена более сильным угнетением ДНК HBV.

3.2 У пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ

3.2.1 Исследование II фазы

В исследовании II фазы пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) превосходил простой интерферон альфа-2а по всем изученным критериям эффективности (табл. 2). Частота комбинированного ответа (подавление ДНК HBV < 500 копий/мл, нормализация АЛТ, элиминация HBeAg) у всех больных, получавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), в два раза превышала таковую у больных группы интерферона альфа-2а (24% против 12%, р < 0,05) [22]. Это исследование проводилось с целью сравнения эффективности пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) и простого интерферона альфа-2а, а также для определения оптимальной дозы пегинтерферона альфа-2а (40 кДа).

Следует отметить, что при оценке частоты комбинированного ответа в зависимости от исходного генотипа HBV (оценено 96% пациентов), дополнительные преимущества пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) над простым интерфероном альфа-2а оставались несомненными у больных, инфицированных генотипом В вируса (33% против 25%) или С (21% против 6%) [33% и 67% изученных пациентов исходно были инфицированы генотипами В и С] [22]. Частота ответа у пациентов с низким уровнем АЛТ и/или высокой исходной вирусологической нагрузкой была также выше в группе пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) (статистические данные не указаны). У пациентов с исходным уровнем АЛТ < 2 ЧН, частота комбинированного ответа у принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) почти в 2,5 раза превышала таковую в группе простого интерферона альфа-2а (6 из 22 пациентов [27%] против 1 из 9 [11%]). При распределении пациентов на группы в зависимости от исходной вирусологической нагрузки, у большего количества пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) по сравнению с простым интерфероном альфа-2а, произошла элиминация HBeAg в каждой из трех групп (соответствующая частота составила 56% и 38% у больных с уровнем ДНК HBV 5-8,49 log10 копий/мл; 36% и 24% - 8,5-10,99 log10 копий/мл; 20% 0% - ДНК HBV > 11 log10 копий/мл) [22] .

При дальнейшем анализе результатов исследования была выявлена связь между подъемом АЛТ (> 10 ЧН), возникающим во время или после лечения, и комбинированным ответом [22] . В то время, как в целом подъемы АЛТ возникали в 25% случаев, это явление наблюдалось у меньшего числа ответчиков на терапию, чем у неответчиков (15% против 26%). Это свидетельствует о том, что, возможно, подъемы АЛТ не связаны с ответом на лечение.

3.2.2 Исследование III фазы

Результаты исследования III фазы продемонстрировали, что пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) в режиме монотерапии или в комбинации с ламивудином достоверно эффективнее ламивудина у пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ (табл. 2 и рис. 2) [23]. Как было показано при HBeAg-негативном ХГВ (раздел 3.1) [19], комбинированное лечение не предоставило дополнительных преимуществ над монотерапией пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) относительно достижения таких первичных критериев эффективности, как сероконверсия HBeAg и подавление ДНК HBV < 100 000 копий/мл (рис. 2). Как и в исследовании HBeAg-негативного ХГВ, сероконверсия HBsAg произошла в небольшой группе пациентов, принимающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), и при этом отсутствовала вообще в группе монотерапии ламивудином (табл. 2). Следует отметить, что в то время как наибольшая частота сероконверсии HBeAg произошла у больных с исходным уровнем АЛТ > 5 ЧН (41% в группе монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа), 37% - в группе комбинированного лечения и 28% - в группе монотерапии ламивудином), сероконверсия также произошла у пациентов с исходным уровнем АЛТ ≤2 ЧН (29%, 20% и 20% соответственно). Современные руководства по лечению не рекомендуют фармакотерапию этой группы пациентов [10]. У больных с исходным уровнем АЛТ 2-5 ЧН частота сероконверсии HBeAg составила 30%, 27% и 16% соответственно.

Рисунок 2. Частота сероконверсии HBeAg (а) и вирусологический ответ (b) [первичные конечные точки] через 24 недели после завершения лечения у больных HBeAg-позитивным ХГВ. В этом многоцентровом, рандомизированном исследовании [23] пациенты в течение 48 недель принимали пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) (PEG-IFN-α-2a) 180 мкг/неделю+плацебо перорально (PL) (n = 271); PEG-IFN-α-2a +ламивудин (LAM) перорально 1 раз в день (n = 271); или монотерапию LAM в той же дозе (n = 272). Сероконверсия HBeAg – элиминация HBeAg в сочетании с появлением антител к нему; вирусологический ответ - уровень ДНК HBV < 100 000 копий/мл. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 против монотерапии ламивудином.

Таблица 2. Эффективность пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) (пегИФН α-2а) через 24 недели после завершения лечения

Исследо- вание К-ство паци- ентов Дозаа ×длитель- ность (недели) Процент пациентов
Подав- ление ДНК HBVb Нормали- зация АЛТ Серо- кон- версия HBeAgc Элими- нация HBeAg Серо- кон- версия HBsAg Эли - ция HBsAg
HBeAg-негативный ХГВ
Marcellin et al . [19] 177 пегИФН α-2а 180 мкг/ неделю + плацебо×48 43 59     3 4
179 пегИФН α-2а 180 мкг/ неделю + Лам 100 мг/день ×48 44 60     2 3
181 Лам 100 мг/день ×48 29 44     0 0
HBeAg-позитивный ХГВ
Cooksley et al. [22] 143 пегИФН α-2а 90, 180 или 270 мкг/неделю ×24 36 36 32 34    
49 пегИФН α-2а 90 мкг/ неделю ×24 43 43   37    
46 пегИФН α-2а 180 мкг/ неделю ×24 39 35   35    
48 пегИФН α-2а 270 мкг/ неделю ×24 27 31   29    
51 ИФН α-2а 4,5 млн МЕ 3 раза/неделю ×24 25 25 25 25    
Lau et al. [23] 271 пегИФН α-2а 180 мкг/ неделю + плацtdебо ×48 32 * 41 ** 32 *** 34 *** 3 ** 3 *
271 пегИФН α-2а 180 мкг/ неделю + Лам 100 мг/ день ×48 34 ** 39 ** 27 * 28 * 3 ** 4 *
272 Лам 100 мг/день ×48 22 28 19 21 0- < 1
а – все интерфероны вводились подкожно, ламивудин и плацебо – перорально
b – уменьшение ДНК HBV от исходного уровня < 20 000 [19], < 100 000 [23], < 500 000 [22] копий/мл
с – элиминация HBeAg в сочетании с появлением anti - HBe
Лам – ламивудин
*
- р < 0,05, ** - р≤0,01, *** - р < 0,001 против терапии ламивудином

3.3 Качество жизни, связанное со здоровьем

Негативное влияние монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) на связанное со здоровьем качество жизни пациентов с ХГВ оказалось менее выраженным при сравнении с наблюдаемым ранее у больных с ХГС. Влияние пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) на связанное со здоровьем качество жизни пациентов с HBeAg-негативным и -позитивным ХГВ изучалось путем анализа рассмотренных выше исследований III фазы в разделе 3.1 [19] и 3.2.2 [23]. Количество баллов качества жизни, оцененных с помощью краткой формы 36 (Short Form 36, SF 36) медицинского исследования результатов [29], сравнивалось с таковым у больных ХГС, принимавших участие в проведенном ранее исследовании. При этом использовалась аналогичная методика оценки качества жизни [30]. У пациентов с ХГВ среднее количество баллов по SF 36 снизилось от исходного значения во время монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) как в отношении физического (на около 0,5 и около 1 балла у HBeAg-негативных и -позитивных пациентов), так и психического (на около 3 и около 1 балла) компонентов, в то время как у пациентов с ХГС соответствующие показатели составили около 2,5 и 4,5. Во всех группах пациентов количество баллов вернулось к исходному уровню через 24 недели после завершения лечения [24].

Переносимость

Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), вводимый подкожно, продемонстрировал хорошую переносимость у больных с HBeAg-негативным [19] и -позитивным [22, 23] ХГВ, принимавших участие в исследовании, рассмотренном в разделе 3; при этом прекращение лечения вследствие развития побочных эффектов потребовалось только ≤ 7% пациентов [19, 22, 23]. Нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей соответствовали тем, которые обычно наблюдаются при лечении обычным интерфероном альфа [31, 32]. Кроме того, включение в терапию ламивудина не повлияло на профиль переносимости пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) [19, 23].

Наиболее часто встречаемые в ходе двух исследований III фазы [19, 23] побочные эффекты пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) представлены в табл. 3. У большинства пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), выявлялось по крайней мере одно побочное действие - 87-89% при монотерапии или комбинации с ламивудином [19, 23]. По крайней мере одно побочное действие наблюдалось у 56% пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ, получающих монотерапию ламивудином [23].

Таблица 3. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты у больных с HBeAg-негативным [19] и –позитивным [23] ХГВa

Побочные эффектыb Больные с HBeAg-негативным ХГВ Больные с HBeAg-позитивным ХГВ
пегИФН α-2а+ плацебо (n = 177) пегИФН α-2а+ Лам (n = 179) Лам (n = 181) пегИФН α-2а+ плацебо (n = 271) пегИФН α-2а+ Лам (n = 271) Лам (n = 272)
Повышение температуры 59 55 4 49 55 4
Слабость 42 42 18 41 39 14
Миальгия 27 27 6 26 28 3
Головная боль 24 19 8 28 30 10
Сниженный аппетит 18 15 3 15 13 2
Алопеция 14 11 1 20 29 2
Реакции в месте введения 6 12 0 11 6 0
Артральгияc 15 15 3      
Диареяc 11 6 3      
а – см. табл. 2 (дизайн исследования и подробности о дозе)
b – включая побочные эффекты, возникающие у > 10% больных в любой из групп лечения
с – у больных с HBeAg-позитивным ХГВ частота артральгии и диареи не указана
пегИФН – пегилированный интерферон;
Лам - ламивудин

Частота серьезных побочных эффектов в целом была низкой во всех группах лечения [19, 23] и возникала в 5% и 7% больных, принимающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) без или с ламивудином, соответственно, и у 3% в группе монотерапии [19]. Наиболее частым серьезным побочным эффектом была инфекция, встречавшаяся с одинаковой частотой в каждой группе (1-2%). Другие серьезные побочные эффекты встречались в единичных случаях, кроме поражения щитовидной железы, развившееся у двух больных группы пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) (< 1%). Частота серьезных побочных эффектов у HBeAg-позитивных больных была сопоставимой с таковой во всех группах (2-6%), хотя вид и частота индивидуальных реакций не описывается в обзоре [23]. Однако, после завершения терапии ламивудином было отмечено 2 случая печеночно-клеточной недостаточности (включая один смертельный случай).

У пациентов с HBeAg-негативным ХГВ модификация дозы вследствие развития побочных эффектов потребовалась в 7% случаев монотерапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) и в 13% - при комбинированной терапии [23]. Модификация дозы вследствие отклонения лабораторных показателей требовалась приблизительно в одинаковом количестве случаев в группе приема пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) и в группе комбинированной терапии (37% и 36% соответственно), и преимущественно была обусловлена повышением уровня АЛТ (8% и 3%), нейтропенией (17% и 25%) и тромбоцитопенией (19% и 12%). Не было необходимости в коррекции дозы вследствие развития побочных эффектов или отклонения лабораторных показателей у HBeAg-негативных пациентов, принимающих только ламивудин.

В исследовании II фазы HBeAg-позитивного ХГВ [23] профиль переносимости пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) в целом был сопоставим с таковым в исследованиях III фазы [19, 23]. Частота и характер побочных эффектов были схожими между пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) независимо от дозы (90, 180 и 270 мкг/неделю) и простым интерфероном альфа-2а. Однако, модификация дозы вследствие отклонения лабораторных показателей требовалась у большего числа пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), чем простой интерферон альфа-2а (22-23% против 10%), в большинстве случаев из-за повышения АЛТ и нейтропении.

Как оказалось, пациенты с ХГВ переносят пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) лучше, чем больные с ХГС. У них реже развивается депрессия, а также ниже частота других побочных эффектов [24]. Профиль побочных эффектов пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) (180 мкг/неделю в течение 48 недель) сравнивался у HBeAg-негативных (n = 177) и –позитивных (n = 271) пациентов с ХГВ, принимающих участие в двух исследованиях III фазы [19, 23] (раздел 3) с 827 пациентами с ХГС [24]. Данные о нежелательных явлениях, возникающие у больных с ХГС, были объединены из 5 исследований, в которых использовалась одинаковая методика оценки переносимости. Среди побочных эффектов, которые обычно наблюдаются при интерферонотерапии, отдельные эффекты, такие, как слабость, миалгия, головная боль и артралгия (кроме повышения температуры и снижения аппетита) реже возникали у пациентов с ХГВ, чем с ХГС. Депрессия также реже развивалась у больных с ХГВ по сравнению с ХГС (5% против 22%, р < 0,001). При этом у пациентов азиатского происхождения частота депрессии была достоверно ниже, чем у лиц европейской расы, как при ХГВ (2% против 10%; р < 0,01), так и при ХГС (9% против 23%; р < 0,05) [33].

Доза и режим назначения

В Швейцарии и странах ЕС пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) показан для лечения взрослых пациентов с HBeAg-негативным и –позитивным ХГВ с компенсированным заболеванием печени и повышенными уровнями трансаминаз [11, 33]. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) находится в процессе регистрации в США для лечения больных с ХГВ, и уже одобрен для применения по этому показанию в Гонконге, Индии, Новой Зеландии, Таиланде и Тайване [11]. Рекомендованная доза пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) при подкожном введении составляет 180 мкг/неделю [34]. Оптимальная продолжительность лечения – 48 недель.

Необходимо внимательно изучить информацию о противопоказаниях и предосторожностях при применении пегинтерферона альфа-2а (40 кДа), а также рекомендации по коррекции дозы при возникновении определенных побочных эффектов. Пациентов с периодически возникающими подъемами АЛТ необходимо наблюдать за изменениями функций печени.

Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) в лечении ХГВ

HBV-инфекция является глобальной проблемой, сопряженной со значительными медицинскими и социальными затратами. Основная, первичная цель лечения пациентов с ХГВ заключается в индукции ремиссии заболевания печени до момента развития ЦП и ГЦК [9]. Этому способствует достижение длительного подавления репликации HBV до наиболее возможного низкого уровня [9] и сероконверсии HBeAg, свидетельствующего о переходе заболевания в низко- или нерепликативную фазу [1]. Вакцинация против гепатита В остается первичной стратегией профилактики. Несмотря на то, что программы вакцинации внедрены во многих странах, новые случаи инфицирования остаются распространенным явлением. Таким образом, необходимо эффективное лечение, обеспечивающее устойчивый вирусологический ответ, безопасное и доступное по стоимости. В настоящее время для лечения ХГВ одобрены рекомбинантный интерферон-α, аналоги нуклеозидов ламивудин и адефовир [1, 10, 36] и пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) [11].

Современные руководства по лечению [1, 10] были опубликованы до регистрации пегинтерферона альфа-2а (40 кДа). Руководства Европейской ассоциации по изучению печени рекомендуют пациентам с тяжелым или средней степени тяжести HBeAg-позитивным или –негативным ХГВ без цирроза и уровнем сывороточной АЛТ > 2 ЧН применять интерферон альфа (при отсутствии противопоказаний к интерферонотерапии) [1]. В том случае, если интерферон альфа противопоказан или больной является неответчиком, или не переносит препарат, следует назначать аналоги нуклеозидов ламивудин или адефовир. Руководства Американской ассоциации по изучению заболеваний печени рекомендуют пациентам с HBeAg-позитивным или –негативным ХГВ с компенсированным циррозом и уровнем АЛТ > 2 ЧН применять интерферон альфа, ламивудин и адефовир [10]. Рекомендованная длительность лечения при HBeAg-позитивном гепатите для интерферона альфа составляет 4-6 мес., для ламивудина и адефовира – более 1 года; при HBeAg-негативном гепатите для интерферона альфа составляет 1 год и более 1 года для ламивудина и адефовира [1, 10], хотя оптимальная длительность терапии нуклеозидными аналогами не определена.

Ламивудин хорошо переносится и обеспечивает вирусологический ответ как у пациентов с HBeAg-позитивным, так и негативным ХГВ [37], при этом у больных с HBeAg-негативным ХГВ и у пациентов азиатского происхождения часто развивается рецидив заболевания [2, 4]. Долговременная терапия без определенной длительности требуется большинству пациентов для поддержания нормального уровня АЛТ и уровня ДНК HBV ниже порога определения [4, 38], что нивелирует его преимущество по стоимости над интерферон альфа [1, 4]. У пациентов с уровнем АЛТ < 2 ЧН ответ на терапию намного ниже (частота сероконверсии HBeAg после 1 года составляет < 10%), также редко возникает элиминация HBsAg [2, 38]. Более того, ламивудин вызывает появление YMDD мутаций гена ДНК-полимеразы вируса, что приводит к формированию лекарственной резистентности [39]. Возникновение подобных мутантов сопровождается устойчивостью к ламивудину, что ведет к повышению уровня ДНК HBV > 10 6 копий/мл и активности АЛТ [5]. Развитие резистентности может быть связано с внезапным обострением гепатита. Длительность лечения является независимым предиктором резистентности к ламивудину (после 4-х летней терапии доля YMDD мутантов, устойчивых к ламивудину, составляет 71% от общей популяции вирусов) [39]. После прекращения приема ламивудина может возникнуть выраженное обострение гепатита с увеличением уровней ДНК HBV и АЛТ [40].

Простой интерферон альфа имеет два основных механизма действия (противовирусный и иммуномодулирующий) [13] и является основным средством в лечении пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ [41] (наиболее важные предикторы ответа – высокая активность АЛТ и низкий уровень ДНК HBV) [2]. У пациентов, принимавших простой интерферон альфа и достигнувших элиминации HBeAg, наблюдается улучшенный долговременный клинический исход (уменьшенный риск смерти, трансплантации печени и осложнений, обусловленных циррозом), в сравнении с не достигнувшими клиренса [42]. Элиминация HBsAg (свидетельствует о полном ответе), возникающая при интерферонотерапии, сообщалась в европейских исследованиях, при этом элиминация HBsAg произошла у 5-10% пациентов в течение 1 года после начала лечения. Однако, элиминация HBsAg не наблюдалась в азиатских исследованиях [4]. Пациенты азиатского происхождения с нормальным уровнем АЛТ на интерферон альфа отвечали плохо, в то время у больных с повышенной активностью АЛТ ответ был сопоставим с белыми пациентами [2]. Такое расхождение, вероятно, отображает связь между генотипом HBV и ответом на интерферонотерапию. Однако, клиническая значимость генотипов остается противоречивой, и поэтому необходимо проведение дальнейших исследований [4]. Кроме того, различие в естественном течении HBV-инфекции в азиатском регионе (преобладает вертикальный путь инфицирования) и в западных странах (преимущественно горизонтальный путь передачи) может объяснить персистенцию ДНК HBV у пациентов азиатского происхождения после сероконверсии HBeAg при применении интерферонотерапии [4].

Больные с HBeAg-негативным ХГВ, изначально отвечая на терапию интерфероном альфа, часто дают рецидив после ее завершения [4]. Пока еще не было проведено крупных исследований, но результаты нескольких небольших исследований свидетельствуют, что длительность лечения более 1 года обеспечивает повышение частоты устойчивого ответа [43].

Необходимо отметить, что одним из преимуществ простого интерферона альфа над ламивудином является определенный срок терапии, более длительный ответ и отсутствие формирования резистентности [10]. Данные о долговременных эффектах интерферонотерапии свидетельствуют о том, что ответчики на лечение имеют повышенную выживаемость и уменьшенный риск тяжелых осложнений [42, 44]. Однако, применение интерферона альфа сопровождается высокой частотой побочных эффектов [4].

Опыт клинического использования адефовира небольшой, так как препарат только недавно был ободрен для лечения ХГВ [45]. Резистентность к адефовиру, по-видимому, развивается медленно. По имеющимся данным, после 48 недель терапии препарат не вызывал мутаций, но через 2 года применения развитие резистентности сообщалось у 2 больных HBeAg-негативным ХГВ из 79 [4]. Адефовир в рекомендованной дозе 10 мг/день в целом переносится хорошо, но повышение дозы сопровождается возникновением нефротоксичности [36]. Кроме того, после завершения лечения возможно развитие тяжелого рецидива гепатита [46]. Оптимальная длительность терапии еще не установлена, но результаты исследований показали, что для поддержания частоты ответа необходимый срок терапии составляет более 1 года. Соотношение преимущества и риска длительного лечения адефовиром еще следует установить [10].

Разработка пегилированных интерферонов, предоставившая преимущества пролонгированного всасывания и уменьшенного клиренса по сравнению с простым интерфероном альфа, является важным достижением в лечении ХГВ. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 180 мкг/неделю в течение 48 недель доказал в крупных исследованиях (раздел 3) большую эффективность, чем монотерапия ламивудином, у пациентов с HBeAg-негативным [19] и –позитивным [23] ХГВ в отношении подавления ДНК HBV и нормализации АЛТ. Более того, у большего числа HBeAg-позитивных больных, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), по сравнению с ламивудином, произошла сероконверсия HBeAg. Кроме того, только пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) индуцировал сероконверсию HBsAg. Следует отметить, что ответ на пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) был схожим и у HBeAg-позитивных, и у -негативных больных, независимо от того, препарат принимался в режиме монотерапии или в комбинации с ламивудином (раздел 3). Более того, монотерапия другим пегилированным интерфероном, пегинтерфероном альфа-2b (12 кДа), имеет подобную комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2b (12 кДа)+ламивудин эффективность в отношении первичного критерия эффективности – частоты клиренса HBeAg через 26 недель после завершения лечения у больных с HBeAg-позитивным ХГВ (36% против 35%) [47]. У большего числа больных с HBeAg-позитивным ХГВ, получающих пегинтерферон альфа-2b (12 кДа)+ламивудин был достигнут УВО (сероконверсия HBeAg и уровень ДНК HBV < 500 000 копий/мл через 24 недели после завершения лечения), по сравнению с монотерапией ламивудином (18/50 [36%] против 7/50 [14%], р = 0,011) [48]. Однако, в рандомизированных клинических испытаниях у пациентов с ХГВ не проводилось непосредственное сравнение монотерапии пегинтерфероном альфа-2b (12 кДа) с монотерапией ламивудином. В настоящее время пегинтерферон альфа-2b (12 кДа) не одобрен к применению при ХГВ.

Хотя комбинированная терапия пегинтерферон альфа-2а (40 кДа)+ ламивудин не продемонстрировала преимуществ, необходимо проведение исследований, изучающих возможность повышения частоты ответа при одновременном приеме пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) и адефовира или другого нуклеотидного аналога энтекавира, который находится в предрегистрационном периоде в США и странах ЕС [49].

Подобно простому интерферону альфа, пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) превосходит ламивудин и адефовир по четко определенному сроку терапии. Пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) превосходил простой интерферон альфа по частоте комбинированного ответа у больных с HBeAg-позитивным ХГВ в исследовании II фазы (раздел 3.2.1) [22]. Последующие испытания в полной степени определят улучшенную эффективность пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) над простым интерфероном альфа при ХГВ. Займет ли пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) место простого интерферона альфа, как препарата выбора терапии ХГВ, как это произошло при ХГС [50], покажет будущее.

Руководства по лечению в настоящее время не рекомендуют лечить пациентов с ХГВ и уровнем АЛТ ≤ 2 ЧН [1, 10]. Однако, как оказалось, пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) эффективен при ХГВ независимо от уровня АЛТ в начале лечения. При соотношении частоты сероконверсии HBeAg и исходного значения АЛТ, наиболее часто сероконверсия произошла у больных, принимающих монотерапию пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) с исходным уровнем АЛТ >  5 ЧН (41%) (раздел 3.2.2) [23]. Интересно, что сероконверсия произошла также больных с исходным уровнем АЛТ ≤2 ЧН (29%).

Подъемы АЛТ часто возникают в ходе лечения ХГВ. Считается, что они свидетельствуют о изменении в иммунологическом ответе на HBV-инфекцию [26, 51]. Индуцированные интерфероном повышения АЛТ, часто возникающие в конце курса лечения, связаны с вирусологическим ответом, в то время, как подъемы после прекращения приема ламивудина возникают вследствие обострения заболевания печени, особенно у лиц азиатского происхождения [26, 38]. У HBeAg-негативных больных выраженное повышение АЛТ (> 10 ЧН) в ходе терапии пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) с или без ламивудина, было достоверно связано с устойчивой нормализацией АЛТ (раздел 3.1) [25]. Однако, у HBeAg-позитивных пациентов, получающих пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) или простой интерферон альфа (данные испытания II фазы), подъемы АЛТ не были предикторами ответ на лечение (раздел 3.2.1) [28]. Необходимо установить последствия подъемов АЛТ в ходе терапии и после ее окончания, а также провести соответствующие исследования.

В целом, пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) обладает хорошей переносимостью. Чаще всего встречались нежелательные реакции, которые обычно наблюдаются при лечении обычным интерфероном альфа (раздел 4) [31, 32]. В клинических исследованиях отмена препарата вследствие побочных эффектов потребовалась у ≤ 7%, серьезные побочные эффекты возникали редко (раздел 4). Включение в терапию ламивудина не влияло на профиль переносимости пегинтерферона альфа-2а (40 кДа).

В настоящее время нет опубликованных данных по сравнительной оценке качества жизни, связанного со здоровьем, при применении различных средств лечения ХГВ. Однако, существуют ограниченные (неполные) данные, сравнивающие качество жизни, связанное со здоровьем, у больных с ХГВ и ХГС (раздел 3.3). Кроме того, необходимы обоснованные фармакоэкономические данные и дальнейшие исследования, которые должны включать анализ рентабельности с точки зрения стоимости пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) по сравнению с другими терапевтическими средствами.

В заключение следует отметить, что пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), применяемый подкожно, является высокоэффективным средством с хорошей переносимостью лечения пациентов с HBeAg-негативным или -позитивным ХГВ. Пегасис обладает статистически достоверной более высокой эффективностью в сравнении с ламивудином в отношении индукции УВО и нормализации активности АЛТ как у пациентов с HBeAg-негативным, так и -позитивным ХГВ. Следует отметить, что применение ламивудина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа) не продемонстрировало дополнительных преимуществ над монотерапией пегинтерфероном альфа-2а (40 кДа). У достоверно большего количества больных с HBeAg-позитивным ХГВ, принимавших пегинтерферон альфа-2а (40 кДа), чем ламивудин, произошла сероконверсия HBeAg. Положение пегинтерферона альфа-2а (40 кДа) относительно других вариантов лечения необходимо установить в более полной степени. Тем временем, Пегасис является новым эффективным средством для лечения пациентов с HBeAg-негативным или -позитивным хроническим гепатитом ХГВ.

Литература

  1. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002: Geneva , Switzerland . Consensus statement (long version). J Hepatol 2003 Apr; 39 Suppl. 1: S3-S25
  2. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001 Dec; 34(6); 1225-41
  3. Delaney WE4th, Bartholomeusz A, Locarnini SA. Evolving therapies for the treatment of chronic hepatitis B virus infection. Expert Opin Investig Drugs 2002 Feb; 11 (2): 169-87
  4. Keeffe EB, Dieterich DT. Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States . Clin Gastroenterol Hepatol 2004 Feb- 2 (2): 87-106
  5. Lok AS, Heathcote J, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. Gastroenterology 2001 Jun-120(7): 1828-53
  6. Funk ML, Rosenberg DM, Lok AS. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. J Viral Hepat 2002 Jan; 9(1): 52-61
  7. Chin R, Locarnini S. Treatment of chrome hepatitis B: current challenges and future directions. Rev Med Virol 2003 Jul-Aug 31; 13 (4): 255-72
  8. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-nega tive chronic hepatitis B. Hepatology 2001 Oct- 34 (4 Pt IV 617-24
  9. Conjeevaram HS. Lok ASF. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2003; 38 Suppl. 1: S90-103
  10. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004 Mar; 39 (3): 857-61
  11. Roche. Pegasys approved in the European Union for the treatment of chronic hepatitis B [media release; online]. Available from URL: http://www.roche.com [Accessed 2005 Feb 25]
  12. Keating GM, Curran M. Peginterferon-a-2a (40kD) plus ribavirin: a review of its use in the management of chronic hepatitis C. Drugs 2003; 63 (7): 701-30
  13. Perry CM, Jarvis B. Peginterferon-alpha-2a (40kD): a review of its use in the management of chronic hepatitis C. Drugs 2001' 61 (15): 2263-88
  14. Roche. Pegasys® (peginterferon alfa-2a): complete product in-formation [online"]. Available from URL: http://ww-w.rocheusa.com [Accessed 2004 Nov 1]
  15. Sy S, Martin NE, Patel IH, et al. Drug interactions between PEG(40K)-lFNa-2a (PEGASYS™) and cytochrome P450 (CYP450)-metabolized drugs are unlikely except for those metabolized by CYP1A2 [abstract no. 52.009]. 9th International Congress on Infectious Diseases; 2000 Apr 10-13; Buenos Aires
  16. Colombatlo P, Bizzarn R, Civitano L, et al. HBV-DNA and infected hepatocytes dynamics in HBeAg- negative chronic hepatitis B patients treated with peginterferon alfa -2 a (40 kD ) ( Pegasys®), lamivudine . or Pegasys® plus lamivudine combination therapy using a new bio - mathematical model [ abstract no . 1156 plus poster ]. Hepatology 2004 Oct; 40 (4 Suppl IV 666A)
  17. Martin NE, Sy SS, Modi M. The enhanced efficacy of PEG(40K)-IFNcc-2a (PEGASYS™) in chronic hepatitis C (CHC) may be explained by the optimization of the pharmacokinetics (PK) of interferon (IFN) by a branched methoxy 40 kDa polyethylene glycol (PEG) moiety [abstract no.54.010]. 9th International Congress on Infectious Diseases-2000 Apr 10-13; Buenos Aires
  18. Modi MW, Fried M, Reindollar RW, et al. The pharmacokinetic behavior of pegylated (40KDA) interferon alfa-2a (Pegasys™) in chronic hepatitis C patients after multiple dosing [abstract no. 939]. Hepatology 2000 Oct; 32 (4 Pt 2): 394A
  19. Marcellin P, Lau GKK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2° alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004 Sep 16; 351 (12): 1206-17
  20. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Summary of product characteristics: Pegasys [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int [Accessed 2004 Nov 2]
  21. Sulkowski M, Wright T, Rossi S. et al. Peginterferon alfa-2a does not alter the pharmacokinetics of methadone in patients with chronic hepatitis C undergoing methadone maintenance therapy. Clin Pharmacol Ther 2005 March; 77 (3): 214-24
  22. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon a-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2003 Jul; 10 (4V 298-305
  23. Lau G, Piratvisuth T. Luo KX, et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS®) monotherapy and in combination with lamivudine is more effective than lamivudine monotherapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B: results from a large, multinational study [abstract no. 20 plus oral presentation]. Hepatology 2004 Oct; 40 (4 Suppl. 1): 171A
  24. Marcellin P, Lau G, Piratvisuth T, et al. Better safety and quality of life in patients with chronic hepatitis B than in patients with chronic hepatitis C when treated with peginterferon alfa-2a (40KD) (PEGASYS) monotherapy [abstract no. 1158 plus poster]. Hepatology 2004 Oct; 40 (4 Suppl. 1): 668A
  25. Piratvisuth T, Marcellin P, Lau G, et al. ALT flares and sustained ALT response in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a (40kD) (Pegasys®), peginterferon alfa-2a (40 kD) plus lamivudine or lamivudine alone [abstract no. 1137 plus poster]. Hepatology 2004 Oct; 40 (4 Suppl. 1): 656A-7A
  26. Perrillo RP. Acute flares in chronic hepatitis B: the natural and unnatural history of an immunologically mediated liver disease. Gastroenterology 2001; 120: 1009-22
  27. Germanidis G, Lau G, Marcellin P, et al. Profound on-treatment viral suppression with peginterferon alfa-2a (40KD) (Pegasys®) plus lamivudine combination therapy limits the development of YMDD mutations, but does not improve sustained response rates over peginterferon alfa-2a (40KD) alone [abstract 1131 plus poster]. Hepatology 2004 Oct; 40 (4 Suppl I): 653A
  28. Cooksley WGE, Lai MY. Piratvisuth T, et al. ALT flares in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B and treated with either conventional interferon alfa-2A or peginterferon alfa-2A (40KD) (PEGASYS®) are not necessary for a significant response to therapy [abstract no. 1180]. Hepatology 2003 Oct; 38 (4 Suppl. 1): 724
  29. Ware JE. SF-36 health survey update. Spine 2000; 25 (24V 3130-9
  30. Hassanein T, Cooksley G. Sulkowski M, et al. The impact of peginterferon alfa-2a plus ribavirin combination therapy on health-related quality of life in chronic hepatitis C. J Hepatol 2004 Apr; 40 (4): 675-81
  31. Perrillo RP. Interferon in the management of chronic hepatitis B. Dig Dis So 1993; 38 (4): 577-93
  32. Regev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv Intern Med2001;46; 107-35
  33. Kleinman A. Culture and depression. N Engl J Med 2004 Sep 2; 351 (10): 951-3
  34. Roche Pharma (Switzerland) AG. Genehmigte Fachinformation. 2004 Dec 20. (Data on file)
  35. Roche. PEGASYS: Roche files chronic hepatitis B indication in the US , EU and Switzerland [media release; online]. Available from URL: http://www.roche.com [Accessed 2004 Jul 21]
  36. Dando TM, Plosker GL. Adefovir dipivoxil: a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs 2003; 63 (20): 2215-34
  37. Jarvis B, Faulds D. Lamivudine: a review of its therapeutic potential in chronic hepatitis B [published erratum appears in Drugs 1999; 58 (4): 587J. Drugs 1999 Jul; 58 (1): 101-41
  38. Perrillo RP. Overview of treatment of hepatitis B: key approaches and clinical challenges. Semin Liver Dis 2004; 24 Suppl. 1: 23-9
  39. Lok AS, Lai C-L, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003 Dec; 125: 1714-22
  40. GlaxoSmithKline . Epivir - HBV ( lamivudine ) tablets prescribing information [online]. Available from URL: http://us.gsk.com/ products/assets/us_epivir_hbv_pdf [Accessed 2005 Feb 9]
  41. Haria M, Benfield P. lnterferon-a-2a: a review of its pharmacotd colspan=logical properties and therapeutic use in the management of viral hepatitis. Drugs 1995 Nov; 50 (5): 873-96
  42. Niederau C, Heintges T. Lange S. et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1996 May 30: 334 (22): 1422-7
  43. Hadziyannis SJ , Papatheodoridis GV , Vassilopoulos D . Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B. Semin Liver Dis 2003 Feb; 23 (1): 81-8
  44. van Zonneveld M, Honkoop P, Hansen BE, et al. Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004 Mar; 39 (3): 804-10
  45. U. S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA. Label and approval history [online]. Available from URL: http://ww-w.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm [Accessed 2004 Dec 2]
  46. Gilead Sciences, Inc.. Hepsera (adefovir dipivoxil) tablets prescribing information [online]. Available from URL: http:// www.gilead.com/pdf/hepserajii.pdf [Accessed 2005 Feb 9]
  47. Janssen H, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or on combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005 Jan 8; 365: 123-9
  48. Chan HL-Y, Leung NW-Y. Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-a2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med 2005 Feb 15; 142 (4): 240-50
  49. Bristol-Myers Squibb. Bristol-Myers Squibb submits applications in the U.S. and Europe to market entecavir, an investigational antiviral treatment for chronic hepatitis B infection [media release; online]. Available from URL: http://www.bm-s.com [Accessed 2004 Oct 24]
  50. Strader D, Wright T, Thomas D, et al. Diagnosis, management and the treatment of hepatitis C. Hepatology 2004 Apr; 39 (4): 1147-71
  51. Honkoop P, De Man RA. Niesters GM. et al. Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus infection after withdrawal of lamivudine therapy. Hepatology 2000; 32 (3): 635-9