ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения Сунвепра (Sunvepra)

Препараты для лечения болезней печени. - Ингибиторы протеазы/полимеразы, лечение гепатита С

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Сунвепра™

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ   (МНН) - Асунапревир (Asunaprevir)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА капсулы мягкие

СОСТАВ Каждая капсула содержит-

Активное вещество- Асунапревир 100,0 мг.

Вспомогательные вещества- среднецепочечные триглицериды 150,0 мг, глицеромонокаприлокапроат (тип I) 150,0 мг, полисорбат 80   99,5 мг,

бутилгидрокситолуол 0,5 мг; оболочка: желатин 168,0 мг, сорбитола и сорбитана раствор 60,4 мг, глицерин 50,4 мг, титана диоксид 2,0 мг, чернила Opacode® Monogramming Ink, черные* q.s.

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликолъ, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, полиэтиленгликолъ, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный этилацетатом.

ОПИСАНИЕ

Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло­желтого цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противовирусное средство Код АТХ: J05AE15

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Фармакодинамика

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита C (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ; 2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ). Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, соответственно. В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Резистентность

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3 в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в аминокислотах R155K, D168G и I170T. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y. Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 16-280 раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС. Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положениях V36 и T54, обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3 у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир. при неудаче лечения имели замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 1 00 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12q) составляло 1887 (77) нг^ч/мл и минимальной концентрации (C min) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность

Абсорбция             быстрая.            Cmax            асунапревира             наблюдается      через

1-4 часа после приема внутрь. AUC, Cmax, Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая ^ax и AUC на 34 % и 20 %, соответственно. Время достижения максимальной концентрации ^max) асунапревира при приеме с пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при приеме натощак оно составляло около 2,5 часа.

Распределение

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]-асунапревир), объем распределения (Vss) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99 %.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

Выведение

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз [14C]- асунапревира, 84 % всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5 % дозы), и менее 1 % выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема асунапревира здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [14C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10 % ниже и Сmax было на 29 % выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что клиренс креатинина не влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax, AUC и Ст;п асунапревира были значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не выявлено.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

-                  с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1b;

-                  с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1 .

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  •  Препарат не должен применятся в виде монотерапии;
  •  Гиперчувствительность к асунапревиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата;
  •  У пациентов со средней степени и тяжелой печеночной недостаточностью (класс В и С по Чайлд-Пью, 7 или более баллов) и декомпенсированным заболеванием печени;
  •  Одновременный прием с лекарственными средствами:

-                   клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 и у которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (узкий терапевтический индекс): флекаинид, пропафенон, тиоридазин;

-                   которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент ЗА (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (.Hypericum perforatum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин;

-                   которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и, таким образом, могут приводить к повышению концентрации и повышению токсичности асунапревира: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир;

-                   которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды (ОАТР) 1В1 или 2В1 органических анионов и, таким образом, могут приводить к снижению концентрации в печени и утрате эффективности асунапревира такими как: рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил.

  •  При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин) - см. инструкции по применению соответствующих препаратов;
  •  Беременность и период лактации;
  •  Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и /или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Даклатасвир+ Асунапревир

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические (в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата. Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Генотип ВГС Лечение Продолжительность
Генотип 1b даклатасвир + асунапревир 24 недели
Генотип 1 даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин 24 недели

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Даклатасвир+Асунапревир

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир, были головная               боль               (15%)               и               повышенная         утомляемость

(12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными

нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у >5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота

возникновения НЛР приведена 1/100 и <1/10).

Таблица 2.

в соответствии со шкалой: очень часто>( 1/10), часто (>
  Нежелательные реакцииа
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль (15%)
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто Диарея (9%), тошнота (8%)
Общие расстройства
Очень часто Утомляемость (12%)
Лабораторные и инструментальные данные
Часто Повышение АЛТ (7%), повышение АСТ (5%)

 

а -нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

 

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15 % и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: повышенная утомляемость (39 %), головная боль (28 %), зуд (25 %), астения (23 %), гриппоподобное состояние (22 %), бессонница (21 %), анемия (19 %), сыпь (18 %), алопеция (16 %), раздражительность (16 %) и тошнота (15 %). Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 6 % пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5 % пациентов прекратили
лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований

для классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены в таблице.

Параметр11

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром

п= 918

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином п= 398
Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГНб) 4 % 3 %
Повышение активности АСТ (>5,1 х ВГН) 3 % 3 %
Повышение концентрации общего билирубина (>2,6 ВГН) 1 % 1 %
Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

 

а-Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDS

 

б

 

- верхняя граница нормы

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции. В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени. Антидот к препарату Сунвепра отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме. Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A. Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений. Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты СYP1A2, СYP2С9 или CYP2C19.

Препараты применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»):

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

Механизм взаимодействия

Результат

взаимодействия

Лекарственные средства, противопоказанные к применению совместно с асунапревиром
Ингибирование изофермента CYP2D6 асунапревиром Повышение содержания препарата в плазме крови может приводить к сердечным аритмиям Антиаритмические средства Флекаинид, пропафенон Антипсихотическое средство Тиоридазин
Сильная или умеренная индукция изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства Может приводить к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир

Противоэпилептические

средства

Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал

Антибактериальные средства

Рифампицин3, Рифабутин,

рифапентин, нафциллин

Антагонист рецепторов

эндотелина

Бозентан

Системные

глюкокортикостероиды

Дексаметазон

   

Растительные средства Препараты зверобоя продырявленного (,Hypericum perforatum)

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

Эфавиренз, этравирин,

невирапин

Аналептики

Модафинил

Значительное или умеренное ингибирование изофермента CYP3A со стороны совместно применяемого лекарственного средства, в некоторых случаях (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, лопинавир/ритонавир, верапамил) в сочетании с ингибированием P-gp Повышение концентрации асунапревира может повысить вероятность и тяжесть побочных реакций со стороны гепатобилиарной системы

Противогрибковые средства Кетоконазол, Итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол

Антибактериальные средства Кларитромицин, эритромицин Блокаторы кальциевых каналов Дилтиазем, верапамил Ингибиторы протеазы ВИЧ Атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир

Значительное ингибирование ОАТР 1В1 или 2В1 Может привести к отсутствию вирусологического ответа на асунапревир Антибактериальные средства Рифампицинь Иммунодепрессант ы Циклоспорин, сиролимус Гиполипидемические средства Г емфиброзил

Ъ- Рифампицин обладает как индуцирующим действием на CYP3A так и ингибирующим на ОАТР 1В1 и 2В1.

В таблице 5 ниже представлена информация о лекарственных взаимодействиях препарата Сунвепра и клинические рекомендации по установленным и потенциально значимым лекарственным взаимодействиям. Клинически значимое повышение концентрации показано как «|», клинически значимое понижение концентрации - как «|» и отсутствие клинически значимых изменений - как «-^-».

Таблица 5. Информация о лекарственном взаимодействии препарата Сунвепра и других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты по терапевтическим областям Взаимодействие Рекомендации относительно совместного применения
Противовирусные препараты, ВГС
Даклатасвир 30 мг один раз в сутки ^ асунапревир ^ даклатасвир Коррекция дозы асунапревира не требуется
     
Пэгинтерферон альфа 180 мкг один раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг два раза в сутки ^ асунапревир ^ пэгинтерферон альфа ^ рибавирин Коррекция дозы асунапревира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется
СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КИСЛОТООБРАЗОВАН [ИЕ
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол 40 мг однократно ^ омепразол Коррекция дозы омепразола или других субстратов изофермента CYP2C19 не требуется. Применение данной комбинации не оказывает влияние на кинетику асунапревира.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Эсциталопрам 10 мг один раз в сутки ^ асунапревир ^ эсциталопрам Коррекция дозы препаратов Сунвепра и эсциталопрам не требуется
Сертралин 50 мг один раз в сутки ^ асунапревир ^ сертралин Коррекция дозы препаратов Сунвепра и сертралин не требуется.
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫ [Е СРЕДСТВА
Лозартан 25 мг однократно ^ лозартан Коррекция дозы лозартана или других субстратов изофермента CYP2C9 не требуется. При совместном применении блокаторов рецепторов ангиотензина-2 и асунапревира, клинически значимого изменения кинетики асунапревира не ожидается.
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Декстрометорфан 30 мг однократно t декстрометорфан Подавление изофермента CYP2D6 со стороны асунапревира. Необходим тщательный клинический мониторинг при совместном применении декстрометорфана или других субстратов изофермента CYP2D6 с препаратом Сунвепра. Рекомендуется рассмотреть снижение дозы чувствительных субстратов
    изофермента CYP2D6.
СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА
Антиаритмические средства
Дигоксин 0,5 мг однократно

t дигоксин

Подавление P-gp со стороны асунапревира

Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно с асунапревиром.

Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за концентрацией дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ СРЕДСТ] ВА
Этинилэстрадиол 35 мкг один раз в сутки + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки в течение 7/7/7 дней

1 этинилэстрадиол

1 норэлгестромин

Этинилэстрадиол: индукция изофермента CYP3 A со стороны асунапревира Норэлгестромин: механизм неизвестен.

Для пациентов, применяющих пероральные противозачаточные средства, рекомендовано использование высокодозированных пероральных препаратов, содержащих по крайней мере 30 мкг этинилэстрадиола в сочетании с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном при применении совместно с асунапревиром. Одновременный прием не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику асунапревира.

Этинилэстрадиол 30 мкг один раз в сутки / норэтиндрона ацетат 1,5 мг один раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство)55

(асунапревир 100 мг два раза в сутки и даклатасвир 60 мг один раз в сутки)

^ этинилэстрадиол*

^ норэтиндрон*

t этинилэстрадиол*

t норэтиндрон*

* Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндро на при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндро на при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг один раз в сутки /

  норэтиндрона 1 мг один раз в сутки).  
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины)
Розувастатин 10 мг однократно

t розувастатин

Подавление ОАТР 1В1/1В3 со стороны асунапревира.

Лечение розувастатином и другими субстратами ОАТР 1В1/1В3 можно начинать с рекомендованных доз при совместном применении с препаратом Сунвепра при тщательном мониторинге побочных эффектов и терапевтического действия розувастатина.
ОПИОИДЫ
Метадон, стабильное поддерживающее применение 40-120 мг ^ общий метадон ^ R-метадон

Коррекция дозы метадона при совместном применении с

асунапревиром не требуется

СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Бензодиазепин ы
Мидазолам 5 мг однократно 1 мидазолам Индукция изофермента CYP3A со стороны асунапревира Комбинацию с асунапревиром следует применять с осторожностью ввиду снижения содержания мидазолама в плазме крови и снижения его терапевтического эффекта. Аналогично для прочих препаратов группы, элиминация которых зависит от изофермента CYP3A.
СТИМУЛЯТОРЫ
Кофеин 200 мг однократно ^ кофеин Коррекции дозы кофеина или других веществ, метаболизируемых изоферментом CYP1A2, не требуется.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4 %, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1 %. При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности АЛТ/АСТ

имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов. Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем. Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА

Капсулы мягкие 100 мг.

По 14 капсул в перфорированном блистере из ПВХ/Аклар® и фольги алюминиевой с бумажным покрытием с наружной стороны.

По 4 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ. СРОК ГОДНОСТИ

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

По рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Бристол-Майерс Сквибб Компани, США

345, Парк-авеню, г. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

Bristol-Myers Squibb Company, USA 345, Park Avenue, New York, New York, USA

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Каталент Фарма Солюшнз ЛЛС, США

2725 Шерер Драйв Норт, Санкт-Петербург, Флорида, 33716, США 

Тема на форуме

Скачать PDF