Кажись еще один привет из 90-х

[Lacrimosa]

ЭLLI, спасибо большое, уже пару пирожных прикупила!
Valentina88, но появление кРио на терапии тоже не должно быть, это то и пугаето, вдруг какие нить недобитики остались

[Valentina88]

Lacrimosa
если бы меня лечили бесплатно, свою теру я бы продлила
у нас же врач спец по крио-м пускай объясняется

[Энка]

А мне кажется, что это был какой-то ошибочный анализ Отлично, что все обошлось и что минус очередной есть

[Марика]

Lacrimosa эта кака из за того что вирусяка с 90х в тебе бей вирус дальше,копи минусяки и ты свободна от гепса. ты красивая и смелая девочка и справишься со всеми препятствиями.

Термин «криоглобулин» был введён

V. Lerner и G. Watson в 1947 г. [5] для обозначения протеинов, способных к холодовой преципитации.

В 1974 г. J.C. Brouet и соавт. [6] предложили выделять три типа криоглобулинемии — I, II, III, в зависимости от состава криопреципитата: I тип представлен моноклональными иммуноглобулинами одного класса — IgM, IgG, реже IgA, II и III типы — иммуноглобули нами разных классов.

При этом ко II типу относят криоглобулины, состоящие из одного моноклонального иммуноглобулина (обычно IgМ, который часто обладает свойствами ревматоидного фактора), соединённого с поликлональным иммуноглобулином другого класса (обычно IgG), а к III типу – различные сочетания поликлональных иммуноглобулинов: IgG + IgM, IgG + IgA + IgM и т.д. Сочетание IgG + IgM наиболее распространено [6,7].

Криоглобулинемия может развиваться при различных лимфопролиферативных [4–9], аутоиммунных [9, 10] и инфекционных [11–13] заболеваниях. Описаны также случаи идиопатической криоглобулинемии [9–15], при внимательном исследовании которых криоглобулинемию всё-таки можно связать с какой-либо системной патологией тканей или паранеопластическим синдромом [15].

В 1990 г. была впервые отмечена ассоциация смешанной криоглобулинемии и хронического гепатита С (ХГС) [16]. На настоящий момент взаимосвязь HCV с развитием смешанной криоглобулинемии не вызывает сомнения и подтверждается высокой частотой выявления криоглобулинов у больных с ХГС, которая варьирует в широких пределах – от 19 до 71% [17–26], в среднем составляя, по данным проведённого Z. Kayali еt al. [27] мета-анализа 19 исследований, 44%.

Причины подобных колебаний не вполне выяснены и, возможно, связаны с географическим регионом, являясь отражением особенностей взаимодействия доминирующих в регионе генотипов HCV и иммунной системы населения [28].

Следует подчеркнуть, что встречаемость криоглобулинемии у больных ХГС значительно выше, чем при других хронических заболеваниях печени (32%) [19], гепатите В (15%) [19], инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (6%) [13].

Частота развития криоглобулинемии коррелирует с длительностью заболевания и чаще встречается у пациентов со сформированным циррозом печени [17, 27].

У пациентов с ХГС в основном выявляются низкие уровни криокрита (? 4%), значительно реже средние (5–10%) и высокие (более 10%) [17, 20, 23]. Превалирование низких уровней криокрита, по всей видимости, связано с особенностями взаимодействия вируса с клетками иммунной системы, а именно, с незначительной общей пропорцией инфицированных HCV клеток крови, по некоторым данным составляющей от 0,2 до 8,1% [29]. В связи с этим, вероятно, организм в большинстве случаев может сохранять способность к поддержанию равновесия между выработкой криоглобулинов и их элиминацией.

Причины синтеза криоглобулинов при ХГС неизвестны. Учитывая невозможность встраивания вируса в геном клеток, вследствие его однонитчатости [30], но доказанную возможность связывания HCV с В-лимфоцитами [31] и выявление вируса в клетках иммунной системы [29, 32–35], общепринятой на сегодняшний день теорией, объясняющей пусковую роль вируса для патологических процессов, является теория хронической стимуляции В-клеток [29, 36]. Однако механизмы стимуляции и причины переключения с поликлональной (результатом которой является выработка криоглобулинов и аутоантител) на моноклональную с образованием определённого вида ревматоидного фактора – IgM? и неходжкинских лимфом мало изучены.

Стимуляция соматического мутагенеза приводит к пролиферации клонов с определённым вариантом сборки вариабельных областей тяжёлых (VH ) и лёгких (VL ) цепей генов иммуноглобулинов, в основном – VH 51p1 и/или VL kv325 [37], с их селективной пролиферацией. А мутации Bcl-2 проонкогена, наиболее часто представленные транслокацией t (14;18), при которой ген bcl-2 переносится с 18 на 14 хромосому (14q32), в смежную область с геном кодирующим тяжёлую цепь вариабельной области иммуноглобулина JH и оказывается случайным образом с ним соединённым – bcl-2/JH [38], выявляемые при криоглобулинемии, ассоциированной с HCV, в 71–86% [38–41], приводят к длительной циркуляции патологических клонов в организме.

Существуют исследования, демонстрирующие также генетическую предрасположенность к развитию криоглобулинемии в виде достоверно более частых изменении локуса DR3 HLA [22], DR6 HLA [42], и исследования, демонстрирующие предрасположенность к клинической манифестации развившейся криоглобулинемии, в виде тенденции к более частым изменениям локусов DR7 и DR15 HLA [43].

Смешанная криоглобулинемия часто ассоциируется с появлением ревматоидного фактора, выявляемого при смешанной криоглобулинемии и ХГС, по данным различных авторов, от 12 до 70% [17, 18, 20, 26].

«Ревматоидный фактор» представляет собой сборный термин, под которым скрывается целое семейство аутоантител, реагирующих с Fc фрагментом человеческого или животного IgG. В состав этого семейства входят ревматоидные факторы, представленные всеми классами иммуноглобулинов [44]. Классически ревматоидный фактор при ХГС является иммуноглобулином класса М, направленным против IgG. Однако может быть представлен и изотипами IgА и IgG. Так, у 35% пациентов с гепатитом С был обнаружен ревматоидный фактор класса IgА, в большинстве случаев в сочетании с ревматоидным фактором класса IgM [45].

От 42% до 60% [45, 46] пациентов со II типом криоглобулинеии экспрессируют Wa cross-идиотип (CRI) ревматоидного фактора, который, в свою очередь, более чем в 70% случаев ассоциируется с лёгкими CRI 17.109 или тяжёлыми цепями CRI G6 [46]. При определении ревматоидного фактора в лаборатории характерно уменьшение его количества при 4°С по отношению к 37°С, объясняемое тем, что криоглобулины смешанного типа часто обладают активностью ревматоидного фактора, а их преципитация при снижении температуры приводит к снижению и количества ревматоидного фактора в сыворотке [17].

Патогенетический эффект образования криоглобулинов для развития системной патологии связан с формированием циркулирующих иммунных комплексов, содержащих криоглобулины, осаждением их в микроциркуляторном русле различных органов, с образованием депозитов [47, 48].

Депозиты наблюдаются при световой микроскопии в виде линейных гомогенных отложений вдоль капиллярных стенок и гранулярных чётко очерченных отложений в цитоплазме, прилежащих к сосудам клеток и межклеточных пространствах[49]. В депозитах при иммуногистохимическом исследовании выявляют структурные и неструктурные белки HCV, иммуноглобулины, в основном М, реже G, С3 фракцию комплемента [49].

В результате отложения депозитов на стенках капилляров запускается каскад патологических реакций по активации системы комплемента [38] и факторов свёртывания крови [7]. Развивается микротромбоз капилляров [48, 50] и реактивное утолщение базальной мембраны сосудов [49].

Патогенетический эффект развившейся криоглобулинемии для печени требует дальнейших исследований. Ранее описана возможность связывания криоглобулинов с мембранами клеток культуры человеческих гепатоцитов in vitro с последующим проникновением криоглобулинов внутрь гепатоцитов [51].

Вместе с тем, связывание циркулирующих криоглобулинов с клетками печени и возможные морфофункциональные последствия этого связывания in vivo не исследованы. Мы не выявили взаимосвязи между развитием криоглобулинемии, величиной криокрита и активностью аланинаминотрансферазы, как показателем цитолиза гепатоцитов [17].

Другими авторами также не было выявлено значимых различий в уровне аланинаминотрансферазы у пациентов с криоглобулинемией и без неё [27, 52], хотя указание на отсутствие связи феномена криоглобулинемии и степени цитолиза печёночных клеток требует дополнительных морфологических исследований. Тем более, что в литературе есть указания на зависимость между наличием криоглобулинемии, её уровнем и некрозом, а также воспалением печёночной ткани [26, 53].

Клинически криоглобулинемия манифестирует далеко не у всех пациентов. Клинические проявления развиваются обычно при длительном существовании криоглобулинемии и высоких цифрах криокрита [24].

В литературе широко продемонстрирована связь ХГС и криоглобулинемии с такими патологиями, как пурпура, артралгии, полиневропатия, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, поражения желудочно-кишечного тракта, сердца, центральной нервной системы, синдромы Рейно, Шегрена, лёгочная патология, дерматомиозит [38, 55–61], причём количество и выраженность клинических проявлений нарастает с увеличением уровня криокрита [62,63].

Лабораторная диагностика криоглобулинемии наиболее часто осуществляется полуколичественным визуальным методом, подробно описанным нами в предыдущем исследовании [64]. Результатом анализа служит выделение криопреципитата и вычисление его соотношения к общему объёму сыворотки, выраженное в процентах (так называемый уровень криокрита). Полученный криопреципитат можно использовать для определения типа криоглобулинемии, клональности иммуноглобулинов с помощью различных иммунодиагностических методов, таких как иммуноэлектрофорез, иммунофиксация или иммуноблотинг.

Лечение пациентов с ХГС и криоглобулинемией, особенно при наличии выраженных проявлений васкулита, представляет определённые трудности в связи со сложностью клинических взаимоотношений и необходимостью в ряде случаев сочетания этиологической противовирусной терапии и патогенетической коррекции нарушений функции отдельных органов.

В целом, выбор метода лечения зависит от уровня вирусемии, стадии заболевания, наличия вторичных по отношению к ХГС и криоглобулинемии органных внепечёночных поражений.

До установления этиологической роли HCV в развитии криоглобулинемических васкулитов методом выбора являлась элиминационная и иммуносупрессивная терапия, заключающаяся в применении плазмофереза, криоафереза, кортикостероидов и цитостатиков.

Плазмоферез широко использовался в терапии васкулитов. Механизм его терапевтического воздействия связан с возможностью быстрого снижения уровня циркулирующих иммунных комплексов, что способствует восстановлению функции ретикулоэндотелиальной системы и может влиять на размер иммунных комплексов, видоизменяя их комплементопосредованные функции, такие как растворимость или ингибирование преципитации [65].

Применение криоафереза более обоснованно, поскольку происходит избирательная фильтрация белков при низких температурах. Каждая процедура криоафереза приводит к снижению криокрита приблизительно на 1/3 от начального, без значительного влияния на содержание других белков плазмы. Однако через 7–10 дней отмечается эффект рикошета с возрастанием уровня криокрита. Сочетание криоафереза с иммуносупрессивной терапией позволяет предупреждать развитие данного эффекта [66].

Этиотропная терапия больных ассоциированной с ХГС криоглобулинемией интерфероном альфа в течение 6 месяцев и далее является более перспективной, и вызывает снижение уровней криокрита и ревматоидного фактора [19, 67], приводя к клинической ремиссии заболевания у многих больных. В то же время после прекращения лечения часто наблюдается рецидив вирусной инфекции, что позволяет предположить необходимость использования высоких доз препарата в течение длительного времени [67]. Предотвращению рецидивов заболевания способствует также комбинация интерферона с 6-метилпреднизолоном [68].

Использование интерферона-альфа и его пегилированных форм в сочетании с рибавирином (1-?-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксиамидом) у пациентов с ХГС является «золотым стандартом» терапии [69–73]. Комбинированная терапия дает положительные результаты даже у пациентов, ранее не ответивших или имеющих рецидив после проведённого курса монотерапии интерфероном-альфа [74].

Применение комбинированной противовирусной терапии, например, у пациентов с сочетанием криоглобулинемии и мембранознопролиферативного гломерулонефрита, ассоциированных с ХГС, с протеинурией нефротического уровня вызывает снижение криокрита, уменьшение уровней креатинина сыворотки и протеинурии вне зависимости от наличия вирусологического ответа, однако достижение устойчивого вирусологического ответа позитивно коррелирует с уровнем протеинурии [75].

В одном из недавних исследований, включавшем 329 человек, у 196 из которых обнаруживались криоглобулины, авторы выявили положительную связь наличия криоглобулинемии с достижением устойчивого вирусологического ответа после курса комбинированной противовирусной терапии [26].

Кроме того, комплексная противовирусная терапия у ответивших пациентов ассоциируется с более частой редукцией перестроек тяжёлой цепи гена иммуноглобулина [76] и регрессией В-клеточных клонов, содержащих транслокацию t (14;18) [41, 76].

Перспективным направлением считают применение моноклональных антител к рецепторам В-клеток, в частности ритуксимаба.

Ритуксимаб – моноклональное антитело к CD20 рецепторам, которые входят в состав антигенраспознающего рецептора, наряду с CD19 и мембранными формами IgM и IgD, и играют важную роль в трансдукции сигнала внутрь клетки [77]. Применение ритуксимаба у пациентов со смешанной криоглобулинемией и внепечёночными проявлениями, резистентных к длительной монотерапии интерфероном-?, показало полный ответ у 80% пациентов, заключающийся в редукции клинических проявлений (пурпуры, артралгий, периферической нейропатии), снижении уровней криокрита, ревматоидного фактора и титров антител к HCV [78].

Описаны случаи успешного применения ритуксимаба у пациентов с обострениями гломерулонефрита на фоне HCV и криоглобулинемии, в том числе в качестве первой линии монотерапии (без стероидов) [79].

В заключение следует ещё раз подчеркнуть, что ХГС является инфекцией с поражением различных органов и систем организма, что требует консолидации усилий специалистов различного профиля для дальнейшего изучения патогенеза инфекции и разработки подходов к терапии больных ХГС с внепечёночными проявлениями, в частности, с криоглобулинемией.





Choo, Q.L. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.L. Choo [et al.] // Science. – 1989. – V. 244, № 4902. – P. 359–362.
Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение / Ю.В. Лобзин [и др.]. – СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. – 192 с.ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ, Том 3, № 2, 2011 г.http://niidi.ru/journal/

[Lacrimosa]

Мара, спасибо!
Тоже думаю, что из-за возраста заболевания такие анализы вылезли

[северяночка]

Lacrimosa
на прием к врачу не ходила? Когда анализы планируешь сдавать?

[Lacrimosa]

Lacrimosa
на прием к врачу не ходила? Когда анализы планируешь сдавать?

Сегодня анализы сдала, к врачу на следующей неделе :-)

[irena]

Lacrimosa
А что ты сдавала в этот раз?

[Lacrimosa]

Lacrimosa
А что ты сдавала в этот раз?

Да стандартные анализы: ОАК, биохимию и пцр- ку…

[Lacrimosa]

К 16 неделе кровь просела, анекдот просто

[irena]

Lacrimosa
АЛТ красивое) так-что без паники! Минус- верняк!

[северяночка]

Lacrimosa
И гем тоже , с ачн будешь что то делать или потерпишься? И долгожданные алт пошли вниз .

[Lacrimosa]

Lacrimosa
И гем тоже , с ачн будешь что то делать или потерпишься? И долгожданные алт пошли вниз .

С АЧН ничего делать не буду, просто кушать побольше начну, а то отощала до 57 кг вот и рухнуло

[Valentina88]

С АЧН ничего делать не буду, просто кушать побольше начну, а то отощала до 57 кг вот и рухнуло

поддерживаю, у меня тоже ачн снизилось именно когда немного похудела. начала есть и формула поправилась
(ну и не без народных методов)

[Lacrimosa]

Ходила к врачу.
По поводу криобелков - такой резкий скачок их может быть при прорыве, но по анализам у меня в норме. Еще вариант - у меня редкий подтип криобелков, т.е. это может быть самостоятельным заболеванием, но тогда не понятно почему они исчезли на 4 неделе. Вообщем, итог - за криобелками пока наблюдаем дальше.

По поводу сроков терапии я не знаю что и делать, врач говорит, что в моей ситуации 24 недель достаточно, т.е. если рецидив будет, то он будет и после 48 недель, т.е. продление ничего не даст.

Появилась какая то побочка - болит десна около задних нижних зубов, я сначала думала стоматит, но врач сказала, что похоже на воспаление слюнных желез. Если не пройдет, то топать к хирургу.