проблемы вакцин
По мере того, как все больше лабораторий и компаний пытаются сделать вакцину от COVID-19, самое время поговорить об одной неприятной штуке, которая может здорово осложнить этот процесс. Штука эта называется антитело-зависимое усиление инфекционности (АЗУИ), или, по-английски, antibody dependent enhancement (ADE). Коротко суть ее в следующем: если в организме есть антитела к вирусу, но они не совсем «правильные», при встрече с ним вместо защитного эффекта может произойти ровно обратное и болезнь начнет развиваться по худшему сценарию. О возможности такого сценария в случае нашего SARS-CoV-2 говорили давно, но теперь о нем написал [1] сам журнал Nature. Что за зверь это ADE и почему оно может помешать нам создать вакцину от уханьского коронавируса?
Для того чтобы разобраться, нужно вспомнить, что вообще представляют собой антитела и откуда они берутся. Антителами называют защитные белки, которые вырабатываются иммунными клетками под названием B-лимфоциты при встрече с вирусом. Выглядят антитела вот так: –<. Своим раздвоенным концом (его называют Fab, ab в нижнем регистре) антитела прилепляются к патогену, а одинарный конец (Fc) узнается клетками иммунной системы. Обнаружив торчащий откуда-то Fc, они запускают разные процессы, которые призваны уничтожить патоген. Самая удивительная часть антитела – это Fab-фрагмент. Благодаря невероятному по своей крутизне процессу созревания, еще до того, как организм появится на свет, в нем уже присутствуют B-лимфоциты, синтезирующие антитела с Fab-фрагментами, способными узнавать буквально все что угодно. То есть в нас предсинтезировано огромное количество разных B-клеток, каждая из которых вырабатывает свои особые антитела, не похожие на все остальные. Благодаря такой предусмотрительности* младенцы не умирают в первые пару месяцев от нападения многочисленных вирусов и бактерий – у них изначально есть так много разных единичных антител, что какое-нибудь из них обязательно окажется нужной формы для того, чтобы прилепиться к поверхности врага.
Но это первичное связывание чаще всего непрочно. Поэтому вслед за первым контактом с патогеном начинается процесс созревания антител: гены B-лимфоцитов, отвечающие за синтез «узнающей» части Fab-фрагментов, начинают перетасовываться, порождая все новые и новые варианты антител. Некоторые из них оказываются более липучими (прочнее связывают патоген), и дальше перетасовывать гены начинают только те лимфоциты, которые синтезируют именно эти антитела. Процесс повторяется много раз, пока наконец не появятся антитела, идеально подходящие к тому или иному месту на поверхности патогена.
Но не все антитела, которые хорошо прилепляются к поверхности вируса, одинаково полезны. Часть из них – это элитный спецназ иммунной защиты, способный самостоятельно обезвреживать вирусы. Такие антитела называют нейтрализующими, и обычно они прикрепляются к участку вирусной частицы, благодаря которому она проникает в клетку. В случае нового коронавируса SARS-CoV-2 это так называемый шиповидный белок, он же S-белок (от английского spike, то есть «шип»). Заблокировав этот участок, нейтрализующие антитела не дают вирусу внедряться в клетки. Дальше комплекс вирус-антитело находят иммунные клетки-«пожиратели» вроде макрофагов. При помощи рецепторов, узнающих Fc-фрагмент, макрофаг захватывает этот комплекс, втягивает внутрь и, в буквальном смысле, переваривает в особых пузырьках.
Другие антитела связываются с не столь критичными местами на вирусной частице. И даже если они делают это хорошо, предотвратить внедрение «кривое» связывание не может. Это не означает, что такие антитела (их называют связывающими) совсем бесполезны, нет. Прицепившись к вирусу, они «призывают» других участников иммунного ответа, которые тоже могут уничтожить вирус. Однако считается, что полноценную защиту от новых встреч с вирусом мы приобретаем только с нейтрализующими антителами.
Но иногда именно эти суперкрутые антитела становятся причиной большой беды – того самого антитело-зависимого усиления инфекционности (ADE). И причина тут, как обычно в случае с вирусами, в их гипермутабельности. Эффект нейтрализующих антител связан с тем, что они сверхпрочно и сверхточно прикрепляются к тому самому критичному участку. Но если вирус мутирует и этот участок изменится – связывание станет не таким прочным. И когда комплекс вирус-антитело оказывается внутри макрофага, вирусные частицы могут оторваться от антитела и начать безобразничать внутри самого макрофага, куда обычно проникнуть не могут. Другими словами, если участок связывания нейтрализующего антитела изменится, бывший «спецназ» становится проводником вирусов в иммунные клетки.
Этот эффект известен, например, для вируса лихорадки денге – и для коронавирусов. ADE наблюдалось у животных, которых заражали вирусами SARS (атипичная пневмония) и MERS (ближневосточный респираторный синдром). У людей этот эффект напрямую не детектировали, но в крови пациентов с MERS существенно уменьшалось количество лимфоцитов – не исключено, что как раз из-за ADE. Хотя коронавирус и не размножается внутри макрофагов, их заражение «возбуждает» иммунную систему, которая начинает продуцировать медиаторы воспаления. И хотя само по себе воспаление должно облегчать борьбу с патогенами, когда оно развивается избыточно мощно, нередко вместе с вирусами или бактериями убивает и хозяина.
И вот теперь самое время перейти к вакцинам. Большинство из них направлено на S-белок – тот самый, при помощи которого коронавирус проникает в клетки. И именно этот белок очень любит мутировать – собственно, именно благодаря изменениям в нем вирус и сумел перескочить с мыши на человека, научившись связываться с человеческим рецептором ACE2. И может получиться так, что нейтрализующие антитела, выработанные на S-белок из вакцины, при встрече с реальным вирусом окажутся уже не нейтрализующими – например, из-за того, что вирус успеет мутировать. Или сам синтезированный искусственно S-белок из вакцины будет иметь немного другую форму, чем у реальной вирусной частицы. Еще вариант: вакцина не сможет стимулировать достаточную выработку нейтрализующих антител и они окажутся «недоделанными» (такое бывает).
Все это не означает, что нам конец и вакцины никогда не будет. Но да, опасность развития ADE делает слишком поспешный выпуск вакцины чрезвычайно рискованным. В нынешних условиях, когда страны стремятся побыстрее выйти из карантина, велик соблазн запустить производство вакцин как можно быстрее, забив на принятые стандарты проверки эффективности и безопасности. Но делать этого нельзя. Тем более, что предварительные результаты по анализу антител у уже переболевших показывают, что чрезмерно высокий титр нейтрализующих антител [2] – а также просто слишком высокий титр антител [3] к S-белку – могут коррелировать с более тяжелым течением болезни. Да, пока неясно, что тут следствие, а что причина, но совершенно точно эти результаты говорят, что нужно тщательнее изучить особенности иммунного ответа на SARS-CoV-2 прежде, чем начинать массовое вакцинирование.
Еще один неприятный момент: ADE, с одной стороны, и отсутствие нейтрализующих антител у части заболевших (в процитированных выше исследованиях их было до трети) косвенно свидетельствуют, что встреча с вирусом – неважно, настоящим или из вакцины – может не гарантировать надежной защиты, по крайней мере, у некоторых людей (а в некоторых случаях, возможно, и спровоцирует тяжелое повторное течение болезни). Пока у нас нет прямых доказательств, что это так, но иметь в виду подобный вариант нужно. И, повторюсь, даже если это окажется правдой – поводов для паники нет. Наоборот: зная, для кого обычная вакцинация может оказаться ненадежной, мы сможем разработать для этих людей другие типы вакцин. Зная, что не совсем «правильные» антитела могут вызвать ADE, мы будем осторожнее с переливанием плазмы от заболевших. И так далее. Новые знания – это всегда плюс, даже если они оказываются тревожными.
* - да, младенцев еще защищают материнские антитела, но и свои у них тоже есть и работают, хотя иммунный ответ в целом пока несовершенен и продолжает дозревать.
2165
Новый смертельный Корона вирус (2019-nCoV)
) имеем 21.5 на 100тыс у шведов и 0.8 на 100тыс у белорусов. Неувязка тут.
Сводка на утро 27 апреля.
Россия: 80949 случаев заболевания (+6361) 
Мир: 2,994,436 | жертв: 206,973
США: 987,160 | 55,413
Испания: 226,629 | 23,190
Италия: 197,675 | 26,644
Франция: 162,100 | 22,856
Германия: 157,770 | 5,976
Великобритания: 152,840 | 20,732
Турция: 110,130 | 2,805
Иран: 90,481 | 5,710
Китай: 82,830 | 4,633
Бразилия: 62,859 | 4,271
Канада: 46,895 | 2,560
Бельгия: 46,134 | 7,094
Нидерланды: 37,845 | 4,475
Швейцария: 29,061 | 1,610
Индия: 27,890 | 881
Перу: 27,517 | 728
Португалия: 23864 | 903
Эквадор: 22,719 | 576
Ирландия: 19,262 | 1,087
Швеция: 18,640 | 2,194
Саудовская Аравия: 17,522 | 139
Израиль: 15,443 | 201
Австрия: 15,225 | 542
Мексика: 14,677 | 1,351
Беларусь: 10,463 | 72
Украина: 8,617 | 209
Молдова: 3,408 | 96
Казахстан: 2,717 | 25
Узбекистан: 1,869 | 8
Армения: 1,746 | 28
Азербайджан: 1,645 | 21
Эстония: 1,643 | 49
Литва: 1,438 | 41
Латвия: 812 | 12
Кыргызстан: 682 | 8
Грузия: 486 | 6