Аутоиммунный гепатит

[Sovok-59]

https://dok-zlo.livejournal.com/6399178.html

Общие принципы

Аутоиммунный гепатит
Пишет коллега Игорь Городокин:
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это иммуноопосредованное заболевание печени, характеризующееся спектром клинических проявлений, от бессимптомных отклонений печеночных ферментов до фулминантной печеночной недостаточности. Несмотря на значительные достижения, основа лечения АИГ первой линии, включая кортикостероиды и азатиоприн, оставалась практически неизменной на протяжении 5 десятилетий. Однако до 20% пациентов испытывают недостаточный ответ, потерю ответа или непереносимость лечения.
Для пациентов, не переносящих терапию первой линии, варианты второй линии включают меркаптопурин и микофенолата мофетил (ММФ), с недавними обсуждениями относительно потенциальной роли ММФ в лечении первой линии. Значительным достижением стало адаптация доз азатиоприна и манипулирование его уровнями в крови с добавлением низких доз аллопуринола с использованием терапевтического мониторинга метаболитов для пациентов с недостаточным или потерянным биохимическим ответом. Растущий опыт применения ингибиторов кальциневрина и биологических препаратов, в частности ритуксимаба и инфликсимаба, продемонстрировал их эффективность в качестве вариантов третьей линии. В частности, блокада фактора активации В-клеток выступает в качестве перспективного будущего лечения.
В этой статье рассматривается хронологическая эволюция лечения АИГ с упором на недавние достижения.
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это иммуноопосредованное заболевание печени с характерными гистологическими данными и благоприятным ответом на иммуносупрессию. АИГ может поражать людей всех возрастов и национальностей, но преобладает у женщин. Этиология АИГ многофакторная, включающая генетическую предрасположенность, экологические триггеры и нарушения регуляции иммунного ответа. Если не распознать и не лечить вовремя, АИГ может привести к циррозу, печеночной недостаточности, трансплантации печени и смерти.
Заболеваемость и распространенность этого заболевания растут во всем мире с заболеваемостью 1,28 случая на 100 000 человеко-лет и совокупной распространенностью за последние 10 лет примерно 27,91 на 100 000. Растущее бремя болезни делает раннее распознавание и лечение необходимыми. Цель лечения — уменьшить осложнения, связанные с печенью, и улучшить качество жизни. Несмотря на достижения в понимании патогенеза и клинических проявлений АИГ, сохраняются проблемы в ведении случаев, не поддающихся стандартному лечению, и минимизации долгосрочных побочных эффектов терапии. Целью данной статьи является предоставление обзора АИГ, включая его определение, типы проявлений, реакцию на терапию и развивающиеся методы лечения, с акцентом на недавние достижения и будущие направления.
Диагностические критерии
АИГ диагностируется на основе сбора клинической картины, биохимии, серологических и гистологических данных. Международная группа по аутоиммунному гепатиту (IAIHG) первоначально предложила диагностические критерии в 1993 году, включавшие гистологические параметры, аутоантитела, наличие генетических факторов (человеческий лейкоцитарный антиген HLA гаплотипа D8-DR3 или аллотип DR4) и ответ на терапию. Пересмотренные критерии 1999 года исключили ответ на терапию, поскольку существует слишком много факторов, влияющих на ответ на терапию. Однако ответ на терапию остается важным клиническим параметром. В 2008 году IAIHG разработала упрощенные критерии для использования в клинической практике со специфичностью 97% для вероятного и 99% для окончательного АИГ. Эта система оценки используется для хронического АИГ на основе наличия положительного результата на антитела, уровней иммуноглобулина G (IgG), гистологии печени и исключения вирусного гепатита. Первоначальные и пересмотренные критерии IAIHG были предназначены в первую очередь для исследовательских целей. При остром начале АИГ пересмотренные критерии работают лучше, чем упрощенные критерии.
Исключение альтернативных этиологий имеет важное значение при диагностике АИГ, поскольку многие заболевания печени могут напоминать АИГ, включая болезнь Вильсона, вирусный гепатит и медикаментозный гепатит. Лекарственно-индуцированный аутоиммунный гепатит (ЛИ-АИГ) может иметь биохимические, серологические и гистологические признаки, которые могут быть неотличимы от АИГ. Хотя это и не является предметом данной статьи, выявление ЛИ-АИГ имеет решающее значение, поскольку прием виновного лекарства должен быть прекращен, и этим людям редко требуется длительная иммуносупрессия. Кроме того, АИГ может сосуществовать с другими иммуноопосредованными заболеваниями печени в различных формах.
Клинически АИГ имеет широкий спектр проявлений от бессимптомных отклонений печеночных ферментов, случайно обнаруженных при рутинном тестировании, до фулминантной печеночной недостаточности. В канадском исследовании у 31 из 125 пациентов с АИГ симптомы отсутствовали при обнаружении заболевания и направление на дополнительное обследование было вызвано отклонениями в результатах печеночных анализов. У бессимптомных лиц было отмечено либо «выгоревший» цирроза, либо умеренно активный хронический гепатит на момент постановки диагноза. Для тех, кто не знаком с термином «выгоревший цирроз», поясню. Когда печень уже вся покрыта рубцами (степень фиброза F4), воспаление утихает из за отсутствия здоровой ткани. До одной трети пациентов с АИГ имеют цирроз на момент постановки диагноза. У бессимптомных лиц лечение предотвращает или задерживает прогрессирование фиброза и улучшает выживаемость.
Симптомы могут быть неспецифическими и включают усталость, недомогание, боли в животе и суставах. Биохимический ответ с нормализацией печеночных ферментов и IgG через 6 месяцев наблюдается у 60–80 % пациентов, начавших лечение. Более тяжелые проявления могут включать желтуху, причем наиболее тяжелым является острая печеночная недостаточность или острая на фоне хронической печеночной недостаточности, которая требует немедленного начала лечения и распознавания отсутствия ответа, приводящего к необходимости трансплантации.
Острые проявления делятся на 2 отдельные категории: острые обострения хронического заболевания или острый АИГ без хронических гистологических изменений. Раннее распознавание отсутствия ответа на кортикостероиды и своевременная трансплантация печени могут спасти жизнь. Острый желтушный АИГ представляет пациентов с желтухой без коагулопатии (международное нормализованное отношение [МНО] <1,5) или энцефалопатии.
У этих людей в целом благоприятный ответ на кортикостероиды составляет более 80%. Острый тяжелый АИГ (ОТ-АИГ) проявляется желтухой и коагулопатией (МНО >1,5) без энцефалопатии. При ОТ-АИГ задержка начала приема кортикостероидов после 5 дней проявления признаков заболевания связана с клиническим отсутствием ответа и необходимостью трансплантации печени. МНО при начале приема кортикостероидов и отсутствие улучшения в МНО и билирубина на 3-й день лечения можно использовать для прогнозирования отсутствия ответа на кортикостероиды и необходимости трансплантации печени у пациентов с ОС-АИГ. ОС-АИГ с энцефалопатией характеризует АИГ с острой печеночной недостаточностью (ОПН-АИГ). Терапия кортикостероидами эффективна только у 40% людей с ОПН-АИГ, и поэтому пациенты с ОПН-АИГ должны быть оценены на предмет трансплантации печени.
Как оценить наличие или отсутствие ответа на лечение?
Основными целями лечения АИГ являются достижение и поддержание ремиссии для предотвращения прогрессирования цирроза, печеночной недостаточности и смерти при сохранении качества жизни пациента. Определения ответа на терапию претерпели изменения с тех пор, как в 1993 году IAIHG впервые описали ответ как полный, частичный, никакой, неэффективность лечения или рецидив. Во многих исследованиях биохимическая ремиссия используется в качестве конечной точки по отношению к лицам с нормализацией печеночных ферментов и IgG. На основе обновленного консенсуса IAIНG в 2022 году, конечные точки лечения обобщены в алгоритме. Полный биохимический ответ описывает нормализацию уровней трансаминаз и IgG ниже верхней границы нормы. Полный биохимический ответ должен быть достигнут в течение 6 месяцев с момента начала лечения. Недостаточный ответ отражает отсутствие полного биохимического ответа без нормализации трансаминаз и IgG не позднее, чем через 6 месяцев после начала лечения. Это определение применимо как к терапии первой, так и второй линии и только после подтверждения соблюдения приема лекарственной терапии в соответствии с прописанным лечением. В случае азатиоприна, уровни
6-тиогуанина (6-ТГ) и 6-метилмеркаптопурина
(6-ММП) могут использоваться, если они доступны для мониторинга, при этом низкие уровни обоих указывают либо на недостаточную дозировку, либо на несоблюдение режима лечения, а высокие уровни 6-ТГ увеличивают риск побочных реакций на используемый препарат. Отсутствие ответа определяется как снижение уровней трансаминаз менее чем на 50%, при этом уровни трансаминазы остаются выше верхней границы нормы после 4 недель лечения. Ремиссия не определяется биохимически, а гистологически. Индекс гистологической активности (ИГА) дает градуированные баллы в каждой из следующих категорий: перипортальный с мостовидным некрозом или без него, внутридольковая дегенерация и очаговый некроз, портальное воспаление и фиброз. Ремиссия определяется как ИГА от 0 до 3 из 18. Биопсия с целью оценки ремиссии может быть выполнена через 12 месяцев после начала лечения или в любой другой момент времени во время лечения, если это клинически показано. Непереносимость лечения описывает любое неблагоприятное событие, из за которого рассматривается потенциальное прекращение приема препарата. Это учитывает
побочные эффекты, связанные с кортикостероидами, включая гипертензию (повышенное артериальное давление), диабет, остеопоротические переломы, психоз и угри, а также побочные эффекты, связанные с терапией иммуномодуляторами, включая цитопению, желудочно-кишечные симптомы, гепатит, панкреатит и аллергические реакции.
По оценкам, от 10% до 15% лиц с
АИГ невосприимчивы к стандартному лечению, определяемому как отсутствие ответа, несмотря на адекватно дозированную стандартную иммуносупрессивную терапию. Это может быть результатом неполного соблюдения режима приема лекарств или истинного отсутствия ответа. Кроме того, в случае вариантного синдрома (смешанный синдром нескольких аутоиммунных процессов) биохимия печени может не нормализоваться из-за продолжающейся активности сопутствующего заболевания печени. Не поддающееся лечению заболевание создает значительные клинические проблемы и требует альтернативных терапевтических стратегий. Тщательный пересмотр для обеспечения правильного диагноза и соблюдения лечения имеет жизненно важное значение перед тем, как повесить на пациента ярлык заболевания, не поддающегося лечению.

[Sovok-59]

лечение первой линии

выживаемости. Другое РКИ продемонстрировало, что комбинация преднизолона с азатиоприном достигала значительно более частой гистологической ремиссии и вызывала меньше серьёзных и менее частые побочные эффекты, чем один преднизолон в течение 3-летнего наблюдения.
Спустя два десятилетия после первых публикаций о безуспешном лечении одним азатиоприном контролируемое исследование, проведенное в больнице King's College Hospital, дало значительный прорыв. В этом исследовании 72 человека с гистологически подтвержденным АИГ получали 1 год как преднизолона, так и азатиоприна. Через 1 год преднизолон был отменен, а более высокие дозы азатиоприна были продолжены.
В общей сложности 83% пациентов оставались в состоянии ремиссии со средним периодом наблюдения 67 месяцев. Это открытие помогло установить комбинацию низких доз кортикостероидов и азатиоприна в качестве стандартного лечения на следующие десятилетия. Текущие подходы к лечению отражают эту устоявшуюся практику, но с некоторыми ключевыми отличиями. Руководство по клинической практике EASL рекомендует начинать терапию кортикостероидами с гибким диапазоном доз от 0,5 до 1 мг/кг/день, а затем добавлять азатиоприн через 2 недели. Лечение азатиоприном обычно начинают с низкой дозы 50 мг/день и постепенно увеличивают до максимальной 1–1,5 мг/кг/день. В отличие от EASL, Американская Ассоциация Изучения Заболеваний Печени (AASLD) рекомендует стандартную дозу комбинирующую 30 грамм в день преднизолона с 50 мг в день азатиоприна или монотерапия преднизолоном в дозе 60 мг в день. AASLD предпочитает монотерапию преднизолоном у пациентов с онкологическими заболеваниями, цитопенией, дефицитом тиопурин метилтрансферазы и у беременных женщин. Наоборот, комбинированная терапия предпочтительна у пациентов с повышенным риском осложнений от кортикостероидов (женщины в менопаузе, остеопорозом, неконтролируемые метаболические заболевания и эмоциональной нестабильностью.
Мониторинг метаболитов азатиоприна при АИГ с корректировкой дозы азатиоприна стал важной вехой начала 2000-х годов и поддерживает стратегию персонализированной медицины. В результате переработки азатиоприна ферментом ТиоПурин МетилТрансфераза (или ТРМТ), появляются метаболиты 6-тиогуанин (6-ТГ) и 6-метилмеркаптопурин (6-ММП). 6-ТГ отвечает за терапевтический эффект, в то время как 6-ММП приводит к токсичности. В последующем ретроспективном анализе было показано, что мониторинг уровней метаболитов 6-ТГ привел к значительно более высокой частоте биохимической ремиссии через 6 месяцев (77% против 60%; P=.008) и значительно меньшему количеству нежелательных лекарственных реакций (44% против 86%; P=.0002) по сравнению с режимом дозирования азатиоприна на основе веса. Недавнее многоцентровое ретроспективное исследование в 4 европейских центрах еще раз подтвердило ценность мониторинга метаболитов. В исследовании оценивали 337 пациентов с АИГ, из которых 146 прошли мониторинг уровней как 6-ТГ, так и 6-ММП в нескольких временных точках в течение 4 лет. Это исследование предлагает оптимальный пороговый уровень 6-ТГ не менее 223 пмоль/0,2 мл для поддержания долгосрочной биохимической ремиссии.
Важно отметить, что исследование показало, что простое увеличение дозы азатиоприна не гарантирует оптимальных уровней 6-ТГ, но может вместо этого повысить уровни 6-ММП, увеличивая риск побочных эффектов. Было обнаружено, что введение низкой дозы тиопурина с аллопуринолом эффективно для изменения профилей метаболитов и достижения устойчивой ремиссии даже у пациентов с плохим ответом на стандартную терапию. Последние клинические практические рекомендации EASL и AASLD демонстрируют консенсус относительно стандартного лечения первой линии для АИГ. Однако продолжаются дебаты относительно лечения пациентов, которые испытывают неадекватную биохимическую ремиссию или которые не переносят эти методы лечения.

[Sovok-59]

Лечение второй линии

комбинированной терапии ММФ-преднизолон составили 59,3% (35/59 пациентов) и 71,6% (78/109 пациентов) соответственно в этих исследованиях (азатиоприн-нетолерантной группы и отсутствие ответа на терапию). Кроме того, способность поддерживать ремиссию без преднизолона составила 37% (22/59 пациентов) и 78,2% (61/78 пациентов) в соответствующих исследованиях. Более позднее исследование с сопоставлением показателей склонности, проведенное той же группой, напрямую сравнивало ММФ с азатиоприном в качестве терапии первой линии, с 32 пациентами в каждой группе. Обе группы получали преднизолон (0,5-1 мг/кг/день) вместе с азатиоприном (1-2 мг/кг/день) или ММФ (1,5-2 г/день). Хотя показатели полного биохимического ответа через 6 и 12 месяцев были схожими между группами, лечение ММФ было связано со значительно более высоким показателем биохимической ремиссии без кортикостероидов в конце периода наблюдения (в среднем > 3 лет). Единственным значительным побочным эффектом был сепсис, который наблюдался у 3-х пациентов среди всех исследований. Примечательно, что при сравнении с соответствующим показателем склонности в группе азатиоприна наблюдался уровень непереносимости 28,1%, тогда как ни один из пациентов в группе ММФ не прекратил лечение из-за серьезных побочных эффектов. Однако 3 пациента в группе ММФ испытали временное прекращение на 1-2 недели из-за инфекции.
Голландская исследовательская группа по АИГ устранила критический пробел в знаниях, проведя первое и единственное РКИ, напрямую сравнивающее азатиоприн и ММФ для пациентов с АИГ, не получавших лечения. Первичной конечной точкой исследования CAMARO была нормализация сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и уровней IgG после 24 недель лечения. Группа ММФ достигла значительно более высокого уровня этой первичной конечной точки по сравнению с группой азатиоприна (56,4% против 29,0%; P=.022, то есть статистически достоверная разница). Примечательно, что в группе ММФ не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, тогда как в группе азатиоприна такие явления наблюдались у 4 пациентов (12,9%; P=.034). Это исследование, несомненно, представляет собой значительный прогресс в развитии вариантов лечения АИГ. Однако, учитывая, что это единственное РКИ на сегодняшний день, его результаты следует с осторожностью интерпретировать для применения в клинической практике. Кроме того, ММФ является известным тератогеном, и его следует избегать у лиц, которые рассматривают беременность. Период исследования составил всего 6 месяцев, и не было данных о долгосрочной выживаемости без трансплантации, гистологической ремиссии или устойчивой ремиссии после отмены кортикостероидов. Более того, почти у половины участников была соответствующая, а не типичная гистология, а у одной трети был вероятный диагноз АИГ на основе упрощенных критериев IAIНG. Показатели ответа, зарегистрированные при комбинированной индукции азатиоприна и кортикостероидов в 29%, были намного ниже, чем сообщалось в предыдущих исследованиях.
Профили безопасности ММФ и азатиоприна кажутся сопоставимыми с точки зрения лейкопении и серьезных инфекций. Однако азатиоприн несет значительно более высокий риск желудочно-кишечных побочных эффектов, включая тошноту, диарею, панкреатит и гепатотоксичность. Это приводит к более высокому уровню прекращения лечения из-за нежелательных явлений по сравнению с терапией ММФ. Кроме того, метаанализ 32 исследований по трансплантации органов предполагает более низкий риск развития рака при применении ММФ по сравнению с азатиоприном. Сюда входят рак кожи, лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования органов.