Гепатит форум

Обмен знаниями, общение и поддержка людей с гепатитом
Вылечились:  875
Лечение гепатита С в Индии
generic

Текущее время: 03 дек 2016 03:29

Часовой пояс: UTC + 3 часа




Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 26 ]  На страницу 1, 2  След.
Автор Сообщение
СообщениеДобавлено: 29 ноя 2011 19:39 
Не в сети
Местный
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 29 окт 2011 08:33
Сообщения: 908
Благодарил (а): 17 раз.
Поблагодарили: 11 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F3
Генотип: 1
Город: RUSSIA
Создал тему НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ по лечению гепатита, а то у нас информация о них в разных темах то тут то там, так не очень удобно , а Гудвин потом ее выделит в отдельный раздел по мере наполняемости ! Собираем интересные ссылки желательно на русском языке :blush: , а также статьи все о НОВЫХ ПРЕПАРАТАХ !

_________________
Старт 5.09.16 г, Соф+ Дак 16 недель , Геп С 1 в , Ф 3 (11,6) , 1 день в/н 9,1x10^6 (60 МЕ/мл Инвитро) , 3 н, в/н 1,9 х10^2 (60 МЕ/мл Инвитро) , 5 н. ПВТ <10 ^2 (60 МЕ/мл Инвитро количество ) 6 н. Не обнаружено ( 60 МЕ/мл качество), 7 н. Не обнаружно ( 15 МЕ/мл ультра ) , 9 н. Не обнаружено (60 МЕ/мл качество )


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 дек 2011 11:13 
Не в сети
Местный
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 29 окт 2011 08:33
Сообщения: 908
Благодарил (а): 17 раз.
Поблагодарили: 11 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F3
Генотип: 1
Город: RUSSIA
http://medstrana.com/news/3284/ На конференции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени 2011 года в Сан-Франциско компания Boehringer Ingelheim представила результаты двух исследований эффективности созданного ими ингибитора протеазы нового поколения при лечении пациентов с гепатитом С. Вещество пока не имеет собственного названия и обозначается как BI 201335.

На конференции были озвучены результаты двух исследований – SILEN-C3 и SILEN-C1.

В ходе исследования SILEN-C3 ученые тестировали результаты лечения гепатита С пегилированным интерфероном (PegIFN) и рибавирином (RBV) при добавлении разработанного ими ингибитора протеазы нового поколения BI 201335.

Результаты исследования SILEN-C3 показали, что BI 201335 способен сократить срок лечения гепатита до 12 недель (как правило, стандартный срок – 48 недель) и повышает вероятность полного восстановления иммунной реакции. У большинства пациентов (82%) к концу 12 недели в крови не было обнаружено РНК гепатита С. У тех испытуемых, в чьей крови осталось РНК гепатита С, к этому моменту сформировалась достаточно сильная иммунная реакция, чтобы победить вирус в течение 24 недель. Причем, так как иммунный ответ был сформирован уже в первые 12 недель, на протяжении вторых 12 недель использование или не-использование BI 201335 не влияло на ход лечения.

Другое исследование SILEN-C1 также подтвердило эффективность ингибитора протеазы BI 201335 для улучшения иммунного ответа в случаях вирусных заболеваний, плохо поддающихся лечению. Среди пациентов, получавших пегилированный интерферон (PegIFN) и рибавирин, полноценный иммунный ответ был сформирован у 56,3%, в то время как у получавших еще и BI 201335 (240 мг) аналогичный показатель составил 83,1%.

Профессор Клаус Дуги (Klaus Dugi), вице-президент компании Boehringer Ingelheim по медицине, так прокомментировал результаты исследований:

«Снижение длительности времени лечения пациентов с гепатитом С – одна из основных целей Boehringer Ingelheim в поиске новых, более эффективных средств для борьбы с этим хроническим заболеванием. Результаты SILEN-C3 очень оптимистичны и позволяют надеяться, что при использовании BI 201335 для лечения большинства пациентов потребуется не более 12 недель. Результаты исследования SILEN-C1 также свидетельствуют о том, что наш препарат помогает в борьбе с вирусными заболеваниями, трудно поддающимися лечению. Мы уже перешли к третьей фазе клинических испытаний BI 201335 и с нетерпением ждем их результатов».Вот еще о Телапревире http://medstrana.com/news/2935/#infectii-zab/ Ученые Пресвитерианской больницы Нью-Йорка и Медицинского центра Уэйла Корнелла провели тщательное исследование действия препарата телапревира (Incivek), и пришли к выводу, что он приводит к значительному улучшению состояний, связанных с гепатитом С. Результатом этого исследования, опубликованного в «New England Journal of Medicine» («Медицинский журнал Новой Англии»), стало недавнее признание препарата Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration) и разрешение его к применению.

Результаты масштабного дополнительного исследования показали, что телапревир в сочетании со стандартной терапией (пэгинтерферон и рибавирин) позволяет победить вирус у 75% пациентов, в то время как то же самое лечение без телапревира приводит к успеху только в 44% случаях.

По условиям исследования, пациенты с невыявляемым уровнем вируса HCV в крови могли принять участие в эксперименте на 4 и 12 неделе лечения. При этом длительность использования телапревира должна была составлять всего 24 недели – половину стандартного срока терапии гепатита С. В 90% таких случаев было зафиксировано полное выздоровление пациента.

Доктор Джекобсон, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии Медицинского Центра Уэйла Корнелла, многие годы посвятил проблеме гепатита С. Он внес весомый вклад в первые крупные исследования интерфероновой терапии, стимулирующей защитные механизмы организма для борьбы с вирусом HCV, принимал участие в экспериментах, доказавших эффективность интерферона, а в дальнейшем – пэгинтерферона и рибавирина. В 1999 году ученый стал одним из основателей Центра изучения гепатита С, в котором на данный момент является медицинским директором. Доктор Джекобсон уверен, что разрешение телапревира – значительный прорыв в более чем двадцатилетних поисках эффективного средства от гепатита С.

«Телапревир – это квантовый прыжок в новую эру борьбы с гепатитом С, – говорит доктор Джекобсон. – Этот препарат напрямую поражает вирус и вместе с новейшим ингибитором протеазы боцепревиром является одной из «первых ласточек» нового вида препаратов, которые позволят полностью искоренить HCV-инфекцию у большинства пациентов».

_________________
Старт 5.09.16 г, Соф+ Дак 16 недель , Геп С 1 в , Ф 3 (11,6) , 1 день в/н 9,1x10^6 (60 МЕ/мл Инвитро) , 3 н, в/н 1,9 х10^2 (60 МЕ/мл Инвитро) , 5 н. ПВТ <10 ^2 (60 МЕ/мл Инвитро количество ) 6 н. Не обнаружено ( 60 МЕ/мл качество), 7 н. Не обнаружно ( 15 МЕ/мл ультра ) , 9 н. Не обнаружено (60 МЕ/мл качество )


Последний раз редактировалось Ruslan 14 дек 2011 11:17, всего редактировалось 1 раз.

Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 дек 2011 11:16 
Не в сети
Местный
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 29 окт 2011 08:33
Сообщения: 908
Благодарил (а): 17 раз.
Поблагодарили: 11 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F3
Генотип: 1
Город: RUSSIA
Ссылка на новейшие препараты http://www.roche-pegasys.ru/portal/pega ... s_and_daas

_________________
Старт 5.09.16 г, Соф+ Дак 16 недель , Геп С 1 в , Ф 3 (11,6) , 1 день в/н 9,1x10^6 (60 МЕ/мл Инвитро) , 3 н, в/н 1,9 х10^2 (60 МЕ/мл Инвитро) , 5 н. ПВТ <10 ^2 (60 МЕ/мл Инвитро количество ) 6 н. Не обнаружено ( 60 МЕ/мл качество), 7 н. Не обнаружно ( 15 МЕ/мл ультра ) , 9 н. Не обнаружено (60 МЕ/мл качество )


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 дек 2011 11:32 
Не в сети
Местный
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 29 окт 2011 08:33
Сообщения: 908
Благодарил (а): 17 раз.
Поблагодарили: 11 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F3
Генотип: 1
Город: RUSSIA
Лечение гепатита С: новые препараты, таблетированная форма

В журнале The Lancet Эдвард Гейн [Edward Gane] и его коллеги[3] сообщают об итогах лечения группы пациентов, инфицированных ВГС, двумя новыми лекарственными средствами: RG7128 и данопревир, которые напрямую ингибируют полимеразу ВГС и протеазу ВГС соответственно. У всех пациентов был ВГС генотипа 1. Некоторые из них ранее никогда не проходили лечение, другие безуспешно прошли стандартное лечение, основанное на интерфероне. 88 человек были занесены в одну из семи когорт, которые были в случайном порядке разбиты по различным дозам, по схемам исследуемых лекарственных средств или плацебо на срок до 13 дней, а затем переведены на пегилированные интерфероны альфа и рибавирин. Основным открытием стало то, что у пациентов, получавших самые высокие дозы двух исследуемых лекарственных средств, РНК гепатита С в плазме за 14 дней в среднем снижался на 5·1 log10 IU/mL - показатель, близкий к средней начальной вирусной нагрузке в 6·4 log10 IU/mL. У отдельных лиц РНК гепатита С не выявлялся в плазме уже после 13 дней перорального приема двух лекарственных препаратов. Переносимость лечения была хорошей, и наблюдались только ограниченные прямые свидетельства устойчивости вирусов. Несмотря на то, что данное исследование достигло своих основных задач по безопасности, существуют более важные ограничения для испытаний на ранней стадии. Цель лечения ВГС состоит в том, чтобы уничтожить инфекцию, то есть достичь ожидаемого результата, когда РНК гепатита С не обнаруживается в крови в конце лечения и спустя 6 месяцев (так называемая стойкая вирусологическая ремиссия или выздоровление). Так как пациенты исследования, проведенного Гейном и его коллегами, были переведены на пегилированные интерфероны альфа и рибавирин после завершения лечения исследуемыми лекарственными средствами, результаты исследования не смогут использоваться как доказательство безусловной эффективности комбинированного использования двух препаратов прямого действия. Это ограничение может быть существенным если, независимо от сильнодействующей вирусной супрессии препаратов прямого действия, в конечном итоге для излечения инфекции понадобится иммунологический эффект интерферона и рибавирина. Один из основных факторов опасности - долгосрочный риск вирусной устойчивости к схеме приема двух лекарств прямого действия - также не может быть с уверенностью оценен, так как лекарственные средства были непосредственно исследованы в отделении клинических испытаний, и были проведены только ограниченные исследования на устойчивость. Так какой же вклад это небольшое исследование вносит в стремительно развивающуюся эру лечения ВГС? Результатом является важный шаг к развитию неинтерферонного лечения ВГС и внедрение нового лечения на мировом уровне.



Частично преимущество неинтерферонного лечения ВГС будет состоять в решении проблемы ограниченной эффективности и переносимости интерферона альфа. Несмотря на то, что почти все излечившиеся от ВГС получали инъекции интерферона, некоторые пациенты не переносят интерферон альфа. Даже среди тщательно отобранных клиентов, прошедших отбор для предрегистрационных исследований фазы 3, 10-14% прекращают прием лекарственного средства из-за побочных эффектов, и для более половины пациентов с ВГС генотипа 1 доступное сейчас лечение, основанное на интерфероне альфа, является неэффективным.[4][5] Неинтерферонное лечение ВГС было бы полезно именно для этих пациентов, устойчивых к интерферону альфа или имеющих индивидуальную непереносимость. При этом больший количественный эффект эффективного неинтерферонного лечения ВГС может быть достигнут при расширении тестирования на ВГС и инициации лечения.



Большинство людей, инфицированных ВГС, не являются пациентами. Только незначительная доля из предположительно 170 миллионов людей с хроническим гепатитом С знают о том, что они инфицированы, и еще меньше начинают лечение. В США только одна треть больных гепатитом С могут знать о своей инфекции, и только незначительное количество пациентов обращаются за помощью к врачу.[6] Например, с 2002 по 2007 около 663 тыс. из приблизительно 4-5 миллионов лиц с хроническим гепатитом С получили терапию.[7] К 2006 году в Европе лечение от хронического гепатита С было проведено только в отношении 308 тыс. лиц, что составило не более 16% инфицированных ВГС пациентов в любой отдельно взятой стране.[8] Поэтому без увеличения процента выявляемости ВГС и количества пациентов, начинающих терапию, даже стопроцентно эффективное лечение не поможет большому количеству людей, зараженных ВГС во всем мире (рисунок). С другой стороны, если неинтерферонное лечение более безопасно, эффективно и проще в применении, такой подход может способствовать росту охвата тестированием и терапией, а также повысить эффективность терапии. Здесь можно провести аналогию с тем, как развитие высокоактивного антиретровирусного лечения привело к увеличению охвата тестированием и лечением пациентов с ВИЧ по всему миру.



Мы действительно находимся в начале новой эры в лечении ВГС, и следует отметить, что эта излечимая инфекция может быть уничтожена в любой среде, в которой будет активно внедряться тестирование и лечение. На данном этапе остается неясным, будут ли тестирование и лечение ВГС внедрены в тюрьмах, наркологических центрах и других местах, где находится большое количество инфицированных лиц, не знающих о том, что они инфицированы.



21 мая 2010 года Всемирная ассамблея здравоохранения издала резолюцию, побуждающую Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) разработать комплексный подход к контролю над хроническим гепатитом.[9] Эта мера, наряду с исследованием Гейна и его коллег, являются шагами в правильном направлении. Однако, так же, как и в случае с тестированием и лечением ВИЧ, для достижения значительного глобального эффекта потребуются как безопасные действенные препараты, так и скоординированные меры в ответ на инфекцию, подкрепленные надлежащими ресурсами.



David L Thomas

Лечебное отделение, Медицинская школа Джона Хопкинса,

Балтимор, MD 21205, США

dthomas@jhmi.edu

_________________
Старт 5.09.16 г, Соф+ Дак 16 недель , Геп С 1 в , Ф 3 (11,6) , 1 день в/н 9,1x10^6 (60 МЕ/мл Инвитро) , 3 н, в/н 1,9 х10^2 (60 МЕ/мл Инвитро) , 5 н. ПВТ <10 ^2 (60 МЕ/мл Инвитро количество ) 6 н. Не обнаружено ( 60 МЕ/мл качество), 7 н. Не обнаружно ( 15 МЕ/мл ультра ) , 9 н. Не обнаружено (60 МЕ/мл качество )


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 дек 2011 13:10 
Не в сети
Местный
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 29 окт 2011 08:33
Сообщения: 908
Благодарил (а): 17 раз.
Поблагодарили: 11 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F3
Генотип: 1
Город: RUSSIA
Для лечения хронического гепатита С (ХГС) разрабатываются различные лекарственные препараты, включая аналоги рибавирина, ингибиторы протеазы и полимеразы, силимарин и др. Настоящая статья представляет собой обзор недавно завершившихся исследований, в которых была показана эффективность этих новых противовирусных лекарственных средств.

Цель лечения ХГС - не подавление, а эрадикация вируса, что является ключевым отличием от противовирусной терапии при хроническом гепатите В и ВИЧ-инфекции. Для посттрансляционного процессинга и репликации HCV использует протеазу NS3 и полимеразу NS5; эти молекулы и стали мишенью для разработки новых противовирусных препаратов.

Протеаза HCV является сериновой протеиназой с каталитическим сайтом, двумя субстратсвязывающими сайтами, NS4A-связывающим сайтом; сайтом, распознающим субстрат протеиназы NS2/NS3; сайтом, связывающим одноцепочечную РНК, и цинксвязывающим сайтом. Это предоставляет множество потенциальных путей ингибирования данного фермента и блокирования посттрансляционного процессинга РНК HCV.

NS5B является РНК-зависимой РНК-полимеразой (RdRp), необходимой для репликации вируса. Этот фермент имеет каталитический сайт для связывания нуклеозида и по крайней мере четыре других сайта, с которым могут связываться ненуклеозидные молекулы, вызывая их аллостерическую перестройку.
Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы прерывают просттрансляционный процессинг путем блокирования каталитического сайта (например, телапревир, боцепревир, ITMN191) или взаимодействия NS3/NS4A (например, ACH-806).

В первом исследовании с применением ингибитора протеазы у человека препарат обеспечивал быстрое и выраженное снижение вирусной нагрузки (Lamarre et al., 2003). Тем не менее испытания препарата были прекращены, после того как в экспериментах на животных была обнаружена его кардиотоксичность.

В последующие годы разработка ингибиторов протеаз значительно ускорилась, и два представителя класса - телапревир и боцепревир - сегодня вошли в III фазу клинических исследований.

Телапревир (VX-950) - пероральный ингибитор протеазы HCV. Эффективность препарата при ХГС была продемонстрирована в нескольких исследованиях II фазы.

Исследование PROVE-1 проводилось в США и включило 250 пациентов с ХГС 1 генотипа, не получавших ранее терапии. Больных рандомизировали на 4 группы:

12 нед телапревир 750 мг каждые 8 ч + пегилированный интерферон (пегинтерферон) а2а и рибавирин, затем еще 12 нед - только пегинтерферон и рибавирин;
12 нед телапревир + пегинтерферон и рибавирин, затем еще 36 нед - только пегинтерферон и рибавирин;
12 нед телапревир + пегинтерферон и рибавирин;
контроль - пегинтерферон и рибавирин в течение 48 нед.

В группах телапревира ранний вирусологический ответ (РВО) был достигнут у 81, 81 и 59% пациентов соответственно по сравнению с 11% в контрольной группе.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) при лечении телапревиром наблюдался у 61, 67 и 35% больных соответственно (в группе контроля - у 41%).

Побочные эффекты, ставшие причиной отмены лечения, чаще развивались в группах телапревира; наиболее частым побочным эффектом была сыпь (McHutchinson et al., 2009).

В европейское исследование PROVE-2 включили 323 ранее не леченных пациента с ХГС 1 генотипа. Рандомизация проводилась также на 4 группы:

12 нед телапревир 750 мг каждые 8 ч + пегинтерферон a2a и рибавирин, затем еще 12 нед - только пегинтерферон и рибавирин;
телапревир + пегинтерферон и рибавирин 12 нед;
телапревир + пегинтерферон 12 нед;
контроль - пегинтерферон и рибавирин 48 нед.

Показатели УВО составили 69, 60, 36 и 46% соответственно, при этом первые две группы телапревира значительно превосходили контроль. Среди пациентов, получавших телапревир на протяжении 12 нед, сыпь развилась примерно у 50% и стала причиной досрочного выхода из исследовании 3-7% больных (Hezode et al., 2009).

Результаты данного исследования продемонстрировали значимость включения рибавирина в схему лечения.

В исследовании PROVE-3 тройная терапия (телапревир 750 мг каждые 8 ч + пегинтерферон и рибавирин 12 или 24 нед, затем только пегинтерферон и рибавирин 12 или 36 нед) позволила достичь УВО у 51-52% пациентов (Manns et al., 2009). УВО был получен у 69-76% больных с рецидивом и у 38-39% пациентов, не ответивших на предыдущее лечение.

В одном из ранних исследований, в котором телапревир использовался в монотерапии, было установлено быстрое появление телапревир-резистентных вариантов HCV - в пределах 14 дней от начала лечения (Sarrazin et al., 2007). Наблюдение за пациентами на протяжении 3-7 мес после приема последней дозы выявило восстановление «дикого» типа вируса, однако некоторые телапревиррезистентные варианты персистировали как доминантные.

Учитывая эти результаты, в последующих исследованиях телапревира и других противовирусных препаратов прямого действия монотерапию ограничивали 3 днями. Сочетанное применение пегинтерферона и рибавирина с телапревиром предотвращает развитие лекарственно-резистентных вариантов и в настоящее время является стандартной схемой, которая используется в разработке всех противовирусных препаратов прямого действия.

Боцепревир (SCH-503034) - еще один ингибитор протеазы, значительно продвинувшийся в клинических испытаниях.

В исследовании SPRINT-1 включили 595 ранее не леченных пациентов с ХГС 1 генотипа. Боцепревир назначили в дозе 800 мг 3 р/сут в составе трех схем лечения с пегинтерфероном a2b и рибавирином; в контрольной группе использовали только пегинтерферон a2b и рибавирин.

Частота достижения УВО составила 74% в одной из групп боцепревира и 38% в группе контроля.

Во всех группах основные побочные эффекты проявлялись в виде общей слабости, тошноты и головной боли (Kwo et al., 2008).

Более поздний анализ этого исследования показал, что РВО ассоциировался с более высокой вероятностью УВО независимо от длительности лечения (24 или 48 нед - 82 и 94% соответственно; различие недостоверно), а у пациентов без РВО более эффективным в плане достижения УВО было лечение на протяжении 48 нед (79 vs 21%; p<0,004) (Kwo et al., 2009).

Повышенная частота анемии при лечении боцепревиром свидетельствует о том, что препарат вызывает супрессию костного мозга или потенцирует гемолитическое действие рибавирина.

TMC435350 - мощный обратимый (нековалентный) ингибитор протеазы NS3/NS4A, in vitro проявляющий синергический эффект с интерфероном а и ингибиторами полимеразы и аддитивный - с рибавирином. У пациентов с ХГС 1 генотипа, не ответивших на предыдущее лечение или с рецидивом заболевания, монотерапия TMC435350 в дозе 200 мг/сут приводила к быстрому снижению вирусной нагрузки (Manns et al., 2008).

Возможность приема всего 1 раз в сутки обеспечивает TMC435350 преимущество по сравнению с телапревиром и боцепревиром, которые необходимо принимать каждые 8 ч.

В комбинации с пегинтерфероном и рибавирином TMC435350 в дозах 75 и 200 мг показал очень высокую эффективность: после 4 нед лечения у всех пациентов титры РНК HCV снизились до уровня <25 МЕ/мл (Manns et al., 2009).

Назначение TMC435350 в комплексе со стандартной терапией было безопасным и хорошо переносилось.

Продолжается разработка других ингибиторов протеазы, показавших эффективность и безопасность в исследованиях Ib и II фазы, в частности нарлапревира, BI201335, ITMN-191 и MK-7009.

В целом следует отметить, что ингибиторы протеазы являются мощнейшими ингибиторами РНК HCV, могут улучшать врожденный иммунитет макроорганизма, повышать чувствительность к интерферонам и являются пероральными препаратами.

Несмотря на эти преимущества, препараты этого класса могут быть в определенной степени генотипоспецифичными, в результате чего использование их в монотерапии может привести к быстрому развитию резистентности. Кроме того, ингибиторы протеазы не лишены известных побочных эффектов и, вероятно, будут дорогостоящими препаратами.
Ингибиторы полимеразы

Фермент NS5B RdRp имеет в высокой степени схожую структуру при всех генотипах HCV, благодаря чему является идеальной мишенью для лекарственной терапии. Ингибиторы полимеразы можно разделить на два класса: аналоги нуклеозидов/нуклеотидов и ненуклеозидные RdRp-ингибиторы.

Нуклеозидные препараты связываются с каталитическими сайтами фермента и действуют как терминаторы цепи (например, NM283, R1626, R7128). Данный механизм нарушает структуру вариантов генов HCV и предотвращает их репликацию, что повышает противовирусную защиту клеток макроорганизма.

Ненуклеозидные препараты (HCV-796, ABT-072/333, GS-9190) являются аллостерическими ингибиторами, из-за чего при их применении выше риск развития резистентности вируса.

Препарат R1626 был ингибитором NS5B РНК, далее всего продвинувшимся в разработке, однако испытания препарата были прекращены вследствие неожиданно высокой токсичности. В исследовании фазы IIa 104 ранее не леченных пациентов с ХГС 1 генотипа рандомизировали на 4 группы для приема R1626 с пегинтерфероном или пегинтерфероном/рибавирином.

В этом исследовании впервые был продемонстрирован потенциальный противовирусный эффект ингибиторов полимеразы: РВО был получен у >80% пациентов группы комбинированной терапии пегинтерфероном и рибавирином, при этом показатель УВО составил 58% (Pockros et al., 2008). В крупном исследовании IIb фазы были выявлены два типа серьезных побочных эффектов (тяжелая лимфопения стала причиной смерти 1 больного, и у 8 пациентов значительно пострадал зрительный аппарат), вследствие чего разработка R1626 для лечения ХГС была прекращена (Pockros et al., 2008).

Другой ингибитор полимеразы, R7128, является пролекарством PSI-6130 и пероральным нуклеозидным аналогом цитидина (Reddy et al., 2007). В клиническом исследовании IIa фазы пациентов с ХГС 1 генотипа рандомизировали для приема R7128 в дозе 500 или 1500 мг 2 р/сут либо плацебо в течение 4 нед. Все больные дополнительно получали пегинтерферон a2a и рибавирин. РВО был получен у 85% пациентов группы R7128 1500 мг 2 р/сут и только у 10% больных группы плацебо.

Безопасность и переносимость лечения в группах исследуемого препарата и в группе плацебо были сопоставимыми (Lalezari et al., 2008).

В исследовании INFORM-1 пациентам с ХГС 1 генотипа назначали комбинацию ингибитора протеазы NS3 (R7227/ITMN-191) и ингибитора протеазы (R7128) без использования пегинтерферона и рибавирина (Gane et al., 2009).

Пероральная комбинированная терапия R7128 и R7227, продолжавшаяся 14 дней, продемонстрировала высокую противовирусную активность, стойкую супрессию вируса, приемлемую безопасность и переносимость. Впоследствии всем пациентам назначили пегинтерферон и рибавирин в течение 48 нед.

Таким образом, в исследовании INFORM-1 впервые была показана безопасность сочетанного применения двух противовирусных препаратов прямого действия при ХГС. Подобная комбинация (с пегинтерфероном/рибавирином или без них) в будущем может рассматриваться как стандартная.

Кроме того, в INFORM-1 было показано, что у пациентов, не ответивших на предшествующую терапию, 14-дневный прием комбинации R7128 и R7227 сопровождается значительным снижением титров РНК HCV (более чем на 4,0 log10 МЕ/мл).

HCV-796 - пероральный препарат, являющийся неконкурентным аллостерическим (ненуклеозидным) ингибитором RdRP NS5B HCV. Подавление NS5B осуществляется путем связывания с одним из пяти аллостерических ферментных сайтов с последующими конформационными изменениями белка. Данный препарат изначально изучался в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином у ранее не получавших лечение пациентов с 1 генотипом HCV (Pockros et al., 2009).

Несмотря на то что тройная терапия обеспечила повышение частоты РВО, она сопровождалась выраженной гепатотоксичностью, ставшей причиной досрочной отмены терапии у 3 больных. В настоящее время разрабатываются не менее 4 других ненуклеозидных ингибиторов полимеразы: GS-9190, PF-86-8554, ANA-598 и VHC-916.
Аналоги рибавирина

Стандартное лечение ХГС включает пегинтерферон а в комбинации с рибавирином, который дозируется по массе тела. Наиболее частым значимым побочным эффектом рибавирина является гемолитическая анемия.

Тарибавирин - пролекарство рибавирина с преимущественным воздействием на печень. После попадания в гепатоцит из тарибавирина под действием аденозиновой деаминазы образуется рибавирин. В крупном клиническом исследовании III фазы VISER-1 сравнивали тарибавирин + пегинтерферон а2Ь и рибаривин + пегинтерферон а2Ь у пациентов с ХГС любых генотипов. УВО достигался реже у получавших тарибавирин (38%) по сравнению с принимавшими рибавирин (52%), однако частота анемии (гемоглобин <100 г/л) при лечении новым препаратом была значительно ниже (5 vs 24%) (Benhamou et al., 2009).

В исследовании VISER-2, в котором использовался пегинтерферон а2а, были получены в целом такие же результаты: частота достижения УВО в группах тарибавирина и рибавирина составила 40 и 55% соответственно; анемия развивалась реже у получавших тарибавирин (6 vs 22%) (Marcellin et al., 2007).

Проведенный анализ отдельных подгрупп пациентов показал, что вероятность получения УВО можно повысить путем назначения тарибавирина в зависимости от массы тела (Pockors et al., 2008).

С учетом этих данных было проведено исследование IIb фазы, в которое включили ранее не получавших терапии больных ХГС с 1 генотипом. Тарибавирин назначали в дозах 20, 25 и 30 мг/кг/сут, рибавирин - в стандартных дозах в соответствии с массой тела; участники обеих групп получали пегинтерферон a2b (Lawitz et al., 2008).

Частота достижения УВО в трех группах тарибавирина составила 16,4; 14,3 и 16,2% по сравнению с 11,4% в группе рибавирина.

РНК вируса после 12 нед терапии не определялась у 41,8; 41,4 и 25% пациентов по сравнению с 31,4% для рибавирина.

Анемия развивалась значительно реже в группах тарибавирина (13,4; 11,4 и 19,1%) по сравнению с группой рибавирина (30%).

Наиболее частые побочные эффекты - общая слабость, головная боль и тошнота - развивались с одинаковой частотой во всех группах. Исключением была диарея, которой чаще страдали пациенты, принимавшие тарибавирин.

Окончательные результаты исследования подтвердили, что частота достижения УВО в группах тарибавирина не отличалась от таковой в группе рибавирина (28, 27, 28 и 27% соответственно), при этом анемия при лечении тарибавирином в дозах 20 и 25 мг/кг развивалась примерно в 2 раза реже по сравнению с приемом рибавирина (13 и 16% vs 33%; р<0,05) (Poordad et al., 2009). В настоящее время тарибавирин вошел в III фазу клинических испытаний.
Другие препараты с прямым противовирусным действием

Debio 025 - синтетический неиммуносупрессорный аналог циклоспорина, ингибирующий репликацию вируса путем связывания и подавления белка клетки-хозяина - циклофиллина А.

В исследовании IIa фазы 90 пациентов с ХГС 1-4 генотипа рандомизировали на 5 групп терапии:

пегилированный интерферон a2a + плацебо;
пегилированный интерферон + Debio 025 200 мг/сут;
пегилированный интерферон + Debio 025 600 мг/сут;
пегилированный интерферон + Debio 025 1000 мг/сут;
Debio 025 1000 мг/сут в монотерапии.

На 29-й день лечения уровни РНК вируса снизились на 4,6 logi0 МЕ/мл в группе пегилированного интерферона/Debio 025 600 мг/сут и на 4,8 log10 МЕ/мл в группе пегилированного интерферона/Debio 025 1000 мг/сут. Различие по сравнению с другими группами было достоверным. У 60% пациентов группы пегилированного интерферона/Debio 025 1000 мг/сут на 29-й день терапии РНК HCV не определялась (Flisiak et al., 2008).

В другом исследовании II фазы с участием пациентов с 1 генотипом HCV, не ответивших на стандартную противовирусную терапию, лечение Debio 025 в дозах 400 и 800 мг/сут в комбинации с пегилированным интерфероном и рибавирином хорошо переносилось, однако сопровождалось легкой и обратимой гипербилирубинемией (Nelson et al., 2009).

Результаты исследования Ib фазы еще одного неиммуносупрессорного аналога циклоспорина - SCY-635 - были представлены на конгрессе EASL-2009 (Hopkins et al., 2009). Препарат способен снижать титры РНК HCV примерно на 2 log10 при назначении пациентам с 1 генотипом HCV в качестве монотерапии на протяжении 2 нед.

BMC-790052 - первый в своем классе мощный ингибитор NS5A HCV, предназначенный для лечения хронической HCV-инфекции. Препарат безопасен, хорошо переносится в дозах до 1000 мг и может назначаться 1 раз в день (Nettles et al., 2008). BMC-790052 обеспечивает значительное снижение РНК HCV (-3,6 log10 через 48 ч после однократного приема дозы 100 мг). В исследовании с моделированием репликона препарат проявлял аддитивный/синергический эффект с ингибиторами протеазы и полимеразы.
Другие перспективные соединения

Нитазоксанид - антипротозойный препарат класса тиазолидов, одобренный FDA США для лечения диареи, вызванной Cryptosporidium и Giardia. У пациентов с HCV-инфекцией, получавших лечение по поводу криптоспоридиоза или лямблиоза, препарат проявлял противовирусный эффект, механизмы которого не установлены.

В исследовании STEALTH C-1 участвовали пациенты с HCV 4 генотипа - 96 ранее не леченных и 24 уже получавших лечение. В группе больных, которые принимали нитазоксанид 500 мг 2 р/сут в течение 12 нед в монотерапии и затем на протяжении 36 нед в комбинации с пегинтерфероном а2а и рибавирином, УВО был достигнут у 79%; в контрольной группе, где применялось стандартное лечение, этот показатель составил 50% (Rossignol et al., 2008).

Аналогичные результаты были получены в исследованиях STEALTH C-2 и STEALTO C-3. В настоящее время изучается лекарственная форма нитазоксанида 675 мг с пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Силибинин - основной компонент силимарина - подавляет репликацию HCV in vitro и in vivo. В исследовании Ferenci и соавт. (2008) пациентам с HCV-инфекцией, не ответившим на назначенное ранее лечение, силибинин назначали в дополнение к стандартной противовирусной терапии в дозах 5, 10, 15 или 20 мг/кг внутривенно с 1-го по 14-й день, после чего силимарин 280 мг перорально 3 р/сут. Пегинтерферон а2а + рибавирин 1-1,2 г/сут начинали применять с 7-го дня.

Результаты исследования показали наличие у силибинина выраженного противовирусного эффекта: у 9 из 20 пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг/кг, РНК HCV не определялась уже после 14 дней лечения. Каких-либо дополнительных побочных эффектов у пациентов, получавших силибинин, не наблюдали.

Таким образом, в настоящее время клинические испытания проходят несколько препаратов, показавших эффективность в лечении ХГС. Механизмы действия стандартных на сегодня лекарственных средств -пегинтерферона и рибавирина - до конца не установлены, однако предполагается, что они улучшают ответ макроорганизма на вирусную инфекцию. Наиболее вероятно, что эти два препарата будут использоваться и в дальнейшем в схемах комбинированной терапии.

Открытия последних лет, позволившие лучше понять жизненный цикл HCV, способствовали синтезу ряда инновационных препаратов, из которых более всего к клиническому применению приблизились телапревир и боцепревир - их одобрение FDA и EMA возможно уже в 2011 году. Конечной целью терапии будет и далее оставаться повышение ее эффективности и переносимости путем уменьшения побочных эффектов и сокращения длительности лечения.

(Статья печатается в сокращении. Список литературы находится в редакции.)
P.J. Pockros. New Directacting Antivirals in the Development for Hepatitis C Virus Infection.
Therapeutic Advances in Gastroenterology 2010; 3 (3): 191-202

_________________
Старт 5.09.16 г, Соф+ Дак 16 недель , Геп С 1 в , Ф 3 (11,6) , 1 день в/н 9,1x10^6 (60 МЕ/мл Инвитро) , 3 н, в/н 1,9 х10^2 (60 МЕ/мл Инвитро) , 5 н. ПВТ <10 ^2 (60 МЕ/мл Инвитро количество ) 6 н. Не обнаружено ( 60 МЕ/мл качество), 7 н. Не обнаружно ( 15 МЕ/мл ультра ) , 9 н. Не обнаружено (60 МЕ/мл качество )


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 08 янв 2012 18:18 
Не в сети
Местный
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 29 окт 2011 08:33
Сообщения: 908
Благодарил (а): 17 раз.
Поблагодарили: 11 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F3
Генотип: 1
Город: RUSSIA
Пегилированный интерферон альфа «Альгерон» проходит КИ
19 октября 2011 года компания «БИОКАД» получила разрешение Минздравсоцразвития РФ №413 от 13.10.2011 на проведение регистрационного клинического исследования препарата пегилированного интерферона альфа-2b «Альгерон». В исследовании будут принимать участие 9 профильных лечебных учреждений.

Исследование позволит оценить безопасность и эффективность препарата Альгерон в дозах 1,5 мкг/кг/нед и 2,0 мкг/кг/нед и уточнить оптимальную терапевтическую дозу в сочетании с приемом рибавирина у пациентов с хроническим гепатитом С. Пациенты группы сравнения будут получать зарегистрированный в России препарат пегилированного интерферона альфа-2b ПегИнтрон (Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия) в сочетании с рибавирином. Планируемое количество участников исследования составляет 150 человек.

Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированными интерферонами альфа и рибавирином является общепризнанным стандартом и наиболее эффективным методом лечения данного заболевания. В основе исследования лежит гипотеза о том, что применение Альгерона в комбинации с рибавирином, по крайней мере, также безопасно и эффективно, как и терапия с использованием ПегИнтрона в комбинации с рибавирином.

Разработка дизайна протокола клинического исследования, методологии, схемы лечения и наблюдения за пациентами велась совместно с ведущими российскими инфекционистами: Н.Д. Ющуком (академик РАМН, д.м.н., профессор, президент Московского государственного медико-стоматологического университета, зав. кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии), В.Т. Ивашкиным (академик РАМН, д.м.н. профессор, директор клиники пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко, зав. курсом функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии, главный гастроэнтеролог МЗ РФ, президент Российской гастроэнтерологической ассоциации), М.В. Маевской (д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, зав. отделением гепатологии УКБ №2).

Планируемое клиническое исследование II-III фазы будет проводиться в полном соответствии с требованиями Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» и правилами GCP. Одобренная экспертами Минздравсоцразвития РФ методология клинического исследования позволит определить оптимальные терапевтические дозы Альгерона и получить убедительные данные о его эффективности и безопасности, позволяющие принять решение о возможности государственной регистрации данного лекарственного препарата в Российской Федерации.

О препарате Альгерон

Альгерон является собственной разработкой ЗАО «БИОКАД» и представляет собой лекарственную форму рекомбинантного человеческого пегилированного интерферона альфа-2b с оригинальной структурой молекулы. Данное лекарственное средство может стать альтернативой зарубежным препаратам пегилированного интерферона альфа ПегИнтрон и Пегасис. Эти препараты являются единственным эффективным методом лечения хронического гепатита С, предупреждающим возникновение цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
В рамках клинического исследования I фазы показано, что Альгерон не уступает зарубежным аналогам по основным фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам, обладает сходным профилем безопасности.

_________________
Старт 5.09.16 г, Соф+ Дак 16 недель , Геп С 1 в , Ф 3 (11,6) , 1 день в/н 9,1x10^6 (60 МЕ/мл Инвитро) , 3 н, в/н 1,9 х10^2 (60 МЕ/мл Инвитро) , 5 н. ПВТ <10 ^2 (60 МЕ/мл Инвитро количество ) 6 н. Не обнаружено ( 60 МЕ/мл качество), 7 н. Не обнаружно ( 15 МЕ/мл ультра ) , 9 н. Не обнаружено (60 МЕ/мл качество )


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 29 янв 2012 18:27 
Не в сети
Новичок

Зарегистрирован: 29 янв 2012 18:04
Сообщения: 4
Благодарил (а): 0 раз.
Поблагодарили: 0 раз.
Гепатит: C
Кто-то уже начал лечение Боцепревиром?


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 16:48 
Не в сети
Новичок

Зарегистрирован: 14 фев 2012 14:04
Сообщения: 38
Благодарил (а): 0 раз.
Поблагодарили: 0 раз.
Гепатит: Не обнаружен
Уважаемый Ruslan, а почему Вы удалили информацию о новом препарате?
У Вас и тема подходит, да и люди которые болеют узнают о нем. Хотя бы не будут мучаться от современных очень токсичных интерфероновых препаратов. С уважением Legron12


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 17:02 
Не в сети
Бывалый
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 27 окт 2011 09:09
Сообщения: 3860
Благодарил (а): 93 раз.
Поблагодарили: 152 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F1
Генотип: 1
Legron12 писал(а):
Хотя бы не будут мучаться от современных очень токсичных интерфероновых препаратов

Уважаемый Legron12
Лечение интерфероном - единственный пока способ избавиться от вируса. Что касается препарата, который вы рекламируете, то в анатации написано:
Цитата:
Препарат представляет собой 0,45% раствор мёда в воде приготовленной по запатентованной технологии.
Как вы себе представляете изгнать вирус медом? Чушь собачья!!!!!!!!!! Здесь людям и так тяжело. Не надо наживаться на чужом горе.

_________________
ПВТ: 04.10.2012 - 04.09.2013
Pegasys® + Copegus® + Daclatasvir (BMS-790052)

_____________________________
"We each owe a death — there are no exceptions.
But, oh God, sometimes the Green Mile seems so long"


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 17:04 
Не в сети
Рецидивист
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 28 май 2011 12:03
Сообщения: 15742
Благодарил (а): 1418 раз.
Поблагодарили: 798 раз.
Пол:
Гепатит: C
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Рига
Legron12 писал(а):
Уважаемый Ruslan, а почему Вы удалили информацию о новом препарате?
У Вас и тема подходит, да и люди которые болеют узнают о нем. Хотя бы не будут мучаться от современных очень токсичных интерфероновых препаратов. С уважением Legron12

Руслан ничего не удалял.А сообщение было удалено из-за того что реклама не была согласована с администрацией.

_________________
соф+дак. Начало 30.09.15
15 дней ПВТ - не обнаружено (15 ме/мл)


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 17:04 
Не в сети
Модератор

Зарегистрирован: 01 июл 2011 19:52
Сообщения: 4636
Благодарил (а): 464 раз.
Поблагодарили: 119 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F0
Генотип: 1
Город: Оренбург
Legron12 писал(а):
Уважаемый Ruslan, а почему Вы удалили информацию о новом препарате?
У Вас и тема подходит, да и люди которые болеют узнают о нем. Хотя бы не будут мучаться от современных очень токсичных интерфероновых препаратов. С уважением Legron12


Удалила я, причина описана у Вас в личке :head:


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 17:51 
Не в сети
Новичок

Зарегистрирован: 14 фев 2012 14:04
Сообщения: 38
Благодарил (а): 0 раз.
Поблагодарили: 0 раз.
Гепатит: Не обнаружен
Уважаемая Надежда56, в личке информацию не нашел.
У администрации прошу прощения, хотя тема была обозначена у Ruslana.
Что касается "Серхио" я бы не стал смотреть так поверхностно на состав препарата, самое главное он прошел все клинические испытания и разрешен минздравом РФ к приминению. Литература прилагается на сайте.
В тоже время, прошу администрацию разрешить ознакомиться заболевшим людям и возможно дать шанс вылечиться. Пишу это не в целях наживы, т.к препарат начинает появляться в аптеках. Я знаю, что у создателей этого препарата нет тех огромных средств, чтобы заниматься рекламой. Разработчики шли к "финишу" более 10 лет. Я надеюсь что и Вы и большинство людей на форуме знают сколько стоит лечение в течении года современными интерфероновыми препаратами не говоря об импортных и какими побочными эффектами они обладают. В клинической практике препарат Метроп ГП вылечивал людей с диагнозом гепатит С после 10 инъекций, это факт. И по стоимости в 10-ки раз дешевле, чем годовой курс так называемых современных средств и ни какой токсичности.

С уважением, Legron12


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 18:13 
Не в сети
Модератор

Зарегистрирован: 01 июл 2011 19:52
Сообщения: 4636
Благодарил (а): 464 раз.
Поблагодарили: 119 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F0
Генотип: 1
Город: Оренбург
Уважаемый, Legron12! Согласно Правилам форума, запрещена

Цитата:
реклама (откровенная или завуалированная) различных препаратов или БАДов в сообщениях, на аватарах, в подписях


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 18:21 
Не в сети
Гуру
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 25 ноя 2010 12:11
Сообщения: 36765
Благодарил (а): 138 раз.
Поблагодарили: 3905 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F1
Генотип: 1
Город: Челябинск
Legron12
он относится к обычным гепатопротекторам http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_5592.htm
Цитата:
Фармакологическая группа вещества Мед
Гепатопротекторы
Торговые названия препаратов с действующим веществом
Торговое название Значение Индекса Вышковского®
Гептронг 0,019
Криомелт МН 0,0166
Метроп ГП 0,0403

можно тем же фосфогливом уйти в минус на короткое время, но к лечению это не имеет никакого отношения (по моему́ скромному мнению).
Я посылал людей к разработчикам этого препарата, там он добавлялся в комплексе к стандартной терапии. Телефон девочки из Питера у меня есть, если что обращайтесь.

_________________

 описание 2 терапий
попытка-1 (10.10.08) Пегинтрон100+Ребетол1000-возврат),
попытка-2 (13.2.12- 739000 me/ml, 2.4.12 (49 день лечения) - не обнаружен), боцепревир-2400 (5-36 неделя), стандарт 120/1000, мои дозы Пегинтрон-120(1р/мес), 240(3р/мес) +ребетол1400, IL28b-CT

касса взаимопомощи киви +79651428864 готова оказать поддержку на возмездной основе форумчанам


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
СообщениеДобавлено: 14 фев 2012 18:27 
Не в сети
✔Добрый админ
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 24 фев 2009 23:15
Сообщения: 22970
Благодарил (а): 881 раз.
Поблагодарили: 2220 раз.
Пол:
Гепатит: С ушел в минус
Фиброз: F2
Генотип: 1
Город: Донецк
Legron12 писал(а):
В клинической практике препарат Метроп ГП вылечивал людей с диагнозом гепатит С после 10 инъекций, это факт.

В Государственном реестре лекарственных средств это препарат зарегистрирован как гепатопротекторное средство. Причем тут гепатит С?

_________________

Генотип 1b=>Пегасис180+Копегус1000 48 недель. 2008(-)
Форум по лекарствам от гепатита
Статистика по схемам и результатам лечения
Как пользоваться поиском по статистике вылеченных и его результатами


Вернуться к началу
 Профиль  
Ответить с цитатой  
Показать сообщения за:  Поле сортировки  
Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 26 ]  На страницу 1, 2  След.
sofdac

Часовой пояс: UTC + 3 часа


Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 4


Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете добавлять вложения

Найти:
Мобильный вид

Powered by phpBB® Forum Software © phpBB Group
Русская поддержка phpBB