Лечение хронического гепатита В

PDF

Какие цели лечения гепатита В? Можно ли вылечить хронический гепатит?

Цель терапии хронического гепатита B (ХГВ) — повысить качество и продолжительность жизни путем предотвращения прогрессирования болезни в цирроз, декомпенсации цирроза, развития терминального поражения печени, ГЦК и смерти. Эта цель может быть достигнута при стойком подавлении репликации HBV. Параллельное подавлению репликации вируса уменьшение гистологической активности ХГВ снижает риск цирроза печени и ГЦК. Однако полностью удалить вирус из организма практически невозможно из-за того, что ДНК HBV встраивается в геном хозяина.

Какие схемы лечения и препараты используются для лечения ХГВ?

В настоящее время существует две разные стратегии лечения HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного ХГВ: курсовое применение интерферонов-альфа, пегинтерферонов (ПЭГ-ИФН) или аналогов нуклеозидов/нуклеотидов (АН) и длительная терапия АН.

Интерфероны-альфа – это широкий спектр препаратов с ассортиментом которых можно ознакомиться на этой странице. Пегинтерфероны представлены «Пегасисом» и «ПегИнтроном».

Нуклеозидные аналоги: ламивудин, телбивудин, энтекавир.

Нуклеотидные аналоги: адефовир и тенофовир.

Главным теоретическим преимуществом (ПЭГ-)ИФН служит отсутствие резистентности вируса и потенциальная способность препарата обеспечить иммунологически опосредованное сдерживание HBV-инфекции с вероятным развитием стойкого вирусологического ответа, сохраняющегося после завершения лечения, а также элиминацию HBsAg у пациентов, у которых был достигнут и сохранялся неопределяемый уровень ДНК HBV.

К основным недостаткам (ПЭГ-)ИФН относятся частые побочные эффекты и необходимость подкожного введения. Препараты (ПЭГ-)ИФН противопоказаны при декомпенсированном циррозе, обусловленном HBV-инфекцией, аутоиммунным заболеванием, а также пациентам с неконтролируемой тяжелой депрессией и психозами и во время беременности.

Энтекавир и тенофовир обладают мощным противовирусным свойством и характеризуются высоким генетическим барьером к развитию резистентности, таким образом, они могут уверенно использоваться в качестве монотерапии первой линии. Остальные три АН можно применять для лечения ХГВ только при недоступности более мощных АН или же при развитии непереносимости более активных препаратов. Ламивудин относится к недорогим препаратам, но длительная монотерапия очень часто сопровождается развитием резистентности. Адефовир менее эффективен и дороже тенофовира. Резистентность к нему возникает чаще. Телбивудин — мощный ингибитор репликации HBV, но к нему быстро развивается резистентность у пациентов с высоким исходным уровнем ДНК HBV или с определяемым уровнем ДНК HBV через 6 мес. лечения. Частота резистентности к телбивудину относительно невелика у пациентов с низким исходным уровнем виремии (< 2 x 108 МЕ/мл у HBeAg-позитивных и < 2 x 106 МЕ/мл у HBeAg-негативных пациентов), ДНК HBV у которых не определяется через 6 мес. терапии.

Курсовая терапия (ПЭГ-)ИФН или АН.

Эта стратегия направлена на достижение стойкого вирусологического ответа после завершения лечения. Курсовая терапия (ПЭГ-)ИФН. ПЭГ-ИФН по возможности используется вместо стандартного ИФН при лечении ХГВ главным образом в связи с удобством применения (введение 1 раз в неделю). Рекомендуется 48-недельный курс терапии ПЭГ-ИФН у HBeAg-позитивных пациентов, обеспечивающий наибольшую вероятность сероконверсии с появлением анти-HBe. Эта стратегия может применяться и у HBeAg-негативных пациентов, поскольку это практически единственный вариант возможного получения стойкого вирусологического ответа после завершения противовирусной терапии. Пациенту должна быть предоставлена полная информация о достоинствах, нежелательных явлениях и недостатках (ПЭГ-)ИФН по сравнению с АН, чтобы он мог участвовать в принятии решения о методе лечения. В исследованиях было показано, что комбинация ПЭГ-ИФН и ламивудина обеспечивает более высокий ответ на фоне терапии, однако не повышает вероятности достижения стойкого ответа. Комбинация ПЭГ-ИФН с телбивудином характеризуется выраженным противовирусным действием, однако совместное применение этих препаратов запрещено из-за высокого риска тяжелой полинейропатии. Таким образом, в настоящее время комбинации ПЭГ-ИФН с ламивудином или телбивудином не рекомендуются. Сведения об эффективности и безопасности комбинаций ПЭГ-ИФН с другими АН ограничены, поэтому такие комбинации не рекомендуются.

Ограниченная по времени терапия АН возможна у HBeAg-позитивных пациентов, у которых на фоне лечения происходит HBe-сероконверсия. Однако до начала лечения предположить длительность курса терапии невозможно, поскольку длительность курса зависит от времени HBe-сероконверсии и продолжения лечения после нее. HBe-сероконверсия может сохраняться непродолжительное время после отмены АН, особенно менее активных, поэтому значительной части этих пациентов после прекращения лечения требуется активное наблюдение с оценкой виремии. Для курсового лечения можно пытаться использовать только наиболее активные АН с высоким порогом к развитию резистентности, чтобы быстро уменьшить виремию и избежать вирусологических рецидивов, связанных с резистентностью HBV. После возникновения HBe-сероконверсии во время лечения АН терапия должна быть продолжена не менее 12 мес. Продолжительный эффект после окончания лечения (стойкая HBe-сероконверсия) можно ожидать у 40–80 % таких пациентов.

Длительное лечение АН.

Эта стратегия необходима, если у пациента не наблюдается стойкий вирусологический ответ после прекращения лечения и требуется продление терапии, т. е. у HBeAg-позитивных пациентов без HBe-сероконверсии и у HBeAg-негативных пациентов. Такая же стратегия рекомендуется у больных с циррозом печени, независимо от статуса по HBeAg или формирования HBe-сероконверсии во время лечения (C1). В качестве монотерапии первой линии должны использоваться наиболее мощные препараты с оптимальным профилем резистентности, т. е. тенофовир и энтекавир. При приеме любого препарата необходимо достижение и поддержание отрицательного уровня ДНК HBV, подтвержденного методом ПЦР в реальном времени. Эффективность, безопасность и переносимость энтекавира и тенофовира при длительном приеме не изучены. При монотерапии тенофовиром и энтекавиром в течение 3 лет и более удается поддерживать вирусологическую ремиссию у большинства больных. Пока нет данных о преимуществе комбинации АН перед монотерапией тенофовиром или энтекавиром у пациентов, ранее не лечившихся АН.  

Какие препараты наиболее эффективны для лечения хронического гепатита В?

Не проводилось прямых сравнительных исследований эффективности препаратов. В следующей таблице показана частота ответа на препараты в разных исследованиях.

Таблица 1. Результаты основных исследований терапии HBeAg-позитивного хронического гепатита В через 6 месяцев после окончания 12-месячного (48 или 52 недели) лечения пегилированным интерфероном-a (ПЭГ-ИФН) и через 12 месяцев (48 или 52 недели) лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

  ПЭГ-ИФН Аналоги нуклеозидов Аналоги нуклеотидов  
  ПЭГ-ИФН-2a ПЭГ-ИФН-2b Ламивудин Телбивудин Энтекавир Адефовир Тенофовир
Анти-HBe-сероконверсия, % 32 29 16–18 22 21 12–18 21
Уровень ДНК HBV < 60–80 МЕ/мл, % 14 7 36–44 60 67 13–21 76
Нормализация активности АЛТ, % 41 32 41–72 77 68 48–54 68
Исчезновение HBsAg, % 3 7 0–1 0,5 2 0 3

Таблица 2. Результаты основных исследований терапии HBeAg-негативного хронического гепатита В через 6 месяцев после окончания 12-месячного (48 или 52 недели) лечения пегилированным интерфероном-a (ПЭГ-ИФН) и через 12 месяцев (48 или 52 недели) лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов

  ПЭГ-ИФН Аналоги нуклеозидов Аналоги нуклеотидов  
  ПЭГ-ИФН-2a Ламивудин Телбивудин Энтекавир Адефовир Тенофовир
Уровень ДНК HBV < 60–80 МЕ/мл, % 19 72–73 88 90 51–63 93
Нормализация активности АЛТ, % 59 71–79 74 78 72–77 76
Исчезновение HBsAg, % 4 0 0–1 0 0 0

 

По материалам Клинических рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL)