ARC-520 - начинаются испытания 2А

[kargyraa]

Глянул, первое сообщение темы об инициировании фазы IIa КИ ARC-520 размещено аж в октябре 2014 г. А результаты этой фазы опубликованы только сейчас, спустя 3,5 года! И если не считать "лечения" анализов в виде снижения значений ВГВ-маркёров, то никакого клинического эффекта обсуждаемый в теме препарат не дал. А сколько пустого пиара было!
Кстати, по доклиническим данным уже можно судить о каких-то перспективах препаратов. Единственный инновационный препарат, на сегодня показавший определённую реальную эффективность в терапии ВГВ/ВГД на людях, - REP'ка 2139 - давал в монотерапии снижение HBsAg от 2 до 7 логарифмов. Многие же драг-кандидаты обретаются по HBsAg в районе 1,4-2 логарифмов, при этом их разработчики не стесняются рисовать инвесторам радужные перспективы! При этом в пресс-релизах систематически утаиваются важные подробности о препаратах, как то непантипичность или серьёзные побочные эффекты. Я вот до сего дня не знал, что в своё время распиаренный ARC-520 изначально не рассчитан на самый часто встречающийся, HBeAg-негативный, ВГВ - и это несмотря на то, что моя погружённость в тематику выше среднего!
Когда от начала бесплодной II фазы одного драг-кандидата до начала бесплодной II фазы его преемника проходит по 4 года, то прорыва в терапии можно ждать всю жизнь.

[MapaT]

давал в монотерапии снижение HBsAg от 2 до 7 логарифмов.

HBsAg до 7log10 ? Я еще не встречал людей, у кого HBsAg в количественном выражении >10^5 (сотня тысяч), этож сколько надо сыворотку разводить

Единственный инновационный препарат, на сегодня показавший определённую реальную эффективность в терапии ВГВ/ВГД на людях, - REP'ка 2139

Некоторые специалисты по HDV, например М.Ризетто (ее открыватель) также возлагает на него большие надежды, нежели на мирклудекс или лонафарниб, как мне показалось. Интересны дальнейшие отчеты, а именно: сколько из достигших функционального контроля пациентов сохранят устойчиво отрицательный HBsAg. Наблюдалась некая тенденция к снижению титров Anti-HBs..

[kargyraa]

HBsAg до 7log10 ? Я еще не встречал людей, у кого HBsAg в количественном выражении >10^5 (сотня тысяч), этож сколько надо сыворотку разводить

Ну как-то так.

https://www.researchgate.net/publicatio ... _Infection

[kargyraa]

Некоторые специалисты по HDV, например М.Ризетто (ее открыватель) также возлагает на него большие надежды, нежели на мирклудекс или лонафарниб, как мне показалось. Интересны дальнейшие отчеты, а именно: сколько из достигших функционального контроля пациентов сохранят устойчиво отрицательный HBsAg.

Спустя 1,5 года с окончания ПВТ по схеме REP 2139 + ПЭГИ + тенофовир ремиссия, обзываемая "функциональным излечением", сохраняется:
у 7 из 11 по ВГД
у 4 из 11 по ВГВ
[url]http://replicor.com/wp-content/uploads/2018/04/REP-301-LTF-EASL-2018-FRI-326.pdf[/url]

Как я понял, все участники КИ - "наивные".
В общем, на фоне REP'ки, всякие ARC'и - это ### в лужу.

Наблюдалась некая тенденция к снижению титров Anti-HBs.

Снижение защитных титров anti-HBs - процесс, характерный как для самостоятельных реконвалесцентов, так и для вакцинированных ВГВ-отрицательных.

[kargyraa]

Лонафарниб и Мюрклюдекс покамест лечат не людей, а анализы: за критерий эффективности II фазы берётся снижение ВН по ВГД на 2 логарифма за полгода - это просто праздник какой-то! Вроде бы, если гепатит С полгода лечить арбидолом, то нагрузка упадёт где-то так же. Но арбидол не презентуют с помпой во II фазе КИ вирусных гепатитов.

[MapaT]

Снижение защитных титров anti-HBs - процесс, характерный как для самостоятельных реконвалесцентов, так и для вакцинированных ВГВ-отрицательных.

Да да, я все понимаю. Но, как мне помнится, у 1 фактически серореверсия по HBsAg (положит.), у еще одного cнижение титра Anti-HBs до <10 - это я пишу еще по старым данным..

у 7 из 11 по ВГД
у 4 из 11 по ВГВ

Действительно, очень обнадеживающе, даже ни сколько по ВГВ, а именно по ВГД

[MapaT]

Лонафарниб и Мюрклюдекс покамест лечат не людей

Нет, именно людей. Даже при монотерапии мирклудексом наблюдается нормализация/снижение активности аминотрансфераз. И мне кажется, вы немного недооцениваете схему мирклудекс + интерферон, такая комбинация заметно увеличивает шансы достижения РНК HDV (-), нежели монотерапия интерфероном.

В наших реалиях, ВГД-инфицированных, любые терапевтические решения за радость. Возможно, это не так очевидно, смотря на успехи в терапии ВГС или даже того-же ВГВ. Сама по себе природа ВГД - уникальна, очень трудно подобрать мишени для терапии.

http://replicor.com/wp-content/uploads/ ... RI-326.pdf

Спасибо за ссылку

[kargyraa]

Нет, именно людей. Даже при монотерапии мирклудексом наблюдается нормализация/снижение активности аминотрансфераз

У меня сейчас перед глазами тезисы доклада по безынтерфероновой схеме 24 недели Мюр+тенофовир: чем сильнее падение трансов на ПВТ, тем мощнее откат, в том числе 2 случая фульминантного гепатита (но это на 120 человек).

И мне кажется, вы немного недооцениваете схему мирклудекс + интерферон, такая комбинация заметно увеличивает шансы достижения РНК HDV (-), нежели монотерапия интерфероном.
В наших реалиях, ВГД-инфицированных, любые терапевтические решения за радость. Возможно, это не так очевидно, смотря на успехи в терапии ВГС или даже того-же ВГВ.

Вот сейчас на примере ПВТ ВГС обнаруживается, что многие эффективные схемы остаются оффлэйбл только потому, что собраны из препаратов конкурирующих фирм (соф+Зепатьё, соф+Викейра, даже соф+Мавирет и соф+дак). Интересно, смогут ли договориться разработчики Репки, Мюра и Лонафарниба о совместных безынтерфероновых КИ на благо Д'шников. Причём если репликоры могут ждать для дальнейших КИ более интересных партнёров, поскольку имеют в портфолию самый сильный компонент да ещё и универсально ВГВ/ВГД'шный, то чисто Д'шные Мюр с Лонафарнибом, если их разработчики не подсуетятся, просто "протухнут": в перспективе, ВГД можно будет вылечить одними ВГВ-препаратами.

Сама по себе природа ВГД - уникальна, очень трудно подобрать мишени для терапии.

Читал, но не верю. Просто в условиях массовой ВГВ-вакцинации большинство Д'шников - бессарабские цыгане и жители стран Третьего мира, а на них много не заработаешь. Тот же лонафарниб изначально разрабатывался не для Д, а для прогерии: его какой-то вирусологический эффект по Д - это побочка.
Для чего изначально разрабатывался Мюрклюдекс - не знаю, но в молодом государстве РФ с момента его зарождения в 1991 г. ничего полезного не разработано.
Это я пишу к тому, что ни одного препарата специально для ВГД не разработано. Для ВГД пытаются пользовать "отходы" от смежных фармацевтических разработок. Помимо Мюра и Лонафарниба ещё одним таким "отходом" является продающийся в аптеках препарат для снижения "плохого" холестерина эзетимиб.

[MapaT]

не верю.

Достаточно рассмотреть его жизненный цикл более детально: вирус имеет самый короткий геном из всех существующих патогенов, кодирует всего 1 антиген и ни одного фермента, который можно было бы обозначить как цель. Для репликации и посттрансляционной модификаций использует ферменты клетки хозяина: РНК зависимые полимеразы и другие, что опять-же делает невозможным использовать их в качестве терапевтических мишеней. Устойчивость определяется невозможностью на сегодняшний влиять на секрецию HBsAg (имеется в виду доступными средствами). Это - вироид, родственник патогена растений, слишком "прост", что бы достать его.. Вот если посмотреть на ВИЧ, там есть протеаза, обратная транскриптаза с активным центром полимеразы, интеграза, короче, есть место, где развернуться

Для чего изначально разрабатывался Мюрклюдекс - не знаю, но в молодом государстве РФ с момента его зарождения в 1991 г. ничего полезного не разработано.

Мирклудекс был разработан не в РФ, а в Германии (ныне MYR, GmbH). Гепатера - это как инвестор, если так можно выразиться. Ну, и площадка для КИ..

Интересно, смогут ли договориться разработчики Репки, Мюра и Лонафарниба о совместных безынтерфероновых КИ на благо Д'шников.

Мне тоже интересно, но о благо ВГД-шников, к сожалению, мало кто задумывается...

[kargyraa]

Достаточно рассмотреть его жизненный цикл более детально: вирус имеет самый короткий геном из всех существующих патогенов, кодирует всего 1 антиген и ни одного фермента, который можно было бы обозначить как цель. Для репликации и посттрансляционной модификаций использует ферменты клетки хозяина: РНК зависимые полимеразы и другие, что опять-же делает невозможным использовать их в качестве терапевтических мишеней. Устойчивость определяется невозможностью на сегодняшний влиять на секрецию HBsAg (имеется в виду доступными средствами). Это - вироид, родственник патогена растений, слишком "прост", что бы достать его..

Я в курсе. Но для меня подобные цитаты с медконференций звучат неубедительно, поскольку если ВГД якобы настолько сложен в подборе терапевтических препаратов, как для его лечения могут рассматриваться давно продающийся в российских аптеках препарат от гиперхолестеринемии эзетимиб и первоначально предназначенный для прогерии лонафарниб? Причём КИ проводятся ни шатко, ни валко уже лет 10: не вижу у разработчиков заинтересованности в конечном результате.

от если посмотреть на ВИЧ, там есть протеаза, обратная транскриптаза с активным центром полимеразы, интеграза, короче, есть место, где развернуться

По ВИЧ интерес у медкорпораций есть: ВИЧ дофига жизней ВИПов унёс. Даже ВИЧ-вакцину обещают... лет через 7... в виде годового курса прививок с ожидаемой иммуногенностью в 55% на 5 лет. Неофициальные голоса из Минздрава РФ уже заявили, что такую вакцину не купят, поскольку она будет создавать ощущение псевдозащиты и только поощрит рискованное поведение, что приведёт только к ещё большему всплеску заболеваемости: пока не появится 90%-ной вакцины от ВИЧ - в России ВИЧ-вакцин не ждите. Такая же позиция у Минздрава по ДКП Трувадой. В общем, духовные скрепы - наше фсио!
Зато родственные ВИЧу ретровисуы типа T-лимфотропных вирусов никому не нужны, хотя они типа онкогенные.
По герпес-вирусам интерес у медкорпораций есть, но маленький, потому нормальных противогерпесных препаратов широкого спектра применения до сих пор не зарегистрировано, а единственный драг-кандидат бринцидофовир регистрируется ни шатко, ни валко уже 15 лет!
Да что далеко ходить: по туберкулёзу и гонорее наблюдается дефицит актуальных антибиотиков! А уж туб и триппер ни разу не вироиды.

[Nika--]

эзетимиб, этим препаратом можно лечиться от гепатита д?

[kargyraa]

эзетимиб, этим препаратом можно лечиться от гепатита д?

И Мирклюдекс, и эзетимиб являются ингибиторами NTCP-транспорта, необходимого для проникновения вируса HDV в гепатоцит.
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.c ... /hep.28952

Проводились КИ схемы 24 недели ПЭГИ + эзетимиб (10 мг/сутки):
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03105310
При этом в качестве критерия успеха КИ заявлялась не ремиссия, а снижение вирусной нагрузки по ВГД на 2 логарифма (в 100 раз).
Однако необходимо отметить, что критерием эффективности КИ 24 недель тенофовир+Мирклюдекс тоже была не ремиссия, а снижение ВН по ВГД на 2 логарифма.

Результаты КИ 24 недели ПЭГИ + эзетимиб (10 мг/сутки) до сих пор не опубликованы, а результаты безынтерфероновых КИ 24 недель тенофовир+Мирклюдекс ближе к околонулевым, однако в варианте 24 недели ПЭГИ+Мирклюдекс каких-то результатов добиться удалось, но организаторами КИ было высказано предположение, что для оптимальной эффективности терапию надо продлять минимум до 48 недель.
Хотелось бы отметить, что в противопоказаниях к эзетимибу значится декомпенсированный цирроз (CTP B/C).

Моё мнение таково. Поскольку все варианты ПВТ ВГД крутятся вокруг пэгов, то до Ф2 суетиться с терапией не стоит. А как время для теры придёт - исходить из результатов новейших КИ и доступности препаратов. Если к моменту вызревания необходимости ПВТ ВГД "ландшафт" доступных препаратов не изменится, то, учитывая 25%-ную эффективность официального режима 48 недель монотерапии пэгами, можете попробовать добавить к ним эзетимиб и нюк (тенофовир/энтекавир). Но сильно обольщаться насчёт данного режима не стоит: если бы организаторам КИ эзетимиба было что показать - они б уже тиснули в открытый инет-доступ парочку научных отчётов.
Поспрошайте, может, кому из дипломированных гастроэнтерологов/инфекционистов таки попадался отчёт по применению эзетимиба при активной ВГД-инфекции.

[kargyraa]

Спустя 1,5 года с окончания ПВТ по схеме REP 2139 + ПЭГИ + тенофовир ремиссия, обзываемая "функциональным излечением", сохраняется:
у 7 из 11 по ВГД
у 4 из 11 по ВГВ
[url]http://replicor.com/wp-content/uploads/ ... RI-326.pdf[/url]

Как я понял, все участники КИ - "наивные".
В общем, на фоне REP'ки, всякие ARC'и - это ### в лужу.

Необходимо дополнительно отметить, что все участники КИ Replicor были HBeAg-негативными.

Таким образом, на настоящем этапе разработки функционального ВГВ-излечения даже не решена задача по равномерной активности инновационных компонентов как в части HBeAg-позитивного, так и HBeAg-негативного гепатитов Б. Arrowhead сконцентировала своё внимание на HBeAg-позитивных; Replicor - на HBeAg-негативных. Впрочем, успехи Replicor гораздо заметнее, чем у Arrowhead.
По итогам уже состоявшихся КИ можно сделать вывод, что показанное в отдельных режимах снижение HBsAg на 2 логарифма (в >100 раз) хотя и выглядит внешне впечатляющим, клинического значения не имеет. Необходимы препараты, более радикально обрушивающие ВГВ-маркёры, и работа над такими препаратами ведётся, хотя и находится на очень ранних стадиях.

[kimmeriec]

А ведь пролетала, давненько правда,тут на форуме инфа,что статины могут снижать уровень HBsAg в крови,но,до определенного уровня,потом фишка не фурычит.Знаю одного форумчанена,который пробовал,но он нас проигнорируйте ,скорей всего )

[mrStrong]

статины могут снижать уровень HBsAg в крови

а насколько правдива инфа? я слышал, что вроде статины наоборот, пагубно, на печень влияют...
теперь уже понять не могу, кто прав, кто нет