Исследования в лечении гепатита B

[MapaT]

N Engl J Med. 2018 Mar 8;378(10):911-923. doi: 10.1056/NEJMoa1708131.
Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B.
"Тенофовир против плацебо для профилактики перинатальной передачи гепатита В."

Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Harrison L, Decker L, Khamduang W, Tierney C, Salvadori N, Cressey TR, Sirirungsi W, Achalapong J, Yuthavisuthi P, Kanjanavikai P, Na Ayudhaya OP, Siriwachirachai T, Prommas S, Sabsanong P, Limtrakul A, Varadisai S, Putiyanun C.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29514030

ЗАДНИЙ ПЛАН:
Беременные женщины с высокой вирусной нагрузкой вируса гепатита B (HBV) имеют риск передачи инфекции своим младенцам, несмотря на то, что они получают иммунноглобулин против гепатита B.

МЕТОДЫ:
В этом многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании, проведенном в Таиланде, беременным женщинам с HBeAg положительным ХГВ, уровнем аланинаминотрансферазы 60 МЕ или менее на литр случайным образом было назначено лечение тенофовиром дизопроксилфумарат (TDF) или плацебо от 28 недель беременности до 2 месяцев после родов. Младенцы получали иммунноглобулин против гепатита В при рождении и вакцину против гепатита В при рождении по схеме: 1, 2, 4 и 6 месяцев. Первичной конечной точкой было: положительный результат HBsAg у младенца, подтвержденный уровнем ДНК HBV в возрасте 6 месяцев. Мы подсчитали, что выборка из 328 женщин была достаточной для обнаружения разницы не менее 9 процентных пунктов в вероятности вертикальной передачи (ожидаемая ставка: 3% в группе TDF против 12% в группе плацебо).

РЕЗУЛЬТАТЫ:
С января 2013 года по август 2015 года мы зарегистрировали 331 женщину; 168 женщин были случайным образом назначены в группу TDF и 163 в группу плацебо. При зачислении средний срок беременности составлял 28,3 недели, а средний уровень ДНК HBV составлял 8,0 log 10 МЕ на мл. Из общего числа 322 родов (97% участников) было 319 однорожденных, две пары-близнецов и один мертворожденный ребенок. Среднее время от рождения до введения иммунноглобулина против гепатита В составляло 1,3 часа, а среднее время от рождения до введения вакцины против гепатита В составляло 1,2 часа. В первичном анализе ни один из 147 младенцев (0%, 95% доверительный интервал [CI], 0 до 2) в группе TDF не был инфицирован по сравнению с 3 из 147 (2%, 95% ДИ, от 0 до 6 ) в группе плацебо (P = 0,12). Частота побочных эффектов не различалась между группами. Уровень аланинаминотрансферазы более 300 МЕ на литр после прекращения экспериментального режима у матерей составила 6% в группе TDF и 3% в группе плацебо (P = 0,29).

ВЫВОДЫ:
В условиях, когда вероятность передачи вируса HBV от матери к ребенку была низкой при применении иммуноглобулина против гепатита B и вакцины против гепатита B, родившихся у HBeAg-положительных матерей, дополнительное использование TDF не приводило к значительному более низкой вероятности передачи. (Финансируется Национальным институтом детского здоровья и развития человека Юниса Кеннеди Шрайвера, номер клинического трайла NCT01745822).

Участники

Среди 2512 HBsAg-положительных беременных женщин, которые были оценены на предмет приемлемости, 1470 (59%) были отрицательными по HBeAg и 711 (28%) были исключены по другим причинам (рис.1). С 8 января 2013 года и 19 августа 2015 года в общей сложности 331 женщина была рандомизирована, из которых 168 был назначен TDF и 163 - плацебо. В общей сложности 5 женщин (2 в группе TDF и 3 в группе плацебо) были ошибочно зарегистрированы с незначительными нарушениями критериев включения (2 женщины имели нормогликемическую гликозурию, 2 имели антитела против вируса гепатита С и 1 имели уровень аланинаминотрансферазы> 30 МЕ на литр при скрининге, но <60 МЕ на литр при зачислении). Характеристики женщин в обеих группах были одинаковыми (Таблица 1). Ни одна женщина не подвергалась амниоцентезу. В общей сложности 322 женщины (97% участников) родили 324 ребенка, в том числе 319 однорожденных, две пары близнецов и один мертворожденный младенец (близнецы и мертворожденный ребенок были в группе TDF). В общей сложности 294 новорожденных (147 в группе TDF и 147 в группе плацебо) наблюдались в течении 6 месяцев (рис.1). Все зарегистрированные женщины получали по меньшей мере одну дозу TDF или плацебо. Средняя продолжительность от регистрации до родов составляла 10,7 недели (межквартильный диапазон, от 10,0 до 11,6). В общей сложности 306 женщин (92%), в том числе 152 из 168 женщин (90%) в группе TDF и 154 из 163 (94%) в группе плацебо, завершили пробную терапию. Процент женщин, которые придерживались режима лечения, с приверженностью, определяемой тем, что они взяли по меньшей мере 80% таблеток за предыдущий 4-недельный период, составлял 93% на 32 неделе беременности, 94% на 36 неделе беременности, 86 % при доставке, 92% через 1 месяц после родов и 84% через 2 месяца после родов. Процент приверженности варьировался от 83 до 94% в группе TDF и от 85 до 95% в группе плацебо. Средняя продолжительность от рождения до введения вакцины против гепатита В составляла 1,2 часа (межквартильный диапазон 0,7-2,2). Только 12 младенцев (4%) получили вакцину более чем через 4 часа после рождения. Медианная продолжительность от рождения до введения иммунноглобулина против гепатита В составляла 1,3 часа (межквартильный диапазон от 0,8 до 2,5). В общей сложности 3 ребенка не получали иммуноглобулин против гепатита В, в том числе 1 ребенок в группе плацебо, который родился с отклонениями и умер вскоре после рождения без оценки маркеров HBV, и 2 ребенка в группе TDF (в родильном отделении, матери не идентифицировали себя в качестве участников процесса).

Таблица 1





Эффективность

В первичном анализе ни один из 147 младенцев в группе TDF и 3 из 147 (2%, 95% ДИ, от 0 до 6) в группа плацебо имели HBV-инфекцию через 6 месяцев (P = 0,12) (таблица 2). Аналогичные результаты дали анализы чувствительности. У матерей всех 3 инфицированных детей уровень ДНК HBV составлял более 7,8 log10 МЕ на миллилитр при родах. У 2 инфицированных детей HBsAg и ДНК HBV были последовательно обнаружены с рождения. У третьего инфицированного ребенка, который был рожден с помощью кесарева сечения и которого кормили грудью, HBsAg и ДНК HBV были впервые обнаружены в возрасте 6 месяцев. Анализ последовательности показал, что мать и младенец были инфицированы близкородственными вирусами, оба генотипа B. Через 6 месяцев 292 из 294 детей (99%) имели уровень антител к HBsAg по меньшей мере 10 МЕ на литр, включая всех 147 младенцев (100%) в группе TDF и 145 из 147 (99%) в группе плацебо (P = 0,25). 2 ребенка с низким уровнем антител к HBsAg имели HBV-инфекцию. Уровень антител к HBsAg у третьего инфицированного новорожденного снижался с 76 МЕ на литр в течение 1 месяца до 27 МЕ на литр через 2 месяца и до 12 МЕ на литр через 6 месяцев, что, вероятно, отражало выведение иммунноглобулина гепатита В, вводимого при рождении, без ответа на вакцину. Ни у одного из 3 инфицированных детей не было выявлено HBV через 12 месяцев. Уровень ДНК HBV у матерей снижался в группе TDF, со среднего значения 7,6 log10 IU на миллилитр в начале исследования до среднего значения 1 log 10 I МЕ на миллилитр при рождении, тогда как в группе плацебо не было изменений уровня ДНК HBV (P <0,001 для сравнения между группами при доставке) (таблица 2). При родах у 19 из 161 женщины (12%) в группе TDF уровень ДНК HBV составлял более 200 000 МЕ на миллилитр, по сравнению с 143 из 159 (90%) в группе плацебо. В общей сложности 10 женщин (6%) в группе TDF и 1 (1%) в группе плацебо имели уровень ДНК HBV ниже предела обнаружения (<15 МЕ на миллилитр) (таблица 1). 19 женщин из группы TDF, у которых уровень ДНК HBV был более 200 000 МЕ на миллилитр при родах, имели средний уровень ДНК HBV 8,5 log10 МЕ на миллилитр в начале исследования, а 5 имели плохую приверженность к испытательному режиму (взяли < 80% таблеток в предыдущий 4-недельный период).




Безопасность

После прекращения экспериментального режима острое обострение (определяемое как уровень аланинаминотрансферазы> 300 МЕ на литр) произошло у 9 из 154 женщин в группе TDF и у 5 из 157 (3%, 95% ДИ, от 1 до 7) в группе плацебо (P = 0,29) (таблица 2). Все обострения были бессимптомными. На рисунке 2 показаны продольные уровни аланинаминотрансферазы среди 17 женщин (9 в группе TDF и 8 в группе плацебо), у которых были вспышки во время исследования и после прекращения. Вспышки у женщин в группе TDF произошли после отмены TDF. Ни одна женщина не начала или не возобновляла TDF после вспышек, которые произошли в течение 6 месяцев после родов. Проведена оценка потенциального развития резистентности к TDF. В общей сложности 41 из 168 женщин (24%) в группе TDF и 44 из 163 (27%) в группе плацебо имели по крайней мере одно неблагоприятное событие (P = 0,62) (таблица 2). Наиболее частым событием было повышение уровня аланинаминотрансферазы (у 31 женщины [18%] в группе TDF и 24 [15%] в группе плацебо), за которой следуют послеоперационные осложнения (у 6 [4%] и 13 [8 %], соответственно), включая одно мертворождение (в группе TDF). Женщины в группе плацебо, как правило, имели первое неблагоприятное событие раньше, чем в группе TDF, но через 6 месяцев после родов не было существенной разницы между группами (P = 0,50) (фиг.3A). В общей сложности 43 младенца (27%) у 161 матерей в группе TDF и 38 младенцев (24%) у 160 матерей в группе плацебо имели по крайней мере одно неблагоприятное событие 3 или 4 класса или классифицируемое как серьезное (P = 0,61) (таблица 2). Наиболее частым нежелательным явлением являлась желтуха или гипербилирубинемия (у 24 младенцев [15%] в группе TDF и 17 [11%] в группе плацебо). Как упоминалось ранее, один ребенок в группе плацебо родился с грубыми отклонениями и умер вскоре после рождения. Время до первого неблагоприятного события существенно не различалось между группами (P = 0,62) (фиг.3B). Измерения роста младенцев в течение 6 месяцев существенно не различались между группами (P≥0,09 для всех сравнений) (таблица 2), а аналогичный рост с течением времени наблюдался в двух группах (рис. S1 в дополнительном приложении).

[Pacha33]

Согласно исследованиям, представленным на 25-й конференции по ретровирусам и оппортунистическим исследованиям, у матерей, принимавших тенофовир дезопроксил фумарат (Виреад) во время беременности, не было значительно более низкого риска передачи вируса гепатита B (HBV) у их детей по сравнению с теми, кто использовал стандартную профилактическую терапию Инфекции (CROI 2018) на прошлой неделе в Бостоне. Скорости передачи HBV были очень низкими в целом, без грудных детей в группе тенофовира и у трех в стандартных группах профилактики, подтвердивших инфекцию HBV в возрасте 6 месяцев, сообщила Гонзаге Журден из Института рекреационных исследований в Чиангмае, Таиланд. HBV - это вирус крови, который может передаваться от матери ребенку во время беременности или родов. Стандартные меры по предотвращению передачи инфекции от матери к ребенку включают предоставление ребенку инъекционных антител к ВГВ (иммунный глобулин против гепатита В или HBIG) и первую дозу вакцины против HBV. Исследование iTAP было рандомизированным клиническим испытанием для оценки того, может ли тенофовир - стандартная помощь для лечения хронического гепатита В - еще больше снизить риск перинатальной передачи при добавлении к обычным профилактическим мерам. Противовирусное лечение может потенциально снизить риск как путем снижения вирусной нагрузки на материнскую HBV, так и в качестве предоперационной профилактики для новорожденного. Исследование включало 331 беременных женщин (средний возраст 26 лет) в 17 больницах Таиланда, у которых была активная хроническая инфекция HBV, с указанием поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) и положительности гепатита e 'антигена (HBeAg). У них нормальная функция почек на исходном уровне, что вызывает беспокойство, поскольку тенофовир DF может вызывать проблемы с почками у восприимчивых людей. Женщины с ВИЧ или ко-инфекцией гепатита С были исключены. Женщинам было назначено случайное назначение 300 мг тенофовира DF или плацебо один раз в день, начиная с 28 недель беременности, и продолжалось через 2 месяца после родов. Младенцы получали HBIG при рождении и дозы вакцины против HBV при рождении и в возрасте 1, 2, 4 и 6 месяцев. (График младенческой вакцины, используемый в Великобритании и в США и рекомендованный Всемирной организацией здравоохранения, включает только три дозы.) Было рекомендовано грудное вскармливание. Было 323 живорожденных, а 286 младенцев остались в контроле в течение 12 месяцев. Около четверти родов приходилось на кесарево сечение, что повышает риск передачи HBV. Как сообщалось в прошлогоднем исследовании CROI и опубликованном недавно в журнале New England Journal of Medicine, в группе тенофовира не было заражений HBV и трех инфекций (2%) в группе плацебо в возрасте до 6 месяцев, согласно результатам тестирования на ПЦР ДНК HBV. В исследовании CROI этого года исследователи сообщили, что никаких дополнительных инфекций не наблюдалось в обеих группах в возрасте от 6 до 12 месяцев. Среди 275 детей, прошедших тестирование на антитела к HBV через 12 месяцев, четыре из них - все в группе плацебо, включая трех инфицированных детей, имели уровни ниже 10 МЕ / л, что указывает на то, что вакцинация была неэффективной. Лечение тенофовиром DF было в целом безопасным и хорошо переносимым. Женщины в группах тенофовира и плацебо имели аналогичные показатели серьезных или побочных эффектов сорта 3/4. Девять женщин (6%) в группе тенофовира и шесть (4%) в группе плацебо испытывали вспышки АЛТ (более 300 МЕ / л) после остановки терапии, известный эффект отмены антивируса. Доля младенцев с тяжелыми или побочными явлениями сорта 3/4 также была одинаковой как в группах тенофовира, так и плацебо, а параметры роста, включая вес, рост и окружность головы, были сопоставимы через 12 месяцев. Под-исследование iTAP изучало изменения минеральной плотности костей среди женщин и младенцев. Было показано, что Тенофовир DF вызывает небольшое количество потери костной массы при приеме препарата для лечения ВИЧ. Через год после родов исследователи не обнаружили существенных различий в плотности костной ткани бедра или позвоночника у матерей или плотности костей позвоночника у младенцев (бедра не тестировались) в соответствии с DXA-сканированием. Они пришли к выводу, что любая потеря костной массы, которая могла произойти при использовании кратковременного тенофовира, не была очевидна через 12 месяцев.(Более новая формулировка, тенофовир алафенамид или TAF (Vemlidy) одинаково эффективна против HBV и ВИЧ, но с меньшим отрицательным воздействием на кости и почки.) «В условиях, когда скорость передачи вируса HBV от матери к ребенку была низкий уровень с использованием иммунного глобулина гепатита В и вакцины против гепатита В у младенцев, родившихся у ВИЧ-положительных матерей, дополнительное материнское использование Тенофовира DF не приводило к значительно более низкой скорости передачи », - заключили исследователи. Авторы отметили, что скорость передачи HBV в группе плацебо была низкой, поскольку в предыдущих исследованиях частота передачи HBV составляла 7% или выше среди младенцев, рожденных от матерей с высоким уровнем ДНК HBV, несмотря на использование профилактики вакцинации HBIG и HBV. Таким образом, добавление тенофовира может быть полезно для беременных женщин с высокой вирусной нагрузкой на ВГВ. Тенофовир может также уменьшить риск, если первая доза вакцины для новорожденных задерживается после рождения или если мать подвергается амниоцентезу или кесарево сечению, они предложили. Это исследование не тестировало, работает ли тенофовир, а также - или, возможно, лучше, чем - HBIG в сочетании с вакцинацией против HBV.

[Урфин]

НЕ панацея,но все же...
"В опытах на животных показана защитная роль селена против вирусного гепатита В и рака печени. В результате четырехлетних наблюдений установлено, что при обогащении животных селеном заболеваемость вирусным гепатитом В уменьшилась на 77,2%, а предраковые поражения печени - на 75,8%. Наблюдения над людьми показали, что при обеспечении селеном предраковые поражения печени уменьшились на 35,1%. Установлено, что у больных вирусным гепатитом В, получавших 200 мг селена в сутки, не наблюдались предраковые изменения печени, а у таких же больных, получавших «плацебо»(пустышки), процент предраковых поражений печени - 6,2 %.
Низкая концентрация селена в сыворотке крови обнаружена у больных циррозом печени, причем самое интересное, что глубина дефицита селена пропорциональна тяжести заболевания (!). Лечение препаратами селена, витамина Е и цинка заметно снижает смертность больных активным алкогольным гепатитом (с 40% до 6,5%(!))."

Проверить уровень селена в организме проще и лучше методом анализи по волосу.

[Nessi]

New strategy to cure chronic hepatitis B infection
https://ki.se/en/news/new-strategy-to-c ... -infection

[Nessi]

Switching to Tenofovir vs Continuing Entecavir for HBV with Partial Virologic Response to Entecavir: A Randomized Controlled Trial
https://goo.gl/mrKmLM

[rodon]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29935174
Eur J Pharmacol. 2018 Jun 20. pii: S0014-2999(18)30360-1. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.06.030. [Epub ahead of print]
Strategies for the treatment of HBV/HDV.

[Nikola5]

Находил статью, вроде как старая, 2007г. Там исследования нескольких тысяч людей в течении 11 лет. Вероятность рака и цироза в зависимости от разных показателей.
https://medi.ru/info/882/

[Yugo69]

сообщения Maksimt выделены в отдельную тему

[rodon]

Наткнулся на материалы семинара от декабря 2017 года
Может кому будет интересно

Программа семинара
https://www.cmd-online.ru/vracham/nauch ... ogramm.pdf

Презентации

Лечение хронического гепатита Б и Д: настоящее и будущее (Абдурахманов)
https://www.cmd-online.ru/vracham/nauch ... inar/7.pdf

Современные и перспективные методы оценки фиброза печени (Мамонова)
https://www.cmd-online.ru/vracham/nauch ... inar/2.pdf

Не по бэшке, но тоже оставлю
Неалкогольная жировая болезнь печени (Буеверов)
https://www.cmd-online.ru/vracham/nauch ... inar/5.pdf

Ну и там если цифры менять, то и по гепатиту С тоже можно найти
https://www.google.ru/search?newwindow= ... MMfGQtlF3E

[Nessi]

rodon,
viewtopic.php?f=8&t=20442

:)

[rodon]

Не на нюках, а после прекращения терапии (о чем упомянуто выше). Имеется в виду перестройка иммунного ответа против HBV после ДОЛГОСРОЧНОГО приема аналогов нуклеоз(т)идов. И это не единственное исследование с подобными результатами, достаточно вспомнить трайл FINITE.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27100145
Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: A systematic review.
2016 May

Возможность безопасного прекращения терапии аналогами нуклеосов (t) ide (NA) остается одной из наиболее противоречивых тем в лечении хронического гепатита B. Поэтому мы систематически анализировали существующие данные о прекращении NA-терапии в этой обстановке и попытались определить факторы, влияющие на вероятность посттерапевтической ремиссии. Был проведен поиск литературы для выявления всех опубликованных исследований, в которых пациенты в стадии вирусологической ремиссии прекратили лечение нуками, и за которыми после этого наблюдали ≥12 месяцев.

Было включено 25 исследований с 1716 пациентами.

Объединенные показатели длительной ремиссии VR составили
51,4%, 39,3% и 38,2%
в 12, 24 и 36 месяцев соответственно,
после отмены NA,

относительно выше у пациентов с положительным HBeAg (62,5% , 53,4%, 51,5%),
чем HBeAg-отрицательные пациенты (43,7%, 31,3%, 30,1%) (Р = 0,064).

Весовая вероятность длительной биохимической ремиссии составила 65,4%,
численно выше в HBeAg-положительном, чем HBeAg-отрицательные пациенты (76,2% против 56,7%, P = 0,133).

Весовая вероятность потери поверхностного антигена гепатита В составила 2,0%.


Частота устойчивого VR существенно не различалась в соответствии с определением VR
(ДНК вируса гепатита B <200, <2000, <20 000 МЕ / мл) или длительность VR на терапии у пациентов с HBeAg-положительным состоянием, но они были значительно выше в исследования с отрицательными HBeAg пациентами и терапией VR> 24, чем ≤ 24 месяца (VR на 12 месяцев вне НП: 75,0% против 35,6%, P = 0,005).

Показатели устойчивого VR существенно не различались в соответствии с определением VR (ДНК вируса гепатита B <200, <2000, <20 000 МЕ / мл),

а также длительность VR на терапии нуками VR не влияло на вероятность посттерапийного VR у HBeAg-положительных пациентов ,

но посттерапийный VR был значительно выше в исследованиях с отрицательными HBeAg пациентами, у которых на терапии VR > 24,
чем у пациентов, которые закончили терапии с VR со сроком ≤ 24 месяца
(VR в течение 12 месяцев после отмены нуков: 75,0% против 35,6%, P = 0,005).

Последняя мысль в оригинала /возможно я не правильно перевел/
{
The rates of durable VR did not significantly differ according to the VR definition (hepatitis B virus DNA <200, < 2000, < 20,000 IU/mL) or duration of on-therapy VR in HBeAg-positive patients, but they were significantly higher in studies with HBeAg-negative patients and on-therapy VR > 24 than ≤ 24 months (VR at 12 months off-NAs: 75.0% versus 35.6%, P = 0.005).
}

Весовая вероятность долговременной сероконверсии HBeAg составляла 91,9% и 88,0% через 12 и 24 месяца, соответственно, после прекращения NA-терапии без влияния продолжительности времени VR на терапии или сроков консолидирующей терапии (> 6 месяцев во всех исследованиях).

ВЫВОД:
Устойчивый VR возможен у значительной части пациентов, которые прекращают долгосрочную терапию NA;
если на NA-терапии VR сохранялся длительностью > 24 месяца, то это предполагает более высокие шансы на VR, после прекращения NA-терапии у пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B.

Можно конечно придраться к долгосрочности приема нюков в этих исследования /надо смотреть всю статью, а не аннотацию/,
но учитывая, что в эти исследованиях сравниваются пациенты у которых ДНК была подавлена более 2х лет, то думаю там были и достаточно долгосрочные терапии перед отменой нюков.

Просто по личным ощущениям - во всех работах/исследованиях до этого, чего только не делали при лечении хронического гепатита Б, иммуноглобулины при низком кол-ве HBsAg и всякое такое, ну вроде бы нигде даже 5% не достигали по сероконверсии, а здесь отменили нюки и под 40% пошли сероконверсии.

[MapaT]

Мы с тобой затронули одну из самых противоречивых тем там, где этого по хорошему не следовало делать . Тема о другом..

думаю там были и достаточно долгосрочные терапии перед отменой нюков.

Сроки контроля ДНК HBV (когда ВН не определена) имеют, по видимому, определяющее значение, как и сроки консолидирующей терапии. Показатели повторного захода на терапию были выше у пациентов, которые проводили меньше лечения:

Aliment Pharmacol Ther. 2015 Aug;42(3):243-57.
Systematic review: cessation of long-term nucleos(t)ide analogue therapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.
Chang ML, Liaw YF, Hadziyannis SJ.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26151841

Было выявлено и включено двадцать два исследования с участием 1732 пациентов.

...40% пациентов получили повторное лечение. Эти показатели были выше у пациентов с более коротким лечением, более короткой консолидационной терапией и у пациентов с менее эффективными AN. Острые вспышки вне терапии были редкими, а печеночная декомпенсация сообщалась только у одного пациента с циррозом. Биохимический рецидив, отражающий усиленное иммуно-опосредованное убийство гепатоцитов, может привести к более высокому шансу клиренса HBsAg

Клиренс HBsAg оценивался в 11 исследованиях. Отсутствие потери HBsAg в конце наблюдения было отмечено в шести исследованиях: [11 , 15 , 18 , 19 , 25 , 29]. В пяти из этих шести исследований продолжительность терапии составляла менее 2 лет. Для исследований, показывающих сероклиренс HBsAg, частота потери HBsAg составляла 0,4% в течение 48 недель лечения Nuc в одном исследовании [16], а частота серологического зазора HBsAg варьировалась от 2 до 42% в оставшихся четырех исследованиях с продолжительностью терапии> 2 года. [21 , 23 , 26 , 28]. Установлено, что уровень HBsAg в конце лечения <200 МЕ / мл был связан с потерей HBsAg в двух исследованиях. [23 , 28].

Нашумевший клинический трайл FINITE:

J Hepatol. 2017 Nov;67(5):918-924.
Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients - FINITE study.
Berg T et al.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28736139

Это контролируемое исследование продемонстрировало потенциал для потери HBsAg и / или устойчивого вирусологического ответа у пациентов без цирроза HBeAg-отрицательных, прекращающих длительную терапию TDF.

.. Из пациентов, которые прекратили терапию TDF, 62% пациентов оставались вне терапии до 144 недели, из которых 43% пациента достигли либо потери HBsAg, либо ДНК HBV <2000 МЕ / мл.

А вот более ранние исследования, спускают нас с небес (которые мы себе придумали) на землю:

J Hepatol. 2013 Apr;58(4):676-83.
Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikely.
Chevaliez S, Hézode C, Bahrami S, Grare M, Pawlotsky JM.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23219442

...Соответствующее рассчитанное среднее число лет, необходимое для очистки HBsAg, составляло 52,2 года (межквартильный диапазон: 30,8-142,7).

...Это исследование, основанное на очень длительном наблюдении за пациентами с хроническим гепатитом В, обработанными нуклеозидными / нуклеотидными аналогами, показывает, что зазор HBsAg вряд ли произойдет во время жизни пациента, даже если репликация HBV хорошо контролируется.

НО, речь там снова про пациентов НА терапии, а не ПОСЛЕ терапии NUCs..

Liver Int. 2018 Feb;38 Suppl 1:90-96.
Stopping long-term treatment with nucleos(t)ide analogues is a favourable option for selected patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B.
van Bömmel F, Berg T.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29427489

Хотя результаты этих исследований отличаются и в некоторых отношениях даже противоречивы, они предполагают, что некоторые отрицательные HBeAg пациенты получат устойчивую вирусологическую ремиссию после отмены NA и что некоторые из них могут даже добиться потери HBsAg. Тем не менее, проекты этих исследований и включенных в них пациентов чрезвычайно неоднородны, что делает невозможным составление четкого заключения.

Пока такой подход не внедрен широко в клиническую практику не следует его придерживаться: недостаток данных, опыта, сложный послетерапийный мониторинг (не каждый сможет смотреть спокойно на происходящий вирусологический и биохимический рецидив.) По крайней мере пока не будет установлена выгода в крупных исследованиях. Разумеется, о 40% сероклиренса говорить, скорее всего, не приходится, но возможно, что % не хуже, чем после долгосрочной обработки PegIFNa...

[rodon]

Мы с тобой затронули одну из самых противоречивых тем там, где этого по хорошему не следовало делать. Тема о другом..

Да, я тоже думал про оффтопик, но просто как-то совпало, что я вчера случайно наткнулся на промежуточный вариант - когда отменяют нуки и сравнивают 2 группы, за одной просто наблюдают, а в другой начинают колоть терапевтическую вакцину, и сравнивают результаты.
Т.е. как бы по теме топика.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24555998
2015 Jan
Противовирусная вакцинация против HBV не предотвращает рецидив после прекращения приема аналогов при лечении хронического гепатита B: рандомизированное исследование - ANRS HB02 VAC-ADN.
(
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00536627
)

{Все эти терапевтические вакцины со временем меняют, модифицируя их состав, данная работа относительно старая.}

В этом исследование вошло 70 пациентов, осталось под наблюдением 65, по 33 и 32 в каждой группе.
Но клиренс HBsAg произошла всего у 3 пациентов из всех 70 .
Причем, что интересно потеря HBsAg произошла либо после реактивации, либо после вирусологического прорыва (т.е. никак не связана с вакциной).


И в этой связи среди специалистов обсуждается как мне кажется ОЧЕНЬ интересная тема.
Я думаю, она будет интересна очень многим на форуме в плане тенофовир vs энтекавир, но не в плане побочек (почки/кости) и не в плане скорости и эффективности подавления ДНК HBV на терапии, а в посттерапийных эффектах после их отмены.

Оказывается, что после отмены нуков возврат ДНК HBV происходит быстрее при терапии на тенофовире, чем при энтекавире.
Казалось бы это довод в пользу терапии энтекавиром, но появляется неожиданный нюанс.
Падение уровня HBsAg, а возможно клиренс HBsAg связан с более ранним возвратом после отмены нюков.
В общем очень интерсная тема.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29893893
2018 Jun 9
Контрастирующий период вирусологического рецидива после отмены тенофовира или энтекавира при ХГБ у HBeAg-отрицательных пациентов
(Отличия после остановки TDF или ETV).


Здесь и Wedemeyer в сооавторах, и кубинская вакцина ABX203 (NASVAC)




Прекращение долгосрочной терапии нуклеотидов увеличивает HBsAg-клиренс у HBeAg-отрицательных пациентов.
Вирусный отскок может вызывать иммунные реакции, облегчающие функциональное лечение.

Мы проанализировали, какие факторы связаны со сроками вирусологического рецидива в 220 азиатских HBeAg-негативных пациентов, участвовавших в исследовании вакцины ABX203.
Неожиданно, только тип противовирусной терапии был значительно связан с ранним вирусологическим рецидивом, определенным
как ДНК HBV> 2000 IU/ml в течении 12 недель после отмены нуков,
ранний рецидив наблюдался у пациентов, получавших тенофовир по сравнению энтекавиром (медианное время 6 против 24 недель, р <0,0001).

Это должно быть учтено в будущих исследованиях и мониторинге пациентов после прекращения лечения.



Лечение аналогами нуклеотидов тенофовиром или энтекавиром является текущей основной терапией при хроническом гепатите B (ХГБ).

В то время как терапия NA может быть прекращена у некоторых положительных пациентов с HBeAg после сероконверсии,
текущие рекомендации обычно рекомендуют лечение до клиренса HBsAg у пациентов с отрицательным HBeAg (1,2).

Концепция более раннего прекращения лечения у HBeAg-отрицательных пациентов с ХГБ была реализована вначале в руководящих принципах APASL, а также была предложена в других действующих международных руководящих принципах (1,2).

Хотя, треть пациентов остается в вирусологической ремиссии, рецидив распространен в первые месяцы после прекращения лечения (3).

Несколько исследований показали, что прекращение лечения в HBeAg-отрицательном ХГБ может способствовать снижению HBsAg и даже потере HBsAg у некоторых пациентов, предположительно, путем индукции иммунных реакций (4-7).

Мы показали, что пик восстановления ДНК HBV до 12 недели после прекращения лечения был связан с последующим снижением HBsAg (5).

Однако оптимальное время повторного введения противовирусной терапии в случае вирусного рецидива не определено.

Таким образом, ранний вирусологический рецидив может иметь особое значение для индукции иммунного ответа против HBV, которые могут иметь благоприятные долгосрочные эффекты.

Здесь мы воспользовались наличием данных, полученных из самого крупного проспективного исследования, которое анализировало рецидив после прекращения терапии NA. Мы стремились оценить факторы, связанные со сроками вирусологического рецидива.

Методы

Данные настоящего исследования были получены из исследования ABX203. Исследование ABX203 представляет собой рандомизированное многоцентровое исследование, исследующее, влияет ли ABX203 (разработанный как NASVAC от CIGB, Куба) на риск вирусологического рецидива у пациентов после прекращения NA у пациентов с отрицательным HBeAg (число клинических испытаний NCT02249988). Все пациенты
согласие на участие в исследовании.

Пациенты были зачислены из 38 центров в 7 странах Азиатско-Тихоокеанского региона.

Критерии включения составляли возраст от 18 до 65 лет и лечение нуками продолжительностью не менее 2 лет.

Входящие пациенты были HBeAg-негативными и анти-HBe Abs положительными в течение по меньшей мере 1 года до скрининга. Следует отметить, что большинство пациентов (85,9%) были HBeAg отрицательными до введения терапии NA.

ДНК HBV составляла <40 IU/mL, а уровни ALT и AST ≤ верхнего нормального предела в течение как минимум 1 года до скрининга и при скрининге.

///

Через 24 недели терапия NA прекращалась у всех пациентов.

Последующее наблюдение проводилось до 24 недель или до начала повторного лечения NA.

Пациентов наблюдали каждые 2 недели в течение первых 8 недель, а затем каждые 4 недели.

Первичной конечной точкой исследования была вирусологическая ремиссия (уровни HBV-ДНК <40 IU.ml) до 24 недель после остановки NA.

Важно отметить, что ABX203 не влиял на вирусологический рецидив при одновременном применении с терапией NA, как показано недавно (8).

Были выбраны 224 пациента, получавших энтекавир или тенофовир, (рисунок S1). После этого 4 пациента были исключены из-за отсутствия последующих данных.






Результаты:
В общей сложности 220 пациентов в основном из Азии, получавших энтекавир (n = 154) или тенофовир (n = 66) были включены в настоящее исследование.

В целом вирусологический рецидив, определяемый ДНК HBV> 2000 IU/ml, был зарегистрирован в 54.220 (24,5%) пациентов до 12 недели и 126,220 (57,3%) пациентов до 24 недели.

Таким образом, поздний рецидив между 16 и 24 неделями произошел у 72 (32,7%) пациентов.

Среди пациентов получавших тенофовир 71% (47,66) имели вирусологический рецидив до 12 недели,
тогда как 4,5% пациентов, получавшие энтекавир, имели вирусологический рецидив (7.154) за тот же период (р <0,0001).

Тип противовирусной терапии, пол и возраст значительно отличались между пациентами с ранним или поздним рецидивом .

Чтобы оценить факторы, связанные с ранним или поздним рецидивом, мы выполнили множественную логистическую регрессию для антивирусной терапии, пола, возраста, ALT, HBeAg статуса до терапии NA и уровня HBsAg для ранней (неделя 0-12) в сравнении с поздним (неделя 16-24) вирусологического рецидива, определяемого как ДНК HBV> 2000 IU/ml.

В то время как существенных различий не было обнаружено для ALT, пола, возраста, статуса HBeAg и уровня HBsAg,
только тип противовирусного (энтекавир против тенофовира) был значительно связан со сроками вирусологического рецидива (p <0,001).

Среднее время до вирусологического рецидива> 2 000 ME/мл ДНК HBV было через 6 недель для тенофовира после прекращения терапии и через 24 недели после прекращения приема энтекавира (p <0,0001).

Аналогичные результаты получились, если вирусологический рецидив был определен более строго, поскольку увеличение ДНК HBV> 200 IU/ml.

Дополнительный анализ только отрицательных пациентов с HBeAg до начала NA (n = 189) показывает аналогичный результат.





Обсуждение

Наши результаты показывают, что тип лечения NA влияет на время рецидива HBV после прекращение терапии. Мы здесь подтверждаем недавние данные Су и др., что вирусологический рецидив происходит гораздо позже после прекращения энтекавира по сравнению с тенофовиром (9).

Этот вывод имеет важные последствия.

До сих пор нет существенной разницы между энтекавиром и тенофовиром с точки зрения противовирусной эффективности и в качестве выбора лечения между ними были основном - предшествующая терапия на основе ламивудина с выработкой резистентности, затраты или определенные сопутствующие заболевания (почечная недостаточность) (10,1,2).

Учитывая нынешнее выводы, может быть больше выбора NA.

Во-первых, пациенты, получавшие энтекавир, требуют тщательного наблюдения даже через 3 месяца после прекращения лечения.

Во-вторых, и, возможно, даже более важно, время рецидива ДНК HBV после прекращения лечения может повлиять на снижение HBsAg, возможно из-за разных срокам индуцирования иммунного ответа после прекращения терапии.

Аналогичные результаты были обнаружены в нашей недавно опубликованном небольшом экспериментальном исследование в основном у европейских пациентов с последующим наблюдением 48 недель (5).

Все пациенты, которые прекращали прием энтекавира испытывал поздний рецидив ДНК HBV через 12 недель и все пациенты, которые
прекращали прием тенофовира пережил рецидив до 8-й недели .

Интересно, что только пациенты с ранним рецидивом имели снижение HBsAg> 1 log на 48 неделе в нашем предыдущем исследование (5).

Что является причиной разницы между энтекавиром и тенофовиром неизвестно.

Потенциальными причинами являются различия в фармакокинетике или взаимодействии с иммунными ответами.

Хотя период полувыведения активного соединения тенофовира и энтекавира аналогичен, терминальная элиминация энтекавира может занять до 149 часов (11), однако это вряд ли объясняет разницу в несколько недель до вирусологического рецидива, которую мы наблюдали здесь.

Недавно было показано, что тенофовир, но не энтекавир, приводит к индукции интерферона (IFN) -λ (12).

Действительно, неясно, является ли тенофовир или энтекавир особенным по сравнению со всеми другими нуклеотидами.

Ретроспективное исследование показало, что рецидив после остановки ламивудина или тельбивудина также была быстрее, чем рецидив после лечения энтекавиром (13).

Будущее исследования наиболее оправданны для раскрытия механистического процесса, связанного с длительным подавлением ДНК HBV энтекавиром.

////
Далее идут довольно интересные размышления о некоторых ограничениях связанных с этим исследованием.

И надо бы порыться в списке литературы, поискать процент клиренса HBsAg при применении кубинской вакцины.

[MapaT]

rodon, очень любопытно

[MapaT]

В продолжение темы остановки долгосрочной терапии на основе NUCs из дискуссии: viewtopic.php?f=2&t=23026&start=15 (перенесено сюда, по моей просьбе).

Так же по теме: viewtopic.php?p=1442830#p1442830


На что обратил внимание rodon: довольно неожиданные результаты были получены при изучении иммунных реакций после отмены долгосрочного лечения на основе аналогов нуклеоз(т)идов. Авторы предположили, что после отмены энтекавира вирусологический рецидив происходил в более поздние сроки, чем после отмены тенофовира, телбивудина или ламивудина. В то же время, ранний рецидив был связан со снижением уровней HBsAg (>1log10) после отмены препарата.


Попробуем систематизировать имеющуюся информацию (помимо той, которая описана выше), (как всегда, многабукаф).

Об основных ограничениях этих исследований:


- Не были оценены факторы, способствующие пролонгации терапии >2 лет (включая наличие резистентности к АН).
- Время консолидирующей терапии может влиять на скорость рецидива.
- Исследование изначально не предназначалось для оценки динамики вирусологического рецидива энтекавира и тенофовира.
- Исследования в основном проводились на азиатских пациентах. Будут ли результаты аналогичны у неазиатских пациентов еще предстоит выяснить.
- Отличные от европейской популяции генотипы HBV.


Подробнее об исследованиях:

J Infect Dis. 2016 Nov 15;214(10):1492-1497. Epub 2016 Sep 7.
Viral and Host Responses After Stopping Long-term Nucleos(t)ide Analogue Therapy in HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B.
Höner Zu Siederdissen C et al.

Вирусологический ответ после прекращения лечения НС

После прекращения терапии NUCs 12/15 пациентов (80%) имели вирусологический рецидив до 24 недель и 13/15 (87%) до 48 недели. Рецидив был обнаружен у четырех пациентов (27%) на 4-й неделе, у семи пациентов (47 %) на 8 неделе, у одного пациента на 24 неделе и у одного пациента на 36 неделе. У двух пациентов не наблюдался вирусологический рецидив в течение 48 недель после наблюдения.

Безопасность и повторная обработка после прекращения лечения НС

Не было серьезных побочных эффектов. Вспышка ALT> 5x ULN наблюдалась у 2 пациентов, но ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличение INR или билирубина. Подробная информация о времени рецидива, вспышках ALT и повторном лечении приведена на рисунке 1A.

Кинетика HBsAg, HBcrAg, ДНК HBV и ALT после прекращения лечения NA

На момент прекращения лечения у всех пациентов была не обнаруживаемая ДНК HBV. На 4-й неделе мы наблюдали значительный отскок ДНК HBV с последующим увеличением до 8-й недели (рисунок 1B). Повторное лечение большинства пациентов привело к снижению уровня ДНК в HBV. Вспышки ALT следовали за увеличением ДНК HBV. ALT нормализуется до 48-й недели (рисунок 1B). Мы не наблюдали вспышек у повторно леченных пациентов во время дальнейшего наблюдения. Пиковые значения для ALT и ДНК HBV во время рецидива показаны в дополнительной таблице S1. Чтобы исключить спонтанное снижение HBsAg во время лечения NA, количественную оценку HBsAg проводили за 48 недель до прекращения лечения. Уровни HBsAg оставались стабильными в течение 48 недель до прекращения NA-терапии (1,413 МЕ / мл ± 313 против 1,343 ± 265 МЕ / мл, p = 0,61). Спустя 48 недель после прекращения лечения, уровни HBsAg показали значительное снижение по сравнению с исходным уровнем при прекращении лечения (1 343 МЕ / мл ± 265 против 834 МЕ / мл ± 189, p = 0,0003, рисунок 1B). На 48 неделе снижение HBsAg> 10% произошло у всех, кроме двух пациентов (87%), и у трех пациентов (20%) было показано снижение HBsAg> 1log (рисунок 1C). Эти пациенты потеряли HBsAg при долгосрочном наблюдении (LOCF, 12-50 месяцев, медиана 33 месяца), у двух пациентов с анти-HB 36 и 37 МЕ / мл соответственно. У всех этих трех пациентов наблюдалось значительное увеличение ДНК HBV (> 4x10^5 МЕ / мл, рисунок 1C) и> 90-кратное увеличение HBcrAg через 4-8 недель после прекращения лечения NA (дополнительная таблица S1). Увеличение HBV-ДНК и HBcrAg было значительно выше по сравнению с пациентами с меньшим снижением HBsAg на 48 неделе. В целом, пиковый уровень ДНК HBV и увеличение HBcrAg на 4-8 неделе после остановки терапии NA были сильно коррелированы с последующим снижением HBsAg до 48 недель (рисунок 1D, r = 0,7). Увеличение АЛТ слабо связано с последующим снижением HBsAg до 48-й недели (рисунок 1D). У всех трех пациентов со снижением HBsAg> 1log был исходный HBsAg <1000 МЕ / мл, что составляет 3/6 пациентов с исходным HBsAg <1000 МЕ / мл.

Хемокины, цитокины и факторы роста (растворимый иммунный маркер) после прекращения лечения NUCs

На 4 и 8 неделе после окончания лечения почти все 27 измеренных иммунных маркеров увеличились (рисунок 2A). Тем не менее, только TNF-a, IL-12 и IL-10 показали значительное увеличение на 4 неделе. TNF-a оставался значительно повышенным до 8-й недели. CXCL10 (IP-10) был значительно увеличен на 8-й неделе (рисунок 2B).

Обсуждение

В нескольких исследованиях показано, что прекращение лечения NUCs до потери HBsAg в HBeAg-отрицательном ХГВ возможно у некоторых пациентов (2,4), и это даже обсуждается как интервенционная стратегия для индуцирования клиренса HBsAg (5). Наше перспективное экспериментальное исследование подтвердило, что прекращение лечения NUCs действительно влияет на долгосрочное снижение HBsAg, а также скорость сероклиренса HBsAg. 87% пациентов достигли более 10% снижения HBsAg через 48 недель после остановки NA, 6/15 пациентов показали более 50% снижения HBsAg и 3/15 (20%) пациентов достигли уровня HBsAg ниже 100 МЕ / мл. Фактически, три пациента (20%) достигли клиренса HBsAg при последующем наблюдении на 26, 41 и 49 месяцах соответственно. Рецидив ДНК HBV наблюдался у всех пациентов после остановки NA, а 87% - отскок ДНК HBV до> 2000 МЕ / мл.

Важно отметить, что рецидив был безопасным, и даже пациенты с вспышками ALT> х 5 от ВГН не испытывали признаков печеночной недостаточности. Уровень рецидива ДНК HBV был очень неоднородным. Но, похоже, уровень вирусологического рецидива является самым критическим фактором для последующего снижения HBsAg до 48-й недели. Мы предполагаем, что вирусологический рецидив является важным триггером для иммунных реакций, которые могут опосредовать убийство инфицированных гепатоцитов или нецитолитическое разложение cccDNA (6 ). Помимо ДНК HBV, увеличение белков HBV после прекращения терапии NA может быть важным для индуцирования ответов Т-клеток, которые, как предполагается, играют важную роль в контроле HBV (7). Поэтому мы включили антиген Hepatitis B (HBcrAg) в мониторинг считывания и продемонстрировали, что уровень увеличения HBcrAg показал ту же корреляцию, что и пик ДНК HBV с последующим снижением HBsAg до 48-й недели.

В качестве индикатора активации иммунных ответов, мы проанализировали несколько цитокинов плазмы, хемокинов и факторов роста. Интересно отметить, что иммунные маркеры, которые были значительно изменены до недель 8, были CXCL10 (IP-10), IL-12, TNF-а и IL-10. Увеличение CXCL10 очень интригует, поскольку более высокие значения связаны со снижением HBsAg во время лечения NA и IFN (8,9). IL-12 важен как третий сигнал для индукции и восстановления отточенных адаптивных ответов Т-клеток, что особенно важно для инфицирования HBV, как показано ранее (10). Кроме того, IL-12 в комбинации с другими цитокинами необходим для правильной активации NK-клеток (11,12). TNF-а может иметь различные эффекты, защитный иммунитет и усиленную иммунопатологию. Следует отметить, что ALT как маркер повреждения печени был слабо коррелирован с последующим снижением HBsAg, предполагая, что для снижения HBsAg важны не только цитолитические, но и нецитолитические иммунные ответы, что соответствует недавним данным, показывающим роль цитокина (т.е. TNF-а) как опосредованного нецитолитического уничтожения или деградации cccDNA (6,7).

Важным вопросом на будущее является оптимальный момент для возобновления лечения. Некоторые исследователи могут предложить ждать вспышки ALT. Вполне возможно, что мы слишком рано возобновили лечение, и некоторым пациентам не удалось проявить более сильные иммунные реакции. Однако слишком долгое ожидание вспышки ALT также может привести к противорегламентарным путям, если уровни белка HBV остаются высокими. Вирусные частицы HBV могут быстро ингибировать врожденные иммунные ответы хозяина (13). Одним из примеров, который мы наблюдали, является ранняя индукция IL-10 у некоторых пациентов, что может привести к подавлению вирусных специфических Т-клеток в печени (14,15). В будущих исследованиях необходимо определить оптимальное время. Для безопасности, тщательный мониторинг в течение первых 12 недель после остановки терапии NA важен, идеально ежемесячно. Другим важным вопросом для будущих исследований является оптимальный профиль пациента и выбор его для прекращения лечения. Раньше низкий уровень HBsAg на исходном уровне был связан с ответом (5). Низкий уровень HBsAg может указывать на некоторый уровень иммунного контроля, который может быть легче восстановлен. Помимо уровней HBsAg, детальная характеристика иммунного ответа хозяина перед лечением или вскоре после остановки терапии может быть еще одной возможностью оптимизировать данную концепцию. Это исследование имеет некоторые ограничения. Мы не смогли сопоставить определенный тип реакции цитокинов, хемокинов или факторов роста с уменьшением HBsAg из-за ограниченного числа пациентов. Это было вызвано медленным набором персонала из-за беспокойства пациента о прекращении безопасного долгосрочного лечения. Это исследование также не касалось вопроса о том, какая часть иммунной системы была активирована во время отскока HBV. Кроме того, этническая принадлежность, генотип HBV и способ передачи могут влиять на реакцию иммунной системы.

В заключение мы показываем, что прекращение терапии NA приводит к значительному снижению HBsAg через 48 недель. Уровень HBV-ДНК и HBcrAg-рецидива был самым важным фактором для последующего снижения HBsAg, что указывает на то, что это может иметь решающее значение для усиления иммунных реакций. Хемокины и цитокины, которые были связаны с полезными ответами при инфицировании HBV, были значительно отрегулированы при рецидиве ДНК HBV. Прекращение или более точное прерывание терапии NUCs может быть многообещающей концепцией для увеличения скорости потери HBsAg с устойчивым наблюдением в клинических исследованиях. Уровень потери HBsAg в долгосрочном контроле аналогичен ответам IFN без значительных побочных эффектов, специфичных для него. Таким образом, эти данные могут также дать больше уверенности в проведении аналогичных исследований.

Разница между энтекавиром и тенофовиром во времени вирусологического рецидива после отмены:



J Infect Dis. 2018 Mar 28;217(8):1193-1201. doi: 10.1093/infdis/jix690.
Distinct Relapse Rates and Risk Predictors After Discontinuing Tenofovir and Entecavir Therapy.
Su TH, Yang HC et al.

Результаты:

В целом, 172 пациента с ХГВ, которые прекратили леченин NUCs, были проспективно зарегистрированы. Мы исключили 57 пациентов, которые не соответствовали правилам прекращения APASL до отмены NUCs. 4 и 11 пациентов, которые получали адефовир или телбивудин, соответственно, были исключены из-за небольшого кол-ва. Наконец, мы включили 100 пациентов с ХГВ, которые прекратили лечение энтекавиром (ETV) (n = 66) и тенофовиром (TDF) (n = 34).

Все пациенты были HBeAg-отрицательными и имели ДНК HBV <20 МЕ / мл в течение более 12 месяцев, когда лечение прекращалось. Средний возраст составлял 51 год, а 72 (72%) пациентов были мужчинами. [Таблица 1] Средняя продолжительность лечения и консолидации составила 37 месяцев и 26 месяцев до EOT (на момент окончания) соответственно, выполняя текущую рекомендацию о прекращении терапии NUC [9, 19]. Медианная продолжительность наблюдения составила 32 месяца у пациентов с CR (клиническим рецидивом) и 35 месяцев у пациентов без CR (клинического рецидива), соответственно. Никаких различий между уровнями EOT (на конец лечения) ALT, HBV DNA, HBsAg или анти-HBc не наблюдалось среди пациентов, получавших терапию ETV или TDF.

Значительный ранний рецидив после прекращения TDF и LdT

Образцы рецидивов различных NUCs показаны на рисунке 1. Пациенты, которые прекратили терапию TDF, развили VR (вирусологический рецидив) значительно быстрее и значительно интенсивнее, чем те, кто получил ETV (log-rank P = 0,038). Большинство пациентов, прекративших ТДФ, имели рецидив до 3 месяцев после терапии, тогда как пациенты в группе ETV разработали рецидив через 3 месяца. Кроме того, пациенты, которые прекратили терапию TDF, имели клинический рецидив ранее, чем те, кто прекратил лечение ETV. После окончания лечения, 3-месячные и 6-месячные кумулятивные показатели вирусологического рецидива были значительно выше в группе TDF, чем в группе ETV (52,9% против 6,1%, P <0,001 и 58,8% против 33,3%, P = 0,014, соответственно). [Таблица 2] Среднее время для развития рецидива было значительно короче в группе TDF, чем в группе ETV (2,4 против 6,2 месяцев, P = 0,035).

Предикторы для вирусологического (далее VR), клинического рецидивов (далее CR), а также устойчивого клинического ответа (далее SCR)

В дополнение к определению кандидатов для прекращения терапии мы вначале исследовали базовые факторы (возраст, пол, статус HBeAg, генотип HBV, предшествующую терапию и исходные уровни ДНК и ALT ), связанные с лечением факторы (продолжительность лечения или консолидации, режим NUC или резистентность), факторы EOT (уровни ALT и HBsAg) и факторы хозяина (уровни анти-HBc, генетические полиморфизмы SNP CTLA4, NTCP, rs3077, rs9277535) для прогнозирования VR и CR. [Таблица 1] Продолжительность консолидации не была связана ни с VR, ни с CR, но уровень HBsAg на конец лечения значительно предсказал как VR, так и CR.

Многофакторный анализ, включающий базовые предикторы для VR, CR и SCR, приведены в таблице 3. После корректировки по возрасту и полу HBeAg-положительности (HR: 0,47, 95% ДИ: 0,23-0,95, P = 0,048), терапии TDF (HR: 2,58, 95% ДИ: 1,41, 4,73, P = 0,002), уровню HBsAg на конец лечения (HR: 1,62, 95% ДИ: 1,19-2,21, P = 0,002) и генотипу CTLA4 (GG + AA) были связаны с VR (HR: 1,74, 95% ДИ: 1,01-3,00, P = 0,048). Для предикторов CR после корректировки по возрасту и полу уровни HBsAg на конец лечения (HR: 1,78, 95% ДИ: 1,13-2,81, P = 0,013) и генотип не-GG CTLA4 достоверно прогнозировали CR (HR: 2,06, 95% ДИ: 1,04-4,11, P = 0,039). Мы классифицировали уровни HBsAg на конец лечения <50, 50-200 и> 200 МЕ / мл. По сравнению с пациентами, у которых уровень HBsAg на конец лечения составлял <50 МЕ / мл пациенты с HBsAg> 200 МЕ / мл имели значительно более высокий риск VR (HR: 8,93, 95% ДИ: 2,15-37, P = 0,003) и CR (HR: 9,07 , 95% ДИ: 1,23-67, P = 0,030).

Мы дополнительно исследовали предикторы SCR через 12 месяцев после прекращения NUCs, что указывает на устойчивость результатов после прекращения NUC. После корректировки по возрасту и полу, базового HBeAg-положительного статуса (OR: 6,42, 95% ДИ: 1,54-26,8, P = 0,011) и уровней HBsAg на конец лечения (OR: 0,57, 95% ДИ: 0,35-0,94, P = 0,028) были значительно связаны с SCR. Генотип rs3077 не-GG имел тенденцию прогнозировать SCR (OR: 2,69, 95% ДИ: 0,68-10,6, P = 0,157), тогда как генотип rs3077 AA (по сравнению с генотипом GG) достоверно предсказал SCR (OR: 10,84, 95% ДИ : 1,12-105, P = 0,040). [Загрузить таблицу 3].

Другое исследование, указывающее на усиление функции NK-клеток после прекращения длительной терапии NUCs, которое приводит к усиленному иммуноопосредованному уничтожению гепатоцитов и снижению HBsAg:

J Infect Dis. 2018 Apr 23;217(10):1656-1666. doi: 10.1093/infdis/jiy097.
Increased NK Cell Function After Cessation of Long-Term Nucleos(t)ide Analogue Treatment in Chronic Hepatitis B Is Associated With Liver Damage and HBsAg Loss.
Zimmer CL1, Rinker F, Wedemeyer H, et al.

В последние годы были оценены новые стратегии в отношении отказа от бессрочного лечения NUCs в ХГБ (5). Прекращение NA, за исключением разработки новых схем лекарственного средства, представляет собой перспективную стратегию ускорения потери HBsAg в тщательно отобранных группах HBeAg-отрицательных ХГВ-пациентов (3-5).

Действительно, это было недавно введено в обновленные руководящие принципы клинической практики EASL по управлению инфекцией HBV (1). В этом контексте важно понять иммунологические события, которые происходят после прекращения лечения. Наши результаты показывают, что прекращение лечения не оказало существенного влияния на фенотип NK-клеток. Вместо этого ответы цитотоксических NK-клеток были расширены после прекращения NA, особенно у пациентов, которые продолжали очищать HBsAg. Эти повышенные ответы проявляли временную связь с ростом ALT, испытываемым пациентами, и, таким образом, предлагали роль NK-клеток в очистке HBV. Предыдущие исследования NK-клеток в CHB в основном полагались на низкоразмерные проточные цитометрические оценки NK-клеток с последующим контролируемым анализом экспрессии одного рецептора.

..Несмотря на то, что у пациентов было длительное лечение NA, данные показали, что ХГВ вызывает значительный отпечаток в популяции NK-клеток, обусловленный повышенной экспрессией пан-KIR и CD57, а также уменьшенной экспрессией CD16, NKG2A, NKp30, и Siglec-7. NKG2A, CD57 и KIR являются основными поверхностными рецепторами, используемыми для дифференцировки NK56 клеток CD56dim (24). Профиль ХГВ-пациентов с более низким NKG2A и повышенной экспрессией CD57 и пан-KIR совместим с более дифференцированными NK-клетками (24).

Серологический клиренс HBsAg является оптимальной конечной точкой лечения пациентов с ХГБ (1). Наши включенные пациенты имели относительно низкий уровень HBsAg, который, как было показано, является прогностическим фактором для сероклиренса HBsAg (37,38). Тем не менее, клиренс HBsAg по-прежнему является редким клиническим событием с годовым клиренсом 0,33%, в среднем требуется более 50 лет для очистки HBV (39,40). Важно отметить, что недавнее проспективное исследование, посвященное серологическому анализу HBsAg у более чем 5,400 пациентов с ХГБ, получавших лечение NUCs, показало, что увеличение АЛТ положительно связано с потерей HBsAg (39). 3 из пятнадцати пациентов, которые следовали в нашей группе, продолжали очищать HBsAg при длительном наблюдении, и это было связано с высоким ALT после прекращения терапии (9). Наши данные показали, что усиленные цитотоксические ответы NK-клеток коррелировали с высоким ALT на 12-й неделе после прекращения NA. Серологический клиренс HBsAg также был связан с более высокой экспрессией CD38 на CD56dim NK-клетках в этот момент времени. В связи с этим мы могли также показать, что NK-клетки, экспрессирующие высокие уровни CD38, более энергично реагировали на стимуляцию клетками-мишенями по сравнению с NK-клетками, экспрессирующими низкие уровни CD38.

Из всего вышесказанного можно сделать промежуточный вывод: остановка долгосрочной терапии NUCs, помимо разработок перспективных методов лечения HBV, представляет собой еще один инструмент для достижения функциональной ремиссии. По видимому, предпочтительным вариантом для этого может являться классический TDF, но недостаток данных пока не дает возможности этого утверждать, требуются дальнейшие КИ для подтверждения данной гипотезы. Помимо всего прочего, по моему́ скромному мнению, данный метод - это еще один камень в огород сторонников лечения HBe-негативного HBV пегилированным интерфероном.