Грядут КИ "Викейры Пак 2.0" ??? Курс лечения - 2 недели!!!

[kargyraa]

Компания Cocrystal Pharma, не первый год пиарящая свой инновационный, пангенотипичный, с высоким барьером резистентности, потенциально лучший в своём классе ненуклеозидный NS5B-ингибитор CC-31244 ("наследник" непангенотипичных и с низким барьером резистентности беклабувира и дасабувира), решила в очередной раз привлечь к себе внимание "нездоровой" сенсацией.
В первом квартале с. г. Cocrystal ожидает получения одобрения FDA на проведение КИ фазы 2а комбинации CC-31244 с уже зарегистрированными FDA ВГС-ингибиторами, причём в презентации Cocrystal недвусмысленно дают понять, что будущая схема ПВТ должна состоять не более чем из 2-3 ингибиторов, включая CC-31244, а на роль доноров для будущей суперсхемы годятся лишь пангенотипичные ингибиторы из схем 2017 г. соф/вел/вокс и гле/пиб.
А самую скандальность анонсированным КИ придаёт заявленная длительность ПВТ ХВГС - 2 недели...
[img]http://www.natap.org/2018/images%20/012418/012418-2/0124183.gif[/img]
[img]http://www.natap.org/2018/images%20/012418/012418-2/0124184.gif[/img]
[img]http://www.natap.org/2018/images%20/012418/012418-2/0124185.gif[/img]
https://content.equisolve.net/_e16315f9 ... nal+V2.pdf

На самом деле, при более тщательном просмотре презентации становится ясно, что контрольная точка планируемого КИ - не оценка общей эффективности схемы в виде УВО12, а всего лишь выяснение процента лиц с ультраБВО (ПЦР РНК "-" спустя аккурат 2 недели ПВТ). Впрочем, я уверен, что если результаты по ультраБВО будут многообещающими (на ныне зарегистрированных FDA схемах ультраБВО не превышает 50-60%), то и статистику по УВО12 подведут. Об этом говорит и расписание КИ: первый испытуемый должен начать ПВТ во 2-ом квартале, сама фаза 2а должна завершиться в 3-ем квартале, а её предварительные итоги собираются подвести только в 4-ом квартале 2018 г.

Касаемо же прогноза, какие ингибиторы с наибольшей вероятностью станут донорами для КИ ультракороткого курса ПВТ на основе CC-31244, вспоминаются следующие факты:

• соф/вел/вокс от Gilead не достиг контрольных точек 8-недельных КИ
• после чего Gilead официально заявила о прекращении дальнейших разработок ВГС-схем
• гле/пиб от AbbVie достиг контрольных точек 8-недельных КИ
• глецапревир и пибрентасвир - in vitro абсолютно лучшие ингибиторы в своих классах (NS3 и NS5A соответственно)
• AbbVie никаких заявлений о прекращении разработки ВГС-схем не делала
• AbbVie позиционирует обе свои одобренные FDA схемы (Викейру и Мавирет) как схемы для лиц с противопоказаниями к софосбувиру, а ломиться в набитую под завязку нишу софосодержащих схем неинтересно, тем более что схема гле/пиб+соф уже существует off label

Викейра Пак 1.0: дасабувир+паритапревир/р/омбитаcвир
Викейра Пак 2.0: CC-31244+глецапревир/пибрентасвир (???)

Посмотрим, сбудется ли мой прогноз.

[kargyraa]

Практика показала, что наиболее проблемными компонентами безынтерфероновых схем являются NS3-ингибиторы (гепатотоксичны, большое число нежелательных межлекарственных взаимодействий) и, в меньшей степени, софосбувир (нефротоксичен, кардиориски). Поэтому двухингибиторный вариант CC-31244+пибрентасвир сбрасывать со счетов тоже нельзя. Не берусь однозначно оценить перспективы такого варианта, поскольку исторически ненуклеозидные аналоги считаются самым слабым классом противовирусных препаратов, и не факт, что CC-31244 способен заменить глецапревир, вступающий с пибрентасвиром в синергетическое взаимодействие, но протестировать такую схему, с корректировкой дозы пиба в сторону увеличения, могут.

[kargyraa]

Извращённая фантазия разработчиков ПВТ ВГС оказалась для меня непредсказуемой. CC-31244 будут тестировать с... соф/велом!
Хотя ранее Гилад заявляла, что на дальнейшей разработке схем ПВТ ВГС поставила точку, но, видать, стремительно уплывающая с успехом 8-недельного курса Мавирет доля рынка вынудила фармгиганта вновь включиться в гонку. При этом тестируемый режим нельзя назвать иначе чем странным.
Study of CDI-31244 in Combination With Sofosbuvir (SOF) and Velpatasvir (VEL)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT ... 244&rank=1

• Первые 2 недели ПВТ: CC-31244 (400 мг раз в сутки) + соф/вел
• 3-6-ая недели ПВТ: соф/вел

В КИ фазы IIa набирают только с ГТ1 и Ф0-2. Конечные точки оценки: УВО12 и УВО24.
Об обещании, что весь курс ПВТ должен укладываться в 2, ну или на худой конец 4 недели - разработчики забыли.

[kargyraa]

По всей видимости, Гилад, потерпев неудачу при регистрации 8-недельного режима соф/вел/вокса, хочет заменить гепатотоксичный превир на более слабый, но не гепатотоксичный класс ненуклеозидных NS5B-ингибиторов и попытаться повторить трюк, удавшийся с регистрацией укороченного (8-недельного) курса соф/леда на идеальных пациентах с ГТ1 Ф0-2 и низкой ВН, только теперь на 6 недель. Интересен вопрос, почему длительность приёма CC-31244 ограничили 2 неделями: неужто описанная по результатам I фазы КИ CC-31244 специфическая побочка в виде неустранимого металлического привкуса во рту признана настолько критичной?

[kargyraa]

22 января 2019 г. Cocrystal опубликовала пресс-релиз, посвящённый результатам одного из КИ фазы IIa, в котором изучалась эффективность странной схемы [2недели CC-31244 + соф/вел] + 4 недели соф/вел (общая длительность - 6 недель) у лиц с генотипом 1 и Ф0-Ф2.
https://www.cocrystalpharma.com/news/pr ... evelopment
Как и прогнозировалось, результаты получились неоднозначными.

1. Сочетание CC-31244 с соф/велом не требует корректировки дозировок компонентов, однако
2. УВО12 достигло лишь 8 человек из 12 (67%).

Для сравнения, эффективность схемы 6 недель соф/вел/вокс на ГТ1 независимо от стадии фиброза - 71%.
Впрочем, разработчики сохраняют оптимизм, рассчитывая провести КИ сочетания CC-31244 с соф/велом повторно, но уравняв длительность приёма CC-31244 и соф/вела, которая должна составить 6 недель уже для обоих препаратов.

На генотипе 1b ещё тестируется схема CC-31244 + соф + дак ± асун в расчёте на те рынки, где дак и асун остаются в какой-то степени актуальными. Вот только многие помнят результаты КИ 6 недель беклабувир + соф + дак + асун на генотипе 1 независимо от стадии фиброза - эффективность 57%. Если по эффективности 6-недельных курсов при заочном сравнении четырёхингибиторная схема беклабувир + соф + дак + асун проигрывает трёхингибиторному соф/вел/воксу, то довольно сомнительно, что, заменив в даклатасвир-содержащем квадрокомбайне NS5B-ненюк старого поколения беклабувир на NS5B-ненюк нового поколения CC-31244, получим из жигулей роллс-ройс.

Больше обнадёживает, что в перспективе Cocrystal обещает начать изучать CC-31244 и в сочетании с Мавиретом. Продолжаю считать, что если Cocrystal действительно хочет запустить на основе CC-31244 и уже зарегистрированных ингибиторов других классов ультракороткие курсы ПВТ длительностью до 6 недель, то их главная надежда - на комбинацию своего препарата с Мавиретом и софом. У схем с NS5A-ингибиторами прошлых поколений велом и тем более даком не видно дальнейшего потенциала: даже распиаренный Гиладом трёхингибиторный комбопрепарат соф/вел/вокс проиграл битву за регистрацию 8-недельного режима ПВТ содержащему NS5A-ингибитор последнего поколения пибрентасвир двухингибиторному безсофосбувирному Мавирету.

Странная стратегия Cocrystal по выведению CC-31244 на рынок по-прежнему не находит понимания у инвесторов: после публикации данного пресс-релиза акции фармкомпании просели ещё на 15%.