2119
Не торопитесь. Если вы сейчас не на терапии, то при планировании не нужно ее начинать. У вас низкая нагрузка, нет показаний для терапии. Даже если бы вы не планировали беременность, то и тогда бы у вас не было б показаний для терапии гепВ.
Вам просто во время беременности нужно будет отслеживать АЛТ и нагрузку. Если к концу второго триместра нагрузка сильно вырастет, то только тогда в целях профилактики заражения ребенка нужно будет начинать прием тенофовира. Кроме того в течение первых суток после родов ребенок должен будет получить вакцину от гепВ и иммуноглобулин (специальный, для гепВ).
Вот выдержка из Клинических рекомендаций Минздрава РФ по гепВ
ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХЦелесообразность и безопасность назначения противовирусных препаратов во время беременности и обоснование применения пассивной и активной иммунизации для снижения риска перинатальной передачи инфекции вирусом гепатита В
Во время беременности у HBsAg-позитивных женщин, как правило, не отмечается обострений ХГВ, уровень активности печеночных ферментов часто нормализуется, если исходно он был повышен. Однако имеется несколько сообщений о развитии обострений ХГВ в период беременности, вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности [72]. У некоторых женщин отмечаются обострения гепатита в первые месяцы после родов. Описаны также случаи фульминантного гепатита у детей, рожденных от женщин, больных ХГВ [28].
Реализация универсальной программы скрининга беременных и пассивно-активная иммунопрофилактика новорожденных позволили сократить передачу ВГВ-инфекции на 5–10% [68]. Тем не менее, до 30% детей, рожденных от матерей-носителей ВГВ с наличием высокого уровня виремии, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике. Результаты недавно проведенного крупномасштабного исследования, включавшего 1043 наблюдения, показали, что существует линейная корреляция между уровнем материнской ДНК ВГВ и частотой неудач иммунопрофилактики. Неэффективная иммунопрофилактика чаще регистрируется при уровне виремии у матери более 200 000 МЕ/мл [35].
В таких случаях противовирусная терапия должна быть рекомендована для снижения риска перинатальной передачи ВГВ от матери (см. рисунок). Несмотря на относительно небольшое количество нерандомизированных исследований, посвященных данному вопросу, и низкий уровень доказательности каждого из них в отдельности, в рекомендациях можно опираться на проведенный мета-анализ исследований по результатам сочетания противовирусной терапии (ламивудин или телбивудин) в третьем триместре беременности и пассивно-активной иммунизации новорожденных, который продемонстрировал, что такой подход снижает вероятность передачи вируса гепатита В новорожденному и не наносит ему дополнительного вреда [40].
Получены новые данные по безопасности применения противовирусных препаратов группы нуклеози(ти)дных аналогов в период беременности, которые легли в основу европейских рекомендаций (EASL 2012) по тактике ведения беременных женщин с ХГВ и профилактике инфицирования новорожденных [32, 66].
Неблагоприятные последствия, зарегистрированные при использовании аналогов нуклеози(ти)дов во время беременности, включают лактоацидоз и острую жировую дистрофию печени. О развитии фатального лактоацидоза сообщалось только у грудных детей, чьи матери принимали в период беременности антиретровирусные препараты. Подобных случаев не было отмечено у младенцев, рожденных матерями с ХГВ, принимавшими противовирусную терапию по поводу гепатита В [53].
В соответствии с классификацией лекарственных средств по риску воздействия на плод, предложенной FDA, ламивудин и энтекавир относятся к катергории С, телбивудин и тенофовир — к категории B [32].
Данные проведенных исследований демонстрируют, что доля врожденных дефектов, связанных с приемом ламивудина и тенофовира во время беременности, была сопоставима с таковой в общей популяции [29].
Есть сообщения о безопасности использования телбивудина и ламивудина в 700 случаях беременности в сравнении с отсутствием противовирусной терапии, показавшие, что лишь 0,97% детей родились с врожденными дефектами в группе лечения по сравнению с 1,7% случаев в группе контроля (р>0,05). В отсутствие ПВТ 8% детей родились HBsAg-позитивными с положительной ДНК ВГВ в крови [26, 39, 71]. Безопасность применения энтекавира при беременности изучена недостаточно.
Таким образом, полученные на настоящий момент данные клинических наблюдений позволяют сделать заключение, что применение ламивудина, телбивудина и тенофовира в III триместре беременности безопасно и оправдано в сочетаниис пассивной (иммуноглобулин) и активной вакцинацией новорожденного для предотвращения внутриутробной и перинатальной передачи ВГВ ребенку при наличии высокого уровня виремии на фоне беременности у матери.
Применение препаратов интерферона при беременности противопоказано [32].
Тактика ведения беременных женщин с ВГВ-инфекцией
* Уровень ДНК ВГВ в крови у матери 6–8 log10 МЕ/мл может быть основанием для принятия решения о начале противовирусной терапии, но должен базироваться на совместном решении врача и пациентки [54].
** Тенофовир предпочтителен, если ожидается, что лечение продлится более 12 недель или будет проводиться на фоне грудного вскармливания.
Тактика ведения беременных с наличием высокого уровня виремии ВГВ и не получавших до наступления беременности противовирусную терапию
Согласно положениям, изложенным в EASL (2012), рекомендовано применение противовирусных препаратов для профилактики передачи ВГВ-инфекции от матери ребенку при уровне ДНК ВГВ 106–7 ME/мл в третьем триместре беременности (A), особенно при наличии HBeAg-позитивного ХГВ, поскольку при таком сочетании существует 10% риск передачи инфекции новорожденному несмотря на введение специфического иммуноглобулина и вакцины [32].
Матери с высоким уровнем виремии должны быть информированы о том, что использование аналогов нуклеозидов снижает уровень вирусной нагрузки и может усилить профилактическое действие вакцинации и применения иммуноглобулина. Однако необходимо учитывать, что женщинам-носителям ВГВ с высоким уровнем виремии может понадобиться долгосрочная противовирусная терапия (после родов) в связи с показаниями по лечению активного гепатита, в результате чего выбор препарата должен быть сделан исходя из данных по риску развития лекарственной резистентности.
Риск развития устойчивости к противовирусной терапии наиболее высок для ламивудина, существенно меньше для телбивудина и минимален для тенофовира. В связи с этим в случае, когда планируется долгосрочная терапия, препаратом предпочтения должен быть тенофовир, поскольку теперь доступна информация о безопасности его применения у беременных и высокой противовирусной активности в сочетании с минимальным риском развития резистентности [32].
Показаниями к назначению противовирусной терапии у пациенток в фазе иммунной толерантности ХГВ, которая уже была диагностирована до наступления беременности, являются:
1. Уровень материнской ДНК ВГВ более 6 log10 копий/мл в конце II триместра беременности.
2. Рождение ребенка, инфицированного ВГВ, с предшествующей неэффективной иммунопрофилактикой.
3. Преждевременные роды в анамнезе.
Необходимо учитывать, что в данном случае противовирусная терапия назначается исключительно для профилактики инфицирования новорожденного и будет отменена после родов.
В качестве монотерапии могут быть назначены тенофовир, телбивудин или ламивудин. В идеале ПВТ должна быть начата в конце II — начале III триместра беременности для того, чтобы было достаточно времени для снижения уровня виремии (4–6 недель) к моменту родов.
Лечение может быть прекращено на 4-й неделе послеродового периода или раньше при необходимости грудного вскармливания. Кроме того, требуется контроль активности сывороточных трансаминаз каждые 4–6 недель послеродового периода на протяжении как минимум 12 недель после окончания ПВТ для исключения перехода заболевания в иммуноактивную фазу [32].
Тактика ведения женщин с вновь установленным диагнозом ВГВ-инфекции на фоне беременности
В данной ситуации следует проводить как можно более полное обследование женщины для того, чтобы установить есть ли показания к лечению матери в связи с гепатитом или необходимость проведения терапии обоснована только как мероприятие для профилактики инфицирования новорожденного. Требуется исключить острый гепатит В. Обследование должно включать определение анти-HBcor IgM, HBeAg, анти-HBe, анти-HDV IgG и IgM в крови, уровня виремии ВГВ. Дополнительно назначаются общеклинический и биохимический анализы крови. Выполнение УЗИ молодым женщинам обычно необязательно, но если есть даже незначительные указания на возможность цирроза печени, это исследование должно быть проведено.
Далее рекомендуется установить, показано ли лечение пациентке в данную фазу болезни, и оценить вероятность того, что оно будет продолжено после родов (долгосрочная терапия) в связи с активностью и стадией гепатита. Это важно для выбора препарата, который должен характеризоваться минимальным риском развития резистентности.
Тактика ведения беременных с циррозом печени ВГВ-этиологии
Матери с ЦП ВГВ-этиологии имеют высокий риск перинатальных осложнений. По оценке наблюдений зарубежных исследователей в период с 1993 по 2005 г., риск развития печеночной недостаточности во время беременности у женщин с ЦП достигает в среднем 15%. Материнская смертность и перинатальная гибель плода в подобных случаях составляет 1,8 и 5,2% соответственно. Эти данные являются веским аргументом в пользу более раннего применения ПВТ во время беременности или продолжения лечения, уже начатого до ее наступления, но необходимо пересмотреть применяемый препарат, учитывая факт наступления беременности. Энтекавир должен быть отменен и назначен тенофовир; телбивудин и ламивудин не противопоказаны, но не являются препаратами выбора, поскольку цирроз является показанием к долгосрочной терапии; лечение предпочтительно проводить тенофовиром [32].
Тактика ведения пациенток, у которых беременность диагностирована на фоне лечения ХГВ противовирусными препаратами
Если на фоне противовирусной терапии наступила незапланированная беременность, показания к лечению должны быть пересмотрены. Пациентки с наличием выраженного фиброза печени должны продолжать ПВТ, но используемый препарат должен быть пересмотрен с точки зрения безопасности. Лечение пегилированным интерфероном необходимо прекратить и назначить нуклеози(ти)дные аналоги. Препаратом выбора при этом является тенофовир. Если пациентка уже получала его, терапия может быть продолжена. В ситуации, когда применялся ламивудин или телбивудин, лечение может быть продолжено тем же препаратом, если ДНК ВГВ в крови не определяется. Если репликация ВГВ подавлена не полностью, предпочтителен переход на лечение тенофовиром для предотвращения обострения гепатита во время беременности. Если пациентка получала энтекавир, предпочтительно перейти на тенофовир.
При отсутствии выраженного фиброза печени лечение нуклеози(ти)дными аналогами может быть прервано на первые 2 триместра беременности и назначено далее по показаниям (возврат виремии и ее высокий уровень) в III триместре или прервано до того момента, пока женщина не закончит грудное вскармливание ребенка. Крайне важно проводить ежемесячное мониторирование активности АлАТ и уровня виремии на 1, 3 и 6-м месяцах после прерывания ПВТ, учитывая возможный риск обострения, особенно после родов.
Противовирусная терапия и грудное вскармливание
Несмотря на то, что HBsAg был обнаружен в грудном молоке, грудное вскармливание не увеличивает риск передачи ВГВ-инфекции по сравнению с искусственным. Результаты исследований не продемонстрировали связь между естественным вскармливанием младенцев ВГВ-позитивными матерями и развитием у новорожденных ХГВ. Таким образом, дети, которым введен иммуноглобулин и проведен первый этап вакцинации от гепатита В, могут находиться на естественном вскармливании. В случае необходимости продолжения противовирусной терапии в послеродовом периоде грудное вскармливаниене рекомендовано из-за отсутствия полноценных сведений о безопасности принимаемых препаратов на развитие ребенка [54].
Тактика ведения беременных с вирусным гепатитом В и ВИЧ-инфекцией
Все беременные в соответствии с санитарными правилами 2008 г. двукратно (при постановке на учет в женской консультации в I триместре беременности и в последнем) обследуются на HBsAg, анти-HCV и ВИЧ. В случае подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции независимо от степени вирусной нагрузки и уровня СD4+ Т-лимфоцитов женщинам с 16–20-й недели беременности назначаются антиретровирусные препараты (АРВ-препараты) для профилактики ВИЧ у новорожденных.
Необходимо отметить, что вопросы лечения и профилактики перинатальной передачи ВГВ от матери к ребенку связаны с аналогичным путем, и поэтому следует руководствоваться общими принципами назначения антиретровирусной терапии (АРВТ) беременным. При назначении АРВТ проводят консультирование по вопросам возможных проявлений гепатотоксичности АРВ-препаратов и оценивают уровень АлАТ, АсАТ через 2 недели после начала терапии, затем 1 раз в месяц. При выявлении маркёров ВГВ-инфекции дополнительно проводятся клинико-биохимические исследования, количественное определение уровня вирусной нагрузки и решается вопрос о назначении лечения и профилактики передачи ВГВ от матери к ребенку.
В соответствии с Российским клиническим протоколом применения АРВ-препаратов, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери к ребенку, и Российским протоколом диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется следующая тактика ведения беременных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ.
1. Если у беременной нет показаний для назначения АРВТ с целью лечения ВИЧ-инфекции, а также не требуется лечение ХГВ, следует начать профилактический курс АРВТ как можно раньше после окончания I триместра беременности (с 16–20-й недели независимо от вирусной нагрузки и количества СD4+ лимфоцитов). Не рекомендуется включать в схему тенофовир/эмтрицитабин или тенофовир в сочетании с ламивудином. АРВТ продолжают в течение всей беременности и родов, после чего отменяют.
2. Если беременная нуждается в получении АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции и есть показания для лечения ХГВ, АРВТ начинают независимо от срока беременности и продолжают ее на протяжении всей беременности, во время родов и после них. В схему АРВТ включают препараты, подавляющие репликацию вируса гепатита В, — тенофовир и ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром или атазанавиром/ритонавиром. При непереносимости лопинавира или атазанавира можно использовать в порядке приоритетности: саквинавир/ритонавир или невирапин (при количестве СD4+ лимфоцитов менее 250 клеток/мкл и нормальном уровне АлАТ, АсАТ),
эфавиренз (только при сроке беременности более 13 недель и нормальных показателях АлАТ, АсАТ), нелфинавир. Выбор конкретных препаратов для АРВТ у беременных с коинфекцией ВИЧ/гепатит В определяется исходным уровнем ДНК ВГВ у женщины. При высоком уровне ДНК применение комбинированного препарата тенофовир/эмтрицитабин позволяет подавить репликацию ВГВ и снизить до минимума риск формирования устойчивости вируса к противовирусным препаратам. Начиная лечение или меняя его схему, следует избегать назначения ламивудина или эмтрицитабина без тенофовира из-за возможности быстрого развития резистентности. Только при наличии противопоказаний к использованию тенофовира в комплекс АРВТ можно включить ламивудин [18]. В схему терапии первого ряда должен входить усиленный ритонавиром ингибитор протеазы [5].
3. Если беременность наступила на фоне АРВТ, последнюю не рекомендуется отменять на всем протяжении беременности, включая I триместр. Если в числе АРВ-препаратов присутствовали тенофовир и ламивудин, их не следует отменять из-за риска обострения гепатита. Применять эфавиренз не рекомендуют в I триместре беременности, поэтому при его наличии в схеме АРВТ данный препарат следует заменить на другой [4, 17, 31, 32, 57].
Противопоказано проводить лечение ХГВ у беременных препаратами интерферона-альфа (стандартными и пегилированными). Наличие ХГВ у ВИЧ-инфицированной беременной не является дополнительным показанием для выполнения планового кесарева сечения.
ВИЧ-инфицированных беременных при отрицательных результатах обследования на HBsAg, анти-HBs и анти-HBc IgG следует вакцинировать против гепатита В по стандартной схеме.
Новорожденных от матерей с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ вакцинируют 4 раза: в 1-й день жизни, в возрасте 1, 2 и 12 месяцев. В течение первых 12 часов после рождения вводится первая доза вакцины и специфический иммуноглобулин с высоким уровнем анти HBs.
Во время беременности у HBsAg-позитивных женщин, как правило, не отмечается обострений ХГВ, уровень активности печеночных ферментов часто нормализуется, если исходно он был повышен. Однако имеется несколько сообщений о развитии обострений ХГВ в период беременности, вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности [72]. У некоторых женщин отмечаются обострения гепатита в первые месяцы после родов. Описаны также случаи фульминантного гепатита у детей, рожденных от женщин, больных ХГВ [28].
Реализация универсальной программы скрининга беременных и пассивно-активная иммунопрофилактика новорожденных позволили сократить передачу ВГВ-инфекции на 5–10% [68]. Тем не менее, до 30% детей, рожденных от матерей-носителей ВГВ с наличием высокого уровня виремии, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике. Результаты недавно проведенного крупномасштабного исследования, включавшего 1043 наблюдения, показали, что существует линейная корреляция между уровнем материнской ДНК ВГВ и частотой неудач иммунопрофилактики. Неэффективная иммунопрофилактика чаще регистрируется при уровне виремии у матери более 200 000 МЕ/мл [35].
В таких случаях противовирусная терапия должна быть рекомендована для снижения риска перинатальной передачи ВГВ от матери (см. рисунок). Несмотря на относительно небольшое количество нерандомизированных исследований, посвященных данному вопросу, и низкий уровень доказательности каждого из них в отдельности, в рекомендациях можно опираться на проведенный мета-анализ исследований по результатам сочетания противовирусной терапии (ламивудин или телбивудин) в третьем триместре беременности и пассивно-активной иммунизации новорожденных, который продемонстрировал, что такой подход снижает вероятность передачи вируса гепатита В новорожденному и не наносит ему дополнительного вреда [40].
Получены новые данные по безопасности применения противовирусных препаратов группы нуклеози(ти)дных аналогов в период беременности, которые легли в основу европейских рекомендаций (EASL 2012) по тактике ведения беременных женщин с ХГВ и профилактике инфицирования новорожденных [32, 66].
Неблагоприятные последствия, зарегистрированные при использовании аналогов нуклеози(ти)дов во время беременности, включают лактоацидоз и острую жировую дистрофию печени. О развитии фатального лактоацидоза сообщалось только у грудных детей, чьи матери принимали в период беременности антиретровирусные препараты. Подобных случаев не было отмечено у младенцев, рожденных матерями с ХГВ, принимавшими противовирусную терапию по поводу гепатита В [53].
В соответствии с классификацией лекарственных средств по риску воздействия на плод, предложенной FDA, ламивудин и энтекавир относятся к катергории С, телбивудин и тенофовир — к категории B [32].
Данные проведенных исследований демонстрируют, что доля врожденных дефектов, связанных с приемом ламивудина и тенофовира во время беременности, была сопоставима с таковой в общей популяции [29].
Есть сообщения о безопасности использования телбивудина и ламивудина в 700 случаях беременности в сравнении с отсутствием противовирусной терапии, показавшие, что лишь 0,97% детей родились с врожденными дефектами в группе лечения по сравнению с 1,7% случаев в группе контроля (р>0,05). В отсутствие ПВТ 8% детей родились HBsAg-позитивными с положительной ДНК ВГВ в крови [26, 39, 71]. Безопасность применения энтекавира при беременности изучена недостаточно.
Таким образом, полученные на настоящий момент данные клинических наблюдений позволяют сделать заключение, что применение ламивудина, телбивудина и тенофовира в III триместре беременности безопасно и оправдано в сочетаниис пассивной (иммуноглобулин) и активной вакцинацией новорожденного для предотвращения внутриутробной и перинатальной передачи ВГВ ребенку при наличии высокого уровня виремии на фоне беременности у матери.
Применение препаратов интерферона при беременности противопоказано [32].
Тактика ведения беременных женщин с ВГВ-инфекцией
* Уровень ДНК ВГВ в крови у матери 6–8 log10 МЕ/мл может быть основанием для принятия решения о начале противовирусной терапии, но должен базироваться на совместном решении врача и пациентки [54].
** Тенофовир предпочтителен, если ожидается, что лечение продлится более 12 недель или будет проводиться на фоне грудного вскармливания.
Тактика ведения беременных с наличием высокого уровня виремии ВГВ и не получавших до наступления беременности противовирусную терапию
Согласно положениям, изложенным в EASL (2012), рекомендовано применение противовирусных препаратов для профилактики передачи ВГВ-инфекции от матери ребенку при уровне ДНК ВГВ 106–7 ME/мл в третьем триместре беременности (A), особенно при наличии HBeAg-позитивного ХГВ, поскольку при таком сочетании существует 10% риск передачи инфекции новорожденному несмотря на введение специфического иммуноглобулина и вакцины [32].
Матери с высоким уровнем виремии должны быть информированы о том, что использование аналогов нуклеозидов снижает уровень вирусной нагрузки и может усилить профилактическое действие вакцинации и применения иммуноглобулина. Однако необходимо учитывать, что женщинам-носителям ВГВ с высоким уровнем виремии может понадобиться долгосрочная противовирусная терапия (после родов) в связи с показаниями по лечению активного гепатита, в результате чего выбор препарата должен быть сделан исходя из данных по риску развития лекарственной резистентности.
Риск развития устойчивости к противовирусной терапии наиболее высок для ламивудина, существенно меньше для телбивудина и минимален для тенофовира. В связи с этим в случае, когда планируется долгосрочная терапия, препаратом предпочтения должен быть тенофовир, поскольку теперь доступна информация о безопасности его применения у беременных и высокой противовирусной активности в сочетании с минимальным риском развития резистентности [32].
Показаниями к назначению противовирусной терапии у пациенток в фазе иммунной толерантности ХГВ, которая уже была диагностирована до наступления беременности, являются:
1. Уровень материнской ДНК ВГВ более 6 log10 копий/мл в конце II триместра беременности.
2. Рождение ребенка, инфицированного ВГВ, с предшествующей неэффективной иммунопрофилактикой.
3. Преждевременные роды в анамнезе.
Необходимо учитывать, что в данном случае противовирусная терапия назначается исключительно для профилактики инфицирования новорожденного и будет отменена после родов.
В качестве монотерапии могут быть назначены тенофовир, телбивудин или ламивудин. В идеале ПВТ должна быть начата в конце II — начале III триместра беременности для того, чтобы было достаточно времени для снижения уровня виремии (4–6 недель) к моменту родов.
Лечение может быть прекращено на 4-й неделе послеродового периода или раньше при необходимости грудного вскармливания. Кроме того, требуется контроль активности сывороточных трансаминаз каждые 4–6 недель послеродового периода на протяжении как минимум 12 недель после окончания ПВТ для исключения перехода заболевания в иммуноактивную фазу [32].
Тактика ведения женщин с вновь установленным диагнозом ВГВ-инфекции на фоне беременности
В данной ситуации следует проводить как можно более полное обследование женщины для того, чтобы установить есть ли показания к лечению матери в связи с гепатитом или необходимость проведения терапии обоснована только как мероприятие для профилактики инфицирования новорожденного. Требуется исключить острый гепатит В. Обследование должно включать определение анти-HBcor IgM, HBeAg, анти-HBe, анти-HDV IgG и IgM в крови, уровня виремии ВГВ. Дополнительно назначаются общеклинический и биохимический анализы крови. Выполнение УЗИ молодым женщинам обычно необязательно, но если есть даже незначительные указания на возможность цирроза печени, это исследование должно быть проведено.
Далее рекомендуется установить, показано ли лечение пациентке в данную фазу болезни, и оценить вероятность того, что оно будет продолжено после родов (долгосрочная терапия) в связи с активностью и стадией гепатита. Это важно для выбора препарата, который должен характеризоваться минимальным риском развития резистентности.
Тактика ведения беременных с циррозом печени ВГВ-этиологии
Матери с ЦП ВГВ-этиологии имеют высокий риск перинатальных осложнений. По оценке наблюдений зарубежных исследователей в период с 1993 по 2005 г., риск развития печеночной недостаточности во время беременности у женщин с ЦП достигает в среднем 15%. Материнская смертность и перинатальная гибель плода в подобных случаях составляет 1,8 и 5,2% соответственно. Эти данные являются веским аргументом в пользу более раннего применения ПВТ во время беременности или продолжения лечения, уже начатого до ее наступления, но необходимо пересмотреть применяемый препарат, учитывая факт наступления беременности. Энтекавир должен быть отменен и назначен тенофовир; телбивудин и ламивудин не противопоказаны, но не являются препаратами выбора, поскольку цирроз является показанием к долгосрочной терапии; лечение предпочтительно проводить тенофовиром [32].
Тактика ведения пациенток, у которых беременность диагностирована на фоне лечения ХГВ противовирусными препаратами
Если на фоне противовирусной терапии наступила незапланированная беременность, показания к лечению должны быть пересмотрены. Пациентки с наличием выраженного фиброза печени должны продолжать ПВТ, но используемый препарат должен быть пересмотрен с точки зрения безопасности. Лечение пегилированным интерфероном необходимо прекратить и назначить нуклеози(ти)дные аналоги. Препаратом выбора при этом является тенофовир. Если пациентка уже получала его, терапия может быть продолжена. В ситуации, когда применялся ламивудин или телбивудин, лечение может быть продолжено тем же препаратом, если ДНК ВГВ в крови не определяется. Если репликация ВГВ подавлена не полностью, предпочтителен переход на лечение тенофовиром для предотвращения обострения гепатита во время беременности. Если пациентка получала энтекавир, предпочтительно перейти на тенофовир.
При отсутствии выраженного фиброза печени лечение нуклеози(ти)дными аналогами может быть прервано на первые 2 триместра беременности и назначено далее по показаниям (возврат виремии и ее высокий уровень) в III триместре или прервано до того момента, пока женщина не закончит грудное вскармливание ребенка. Крайне важно проводить ежемесячное мониторирование активности АлАТ и уровня виремии на 1, 3 и 6-м месяцах после прерывания ПВТ, учитывая возможный риск обострения, особенно после родов.
Противовирусная терапия и грудное вскармливание
Несмотря на то, что HBsAg был обнаружен в грудном молоке, грудное вскармливание не увеличивает риск передачи ВГВ-инфекции по сравнению с искусственным. Результаты исследований не продемонстрировали связь между естественным вскармливанием младенцев ВГВ-позитивными матерями и развитием у новорожденных ХГВ. Таким образом, дети, которым введен иммуноглобулин и проведен первый этап вакцинации от гепатита В, могут находиться на естественном вскармливании. В случае необходимости продолжения противовирусной терапии в послеродовом периоде грудное вскармливаниене рекомендовано из-за отсутствия полноценных сведений о безопасности принимаемых препаратов на развитие ребенка [54].
Тактика ведения беременных с вирусным гепатитом В и ВИЧ-инфекцией
Все беременные в соответствии с санитарными правилами 2008 г. двукратно (при постановке на учет в женской консультации в I триместре беременности и в последнем) обследуются на HBsAg, анти-HCV и ВИЧ. В случае подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции независимо от степени вирусной нагрузки и уровня СD4+ Т-лимфоцитов женщинам с 16–20-й недели беременности назначаются антиретровирусные препараты (АРВ-препараты) для профилактики ВИЧ у новорожденных.
Необходимо отметить, что вопросы лечения и профилактики перинатальной передачи ВГВ от матери к ребенку связаны с аналогичным путем, и поэтому следует руководствоваться общими принципами назначения антиретровирусной терапии (АРВТ) беременным. При назначении АРВТ проводят консультирование по вопросам возможных проявлений гепатотоксичности АРВ-препаратов и оценивают уровень АлАТ, АсАТ через 2 недели после начала терапии, затем 1 раз в месяц. При выявлении маркёров ВГВ-инфекции дополнительно проводятся клинико-биохимические исследования, количественное определение уровня вирусной нагрузки и решается вопрос о назначении лечения и профилактики передачи ВГВ от матери к ребенку.
В соответствии с Российским клиническим протоколом применения АРВ-препаратов, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери к ребенку, и Российским протоколом диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется следующая тактика ведения беременных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ.
1. Если у беременной нет показаний для назначения АРВТ с целью лечения ВИЧ-инфекции, а также не требуется лечение ХГВ, следует начать профилактический курс АРВТ как можно раньше после окончания I триместра беременности (с 16–20-й недели независимо от вирусной нагрузки и количества СD4+ лимфоцитов). Не рекомендуется включать в схему тенофовир/эмтрицитабин или тенофовир в сочетании с ламивудином. АРВТ продолжают в течение всей беременности и родов, после чего отменяют.
2. Если беременная нуждается в получении АРВТ для лечения ВИЧ-инфекции и есть показания для лечения ХГВ, АРВТ начинают независимо от срока беременности и продолжают ее на протяжении всей беременности, во время родов и после них. В схему АРВТ включают препараты, подавляющие репликацию вируса гепатита В, — тенофовир и ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром или атазанавиром/ритонавиром. При непереносимости лопинавира или атазанавира можно использовать в порядке приоритетности: саквинавир/ритонавир или невирапин (при количестве СD4+ лимфоцитов менее 250 клеток/мкл и нормальном уровне АлАТ, АсАТ),
эфавиренз (только при сроке беременности более 13 недель и нормальных показателях АлАТ, АсАТ), нелфинавир. Выбор конкретных препаратов для АРВТ у беременных с коинфекцией ВИЧ/гепатит В определяется исходным уровнем ДНК ВГВ у женщины. При высоком уровне ДНК применение комбинированного препарата тенофовир/эмтрицитабин позволяет подавить репликацию ВГВ и снизить до минимума риск формирования устойчивости вируса к противовирусным препаратам. Начиная лечение или меняя его схему, следует избегать назначения ламивудина или эмтрицитабина без тенофовира из-за возможности быстрого развития резистентности. Только при наличии противопоказаний к использованию тенофовира в комплекс АРВТ можно включить ламивудин [18]. В схему терапии первого ряда должен входить усиленный ритонавиром ингибитор протеазы [5].
3. Если беременность наступила на фоне АРВТ, последнюю не рекомендуется отменять на всем протяжении беременности, включая I триместр. Если в числе АРВ-препаратов присутствовали тенофовир и ламивудин, их не следует отменять из-за риска обострения гепатита. Применять эфавиренз не рекомендуют в I триместре беременности, поэтому при его наличии в схеме АРВТ данный препарат следует заменить на другой [4, 17, 31, 32, 57].
Противопоказано проводить лечение ХГВ у беременных препаратами интерферона-альфа (стандартными и пегилированными). Наличие ХГВ у ВИЧ-инфицированной беременной не является дополнительным показанием для выполнения планового кесарева сечения.
ВИЧ-инфицированных беременных при отрицательных результатах обследования на HBsAg, анти-HBs и анти-HBc IgG следует вакцинировать против гепатита В по стандартной схеме.
Новорожденных от матерей с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ вакцинируют 4 раза: в 1-й день жизни, в возрасте 1, 2 и 12 месяцев. В течение первых 12 часов после рождения вводится первая доза вакцины и специфический иммуноглобулин с высоким уровнем анти HBs.
Это выдержка из Клинических рекомендаций EASL (Европейская ассоциация по изучению печени) по гепВ
Беременность РекомендацииПроведение скрининга на HBsAg в первом триместре беременности настоятельно
рекомендуется всем беременным женщинам (уровень доказательности 1, степень
клинической рекомендации 1).
Женщинам детородного возраста без прогрессирующего фиброза и тем, кто
планирует беременность в ближайшем будущем, рекомендуется откладывать до
рождения ребенка (уровень доказательности II-2, степень клинической
рекомендации 2).
Беременным женщинам с ХГБ с сильным фиброзом или циррозом, рекомендуется
терапия тенофовиром (уровень доказательности II-2, степень клинической
рекомендации 1).
Беременные женщины, получающие терапию NA, при приеме тенофовира,
остаются на нем, при приеме энтекавира или другого препарата с этой группы
должны перейти энтекавир (уровень доказательности II-2, класс рекомендации 1).
Все беременные женщины с высоким уровнем ДНК HBV (>200000 МЕ / мл) или c
уровнем HBsAg > 4 log10 МЕ / мл, должны проходить противовирусную
профилактику с помощью тенофовира с 24 по 28 неделю гестации и до 12 недель
после родов (уровень доказательности 1, класс рекомендации 1).
Грудное вскармливание не противопоказано для HBsAg-положительных рожениц,
женщин не подвергавшихся лечению, при лечении и профилактике тенофовиром.
(уровень доказательности III, уровень рекомендации2).
Планирование семьи всегда должно обсуждаться с женщинами детородного возраста до
начала терапии ВГВ. Женщины должны быть проинформированы о данных безопасности
лекарственных средств при возможной беременности.
PegIFNa противопоказан во время беременности. Нет адекватных и контролируемых
исследований применения ламивудина, аденовира и энтекавира беременными
женщинами. Репродуктивные исследования, которые были выполнены на животных и
людях с применением тенофовира и тенофовир алафенамида, не выявили никаких
доказательств вреда плоду, вызванном этими препаратами (1). Среди этих двух
препаратов, предпочтение следует отдать тенофовиру, поскольку он обладает лучшей
устойчивость и имеется больше данных о безопасности его применения HBV-
положительными беременными женщинами. (1, 195-197)
Женщинам детородного возраста без прогрессирующего фиброза и тем, кто планирует
беременность в ближайшем будущем, рекомендуется откладывать до рождения ребенка.
Женщинам детородного возраста с фиброзом или циррозом, которые соглашается на
планируемую беременность в будущем, можно провести курс терапии PegIFNa. Следует отметить, что во время терапии PegIFNa, требуется эффективная контрацепция. В случае
невозможности или неэффективности терапии PegIFNa, следует начать терапию NA и
следует продолжать ее даже во время наступившей беременности.
В случае неожиданного наступления беременности во время терапии HBV-инфекции
показания к лечению должны быть пересмотрены. Такая же тактика применяется для
женщин, у которых во время беременности впервые выявлена HBV-инфекция. Для
пациенток с выраженным фиброзом или циррозом печени терапия должна быть
продолжена, и препаратом выбора должен быть тенофовир.
Профилактика перинатального заражения HBV, которое, как полагают, происходит в
основном при родах, традиционно основана на сочетании пассивной и активной
иммунизации HBIG и введении HBV-вакцины на протяжении 12 часов после родов. Эта
профилактика уменьшает скорость перинатальной передачи инфекции от > 90% до < 10%
.(1) Отсутствие реакции на вакцину или HBIG происходит почти исключительно в HBeAg-
положительных женщин с высоким уровнем ДНК HBV ( > 200000 МЕ / мл) и / или при
уровне HBsAg выше 4-4,5 log10 МЕ / мл. (197-200) Профилактика NA может также быть
полезна немногим женщинам с HBeAg-негативным статусом с высоким уровнем виремии,
но нормальным уровнем активности АЛТ. (197-200) Эти матери должны быть
проинформированы, что использование NA для снижения уровня виремии, повышает
эффективность вакцинации и HBIG. Ламивудин, тебивудин и тенофовир были
использовны в качестве профилактики в течении последнего триместра беременности.
Из них тенофовир является предпочтительным препаратом из-за его характеристики,
упомянутой ранее. Во время рандомизированного исследования, в котором участвовали
беременные HBsAg-положительные женщины с высоким уровнем ДНК HBV (>200000 МЕ /
мл), у тех пациенток, которые принимали тенофовир, частота передачи ВГВ от матери к
ребенку на 28 неделе послеродового периода составляла 0%, по сравнению с 7% в
контрольной группе с применением плацебо. (197) Если в качестве профилактики
используется противовирусная терапия, то есть только для предотвращения
перинатальной передачи инфекции, ее продолжительность точно не определена (должна
ли она отменятся после рождения ребенка или нужно продолжать терапию в течении 3-х
месяцев после родов). Потенциальное преимущество остановки терапии после родов -
это отсутствие терапии во время кормления грудью. Кроме того, на фоне лечения
тенофовиром улучшался уровень ALT у матерей, которое происходило во время
беременности или в раннем послеродовом периоде у женщин, которые не получали
терапию. (201)
Безопасность терапии АН в период лактации не изучена. HBsAg может обнаруживаться в
молоке, но грудное вскармливание не служит противопоказанием к лечению HBsAg-
позитивных женщин. Изучены концентрации тенофовира в молоке, но биодоступность
препарата при приеме внутрь невысока, поэтому дети с грудным молоком могут получить
небольшую дозу тенофовира.
рекомендуется всем беременным женщинам (уровень доказательности 1, степень
клинической рекомендации 1).
Женщинам детородного возраста без прогрессирующего фиброза и тем, кто
планирует беременность в ближайшем будущем, рекомендуется откладывать до
рождения ребенка (уровень доказательности II-2, степень клинической
рекомендации 2).
Беременным женщинам с ХГБ с сильным фиброзом или циррозом, рекомендуется
терапия тенофовиром (уровень доказательности II-2, степень клинической
рекомендации 1).
Беременные женщины, получающие терапию NA, при приеме тенофовира,
остаются на нем, при приеме энтекавира или другого препарата с этой группы
должны перейти энтекавир (уровень доказательности II-2, класс рекомендации 1).
Все беременные женщины с высоким уровнем ДНК HBV (>200000 МЕ / мл) или c
уровнем HBsAg > 4 log10 МЕ / мл, должны проходить противовирусную
профилактику с помощью тенофовира с 24 по 28 неделю гестации и до 12 недель
после родов (уровень доказательности 1, класс рекомендации 1).
Грудное вскармливание не противопоказано для HBsAg-положительных рожениц,
женщин не подвергавшихся лечению, при лечении и профилактике тенофовиром.
(уровень доказательности III, уровень рекомендации2).
Планирование семьи всегда должно обсуждаться с женщинами детородного возраста до
начала терапии ВГВ. Женщины должны быть проинформированы о данных безопасности
лекарственных средств при возможной беременности.
PegIFNa противопоказан во время беременности. Нет адекватных и контролируемых
исследований применения ламивудина, аденовира и энтекавира беременными
женщинами. Репродуктивные исследования, которые были выполнены на животных и
людях с применением тенофовира и тенофовир алафенамида, не выявили никаких
доказательств вреда плоду, вызванном этими препаратами (1). Среди этих двух
препаратов, предпочтение следует отдать тенофовиру, поскольку он обладает лучшей
устойчивость и имеется больше данных о безопасности его применения HBV-
положительными беременными женщинами. (1, 195-197)
Женщинам детородного возраста без прогрессирующего фиброза и тем, кто планирует
беременность в ближайшем будущем, рекомендуется откладывать до рождения ребенка.
Женщинам детородного возраста с фиброзом или циррозом, которые соглашается на
планируемую беременность в будущем, можно провести курс терапии PegIFNa. Следует отметить, что во время терапии PegIFNa, требуется эффективная контрацепция. В случае
невозможности или неэффективности терапии PegIFNa, следует начать терапию NA и
следует продолжать ее даже во время наступившей беременности.
В случае неожиданного наступления беременности во время терапии HBV-инфекции
показания к лечению должны быть пересмотрены. Такая же тактика применяется для
женщин, у которых во время беременности впервые выявлена HBV-инфекция. Для
пациенток с выраженным фиброзом или циррозом печени терапия должна быть
продолжена, и препаратом выбора должен быть тенофовир.
Профилактика перинатального заражения HBV, которое, как полагают, происходит в
основном при родах, традиционно основана на сочетании пассивной и активной
иммунизации HBIG и введении HBV-вакцины на протяжении 12 часов после родов. Эта
профилактика уменьшает скорость перинатальной передачи инфекции от > 90% до < 10%
.(1) Отсутствие реакции на вакцину или HBIG происходит почти исключительно в HBeAg-
положительных женщин с высоким уровнем ДНК HBV ( > 200000 МЕ / мл) и / или при
уровне HBsAg выше 4-4,5 log10 МЕ / мл. (197-200) Профилактика NA может также быть
полезна немногим женщинам с HBeAg-негативным статусом с высоким уровнем виремии,
но нормальным уровнем активности АЛТ. (197-200) Эти матери должны быть
проинформированы, что использование NA для снижения уровня виремии, повышает
эффективность вакцинации и HBIG. Ламивудин, тебивудин и тенофовир были
использовны в качестве профилактики в течении последнего триместра беременности.
Из них тенофовир является предпочтительным препаратом из-за его характеристики,
упомянутой ранее. Во время рандомизированного исследования, в котором участвовали
беременные HBsAg-положительные женщины с высоким уровнем ДНК HBV (>200000 МЕ /
мл), у тех пациенток, которые принимали тенофовир, частота передачи ВГВ от матери к
ребенку на 28 неделе послеродового периода составляла 0%, по сравнению с 7% в
контрольной группе с применением плацебо. (197) Если в качестве профилактики
используется противовирусная терапия, то есть только для предотвращения
перинатальной передачи инфекции, ее продолжительность точно не определена (должна
ли она отменятся после рождения ребенка или нужно продолжать терапию в течении 3-х
месяцев после родов). Потенциальное преимущество остановки терапии после родов -
это отсутствие терапии во время кормления грудью. Кроме того, на фоне лечения
тенофовиром улучшался уровень ALT у матерей, которое происходило во время
беременности или в раннем послеродовом периоде у женщин, которые не получали
терапию. (201)
Безопасность терапии АН в период лактации не изучена. HBsAg может обнаруживаться в
молоке, но грудное вскармливание не служит противопоказанием к лечению HBsAg-
позитивных женщин. Изучены концентрации тенофовира в молоке, но биодоступность
препарата при приеме внутрь невысока, поэтому дети с грудным молоком могут получить
небольшую дозу тенофовира.
