Статьи и материалы о гепатите В с дельта -агентом

[MapaT]

Перевод:

Clinical and virological heterogeneity of hepatitis delta in different regions world-wide: The Hepatitis Delta International Network (HDIN)

Anika Wranke1, Lourdes M. Pinheiro Borzacov3, Raymundo Parana4, Cirley Lobato5, Saeed Hamid6, Emanoil Ceausu7, George N. Dalekos8, Mario Rizzetto9, Adela Turcanu10, Grazia A. Niro11 Farheen Lubna6, Minaam Abbas13, Patrick Ingiliz12, Maria Buti14, Peter Ferenci15, Thomas Vanwolleghem16, Tonya Hayden18, Naranjargal Dashdorj19, Adriana Motoc7, Markus Cornberg1,2, Zaigham Abbas13, Cihan Yurdaydin17, Michael P. Manns1,2, Heiner Wedemeyer1,2 , Svenja Hardtke1,2on behalf of the Hepatitis Delta International Network*

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?te ... ork+(HDIN)

Хронический гепатит D (дельта) является тяжелым бременем глобального здравоохранения. Клинические и вирусологические характеристики пациентов с инфекцией гепатита D (HDV) и подходами к лечению в разных регионах по всему миру плохо определены.
Методы:
Реестр глобальной сети Hepatitis Delta (HDIN) был создан в 2011 году с центрами в Европе, Азии, Северной и Южной Америке. Здесь мы сообщаем о клинических / вирусологических характеристиках первых 1576 пациентов с текущей или прошлой инфекцией HDV включенных в базу данных до октября 2016 года. Основная цель состояла в том, чтобы исследовать, был ли регион происхождения связан с репликацией HDV и клиническим исходом.
Результаты:
Большинство пациентов были мужчинами (n = 979, 62%), а средний возраст составлял 36,7 года (диапазон 1-79, 9% пациентов моложе 20 лет). Большинство пациентов были отрицательными по HBeAg (77%) и положительны по HDV-РНК (85%). Цирроз печени отмечался в 48,7% случаев, которые включали 13% пациентов с предшествующей или продолжающейся декомпенсацией функции печени. Гепатоцеллюлярная карцинома (HCC), развившаяся у 30 пациентов (2,5%), 44 (3,6%) пациентам потребовалась трансплантация печени. Регионы происхождения были независимо связаны с клиническими конечными точками и обнаруживаемостью РНК HDV. Противовирусную терапию проводили 356 пациентам с различными приемами лечения в разных регионах. Из них 264 пациента лечились интерфероном-а, а 92 получали только NUCs.
Выводы.
Реестр HDIN подтверждает серьезность дельта гепатита, но также подчеркивает гетерогенность характеристик пациента и клинические результаты в разных регионах. Существует настоятельная необходимость в новых вариантах лечения инфекции HDV.

ВВЕДЕНИЕ

Дельта гепатит вызван заражением вирусом гепатита D (HDV) и считается самой тяжелой формой хронического вирусного гепатита. HDV не обладает способностью синтезировать свои собственные белки оболочки и зависит от наличия белков оболочки HBV для упаковки своего генома и получения инфекционных частиц. Таким образом, инфекция HDV может возникать только у пациентов с гепатитом В, либо как одновременная коинфекция, либо суперинфекция. По сравнению с моноинфекцией HBV, дельта гепатит был связан с более быстрым прогрессированием заболевания печени до цирроза и декомпенсации функции печени, а также увеличением частоты гепатоцеллюлярной карциномы [13]. Во всем мире около 240 миллионов человек считаются положительными по HBsAg [ 4], в том числе 2-8% были также инфицированы и HDV, в результате чего 10-20 миллионов человек во всем мире страдают от гепатита дельта[5]. Распространенность дельта гепатита значительно различается среди разных регионов мира.

Турция и другие восточноевропейские и средиземноморские районы по-прежнему считаются эндемическими районами [4,6,7]. Сообщается о особенно высокой распространенности инфекции HDV в Пакистане, Монголии, северо-западной части Бразилии, Полинезии и некоторых частях Центральной Африки [8-15]. В центральной Европе и Северной Америке дельта гепатит в основном является проблемой среди иммигрантов и людей, употребляющих инъекционные наркотики [16,17]. Было описано, по меньшей мере, восемь различных генотипов HDV [5], которые, возможно, связаны с различными клиническими особенностями. Наиболее распространенный генотип HDV 1, ответственный за большинство случаев дельта гепатита в Европе, Северной Америке и Южной Азии и связан с большей степенью тяжести заболевания печени [18-20]. Генотипы 2 и 4 в основном распространены в Восточной Азии и Якутском регионе России, а генотип 3 HDV наблюдается исключительно в северо-западной части Южной Америки, особенно в бассейне Амазонки. Генотипы 5-8 описаны в сыворотках пациентов африканского происхождения [21]. Инфекция генотипа 3 HDV связана с особенно плохим прогнозом [22-24]. Однако имеются ограниченные данные, сравнивающие характеристики пациентов и клинические курсы инфекции дельта гепатита в разных регионах мира. Эта информация может помочь лучше понять, приводят ли факторы хозяина или вирусные факторы к определенным клиническим последствиям при заболеваниях печени, что может объяснить патофизиологические особенности инфекции HDV. Цель реестра HDIN - описать клинические и вирусологические особенности пациентов с инфекцией HDV в разных географических регионах мира. Более того, мы стремились собрать информацию об использовании противовирусной терапии, чтобы лучше определить потребности в альтернативных подходах лечения, кроме того, мы провели ретроспективный анализ результатов, чтобы определить параметры, связанные с клиническими точками.

МЕТОДЫ

Критерии включения и процесс
Все пациенты должны были быть HBsAg положительным и анти-HDV положительным в течение как минимум 6 месяцев. Подробное описание процесса включения и определения осложнений, связанных с печенью, цирроза в частности, приведены дополнительно. Для исследования мы использовали контрольный список STROBE Statement, который должен быть включен (таблица 1).

Таблица 1) Исходные характеристики включенных пациентов:





РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты
Анализ был основан на данных, введенных 19 отдельными центрами (дополнительная таблица 2) из 15 стран, включая Австрию, Бельгию, Бразилию, Грузию, Германию, Грецию, Италию, Монголию, Пакистан, Республику Молдова, Румынию, Россию, Испанию, Турцию и Соединенные Штаты. Всего было зарегистрировано 1605 пациентов. Пациенты с неполными данными были исключены из анализа. Таким образом, следующий анализ был основан на 1576 пациентах. Сеть включала 598 (38%) женщин и 979 (62%) мужчин-пациентов со средним возрастом 36,7 лет (таблица 1). Пациенты были разделены по стране рождения в Восточном Средиземноморье (например, Турция, Греция), Восточной Европе и Центральной Азии, Центральной и Южной Европе, Южной Азии (в основном в Пакистане) и Южной Америке (в основном в Бразилии) (рис. 1). Большинство пациентов родились в Восточной Европе (n = 678) или в Южной Азии (n = 398), затем Южная Америка (n = 193), Восточное Средиземноморье (n = 161) и Центральная Европа (n = 90). Только 13 пациентов родились в Африке.


Серологические и вирусологические параметры
HBeAg-положительный гепатит дельта был обнаружен у 22,8% пациентов. Более того, 85,3% были положительными по HDV-РНК, но только у 59,8% пациентов была обнаружена HBV-ДНК. Анти-HCV были обнаружены у 6,3% пациентов, но РНК HCV была обнаружена только у 13 пациентов (3,3%) (таблица 1). Количественные значения для РНК HDV, данных ДНК HBV или HCV не были доступны.

Гематологические и биохимические параметры

Гематологические и биохимические параметры демонстрируют широкую изменчивость (табл. 1). Низкие показатели тромбоцитов (<100 000 / мкл) были обнаружены у 23% пациентов, высокие значения МНО (> 1,2) у 23% и низкий альбумин (<3,5 г / л) у 19% пациентов.

Региональные характеристики

Пациенты из Центральной Европы имели средний возраст 46,4 года (диапазон: 14-71), тогда как пациенты из Восточной Европы (35,7 года, диапазон: 1-79) и Южной Азии (32,7 года, диапазон: 11-70) были моложе (оба p <0,01) (дополнительная таблица 3). HBeAg был отрицательным в большинстве случаев, хотя пациенты из Южной Азии с большей вероятностью были положительными по HBeAg (35,2%) по сравнению с пациентами из других регионов (10,3% - 16,1%). Было обнаружено, что HDV-РНК чаще встречается у пациентов из Южной Азии (86,9%) и Восточной Европы (86,4%) (CE 58,9%, SA 46,1%). В Южной Азии 60,8% пациентов были положительными по HBV-ДНК по сравнению с 14,0% в Южной Америке (p <0,01). Анализ коинфекции HCV показал, что 6,3% пациентов были анти-HCV-положительными. Пациенты из Центральной Европы чаще отмечали положительный результат Anti-HCV (22,2%) по сравнению с другими регионами. Пациенты из Восточной Европы имели самые высокие уровни билирубина (1,9 мг / дл 0,1-21) (таблица 2а). Более 40% пациентов из Южной Азии имели низкий альбумин <3,5 г / л по сравнению с 17,3% из Южной Америки и 18,3% из Центральной Европы (как р <0,01) (рисунок 2b). Низкое количество тромбоцитов <100 000 / мкл было обнаружено у 23% из всех пациентов. Особенно в Центральной Европе и Южной Америке более 35% пациентов имели низкие показатели тромбоцитов ниже 100 000 / мкл по сравнению с 28,4% в Восточном Средиземноморье, 27,7% в Южной Азии и 20,8% в Восточной Европе (p <0,01) (рисунок 2c ). МНО выше> 1.2 была обнаружена у 68% пациентов из Южной Америки по сравнению с 32% в Южной Азии и Центральной Европы ( p <0,01) (рисунок 2d). Что касается различных показателей фиброза, то среди регионов было только несколько различий. Большинство пациентов имели оценку Beline-Event Anecastipation (BEA) B, оценку APRI 0,5 - 2 и MELD <15 баллов (не показаны).

Режимы противовирусного лечения

В отличие от предыдущего анализа, в котором пациенты были сгруппированы в зависимости от страны рождения, анализ антивирусного лечения основывался на регионах участвующих центров, поскольку доступ к терапии определяется страной проживания. В целом, антивирусная терапия была введена 356 пациентам (28%). 264 пациента получали терапию на основе IFNa (n = 107 пегилированным IFNa и 78 обычным IFNa, n = 79 комбинированной терапией, либо с последующим подключением аналогов нуклеотидов (t) (NUCs), 92 были пролечены только NUCs, а 895 не получали никакой противовирусной терапии , Информация о антивирусной терапии не была доступна для 325 пациентов. Большинство пациентов, получавших только NUCs, получали либо ламивудин (n = 82), либо энтекавир (n = 76) (дополнение 1). В Центральной Европе почти половина пациентов лечились, а в странах Южной Азии редко применялась антивирусная терапия. Во всех регионах пациенты в основном получали лечение на основе IFNa (рисунок 3). Затем мы проанализировали пациентов, которых лечили, и как эти пациенты отличались по своим исходным характеристикам. Удивительно, что у пациентов, которые лечились, была более низкая активность биохимических показателей по сравнению с необработанными пациентами. Эти результаты были подтверждены анализом пациентов, получавших только NUC или простые IFNa. Кроме того, пациенты, получившие лечение, имели значительно более высокий возраст (p <0,01) и более низкое количество тромбоцитов (p <0,01), особенно те, которые получали NUCs. Большинство пациентов, получавших лечение, имели показатель APRI между 0,5-2, c соотношением АСТ / АЛТ <1, показателем MELD <15 и имели значения индекса BEA B (не показаны).

Факторы, связанные с РНК HDV-положительностью, циррозом печени или развитием клинических конечных точек.

Факторы, связанные с позитивностью РНК HDV
Среди когорты 1576 пациентов с анти-HDV-позитивными 718 были обозначены как положительные по РНК HDV. Предыдущее противовирусное лечение дельта гепатита было связано с отрицательным результатом РНК HDV (OR 0,5, 95% ДИ 0,3-0,7), что можно было подтвердить в последующем многофакторном анализе (таблица 2). Положительный результат РНК HDV был связан с низкими уровнями альбумина и количеством тромбоцитов, а также с высоким уровнем АСТ в одномерном и многофакторном анализе. Интересно, что также регион происхождения был связан с состоянием РНК HDV: в Центральной Европе страна происхождения была связана с отрицательной РНК HDV (OR: 0,2), тогда как Южная Азия была связана с положительной РНК HDV (OR: 2,9).

Таблица 2) Параметры, связанные с положительной РНК HDV (n = 718) при одномерном и многомерном анализе



Цирроз печени

Цирроз печени был обнаружен у 635 пациентов (48,7%). Факторы, существенно связанные с присутствием цирроза в однофазных и многомерных логистических регрессионных анализах, показаны в таблице 3. Анализ модели обратной регрессии показал, что количество тромбоцитов, АСТ, щелочная фосфатаза, терапия NUCs и возраст были независимо связаны с наличием цирроза печени (таблица 3 ). Регион происхождения не был связан с наличием цирроза при многофакторном анализе.

Таблица 3) Параметры, связанные с циррозом печени (n = 635) при одномерном и многомерном анализе



Оценка клинических конечных точек

Последующая декомпенсация функции печени произошла у 159 пациентов. Гепатоцеллюлярная карцинома присутствовала у 30 пациентов. Трансплантация печени должна была выполняться у 44 пациентов. В Южной Америке 30,4% пациентов развили клиническое событие по сравнению с пациентами из других регионов (EM 11,3% (p <0,01), EE 16,3% (p <0,01), CE 12,6% (p <0,01), SAS 7,5% (p <0,01)) (рисунок 4). В общей сложности 178 пациентов (14,7%) имели по крайней мере одну конечную точку, связанную с печенью, в последующем или при первичном посещении. Факторы, значительно связанные с клиническими конечными точками, показаны в таблице 4. Лечение ИФН было многократно связано с отсутствием конечных точек по сравнению с лечением NUCs P <0,01: OR 0,1; 95% ДИ 0,06-0,3. Кроме того, мы провели многомерный обратный анализ, который показал, что высокий возраст, низкий альбумин и высокий креатинин, а также Южная Америка как страна происхождения были связаны с наличием конечных точек, связанных с печенью (таблица 4).

Таблица 4) Параметры, связанные с различными конечными точками (n = 178) при одномерном и многомерном анализе

[MapaT]

Взгляд Марио Ризетто на будущее терапии вирусного гепатита D. Как всегда лаконично.

Перевод:


Targeting Hepatitis D
Mario Rizzetto, MD
Division of Gastroenterology, University of Torino, Torino, Italy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29471567

Абстрактные

Новые терапевтические стратегии лечения хронического гепатита D направлены на то, чтобы лишить вирус гепатита D (HDV) функций, необходимых для завершения жизненного цикла, которые обеспечиваются вирусом гепатита B (HBV) и клеткой - хозяином. Существующими вариантами являются (1) синтетический полипептид Myrcludex B, ингибитор рецептора - входа таурохолата натрия; (2) ингибирование лонафарнибом фарнезилирования большого антигена HD, необходимого для сборки вирионов; (3) полимеры нуклеиновых кислот REP 2139, ингибитор высвобождения HBsAg и субвирусных частиц HBV, необходимых для морфогенеза HDV вирионов. Lonafarnib и Myrcludex в монотерапии снижали уровень HDV-РНК в сыворотке крови, но не уменьшали HBsAg; Эти средства могут обеспечить дополнительную эффективность пегилированной терапии интерфероном альфа (PEG IFN-α).

Появление новых противовирусных препаратов против вируса гепатита B (HBV) и вируса гепатита C (HCV) привело к резким изменениям в медицинской практике лечения вирусных заболеваний печени, но данный успех не затронул гепатит D. Терапия по-прежнему основана на интерфероне альфа, который был эмпирически введен в клиническую практику 30 лет назад после доказательства эффективности при лечении гепатите B: результаты умеренные, а появление наилучших методов лечения является неотложной медицинской необходимостью. Уникальная природа вируса гепатита D (HDV) является основным препятствием на пути развития направленной терапии. Вирус имеет кольцевой РНК-геном, состоящий из 1700 нуклеотидов; он слишком мал для кодирования сложных белков, таких как полимеразы и протеазы, которые приводят к процессу репликации; HDV опирается на механизмы зараженного гепатоцита, который дублирует вирусный геном через клеточные ДНК-зависимые РНК-полимеразы, перенаправленные для копирования вирусной РНК. РНК-полимеразы хозяина удлиняются над круговым геномом, мультимерным линейным транскриптом РНК, который затем восстанавливается до инфекционных форм двумя рибозимами в геномных и антигеномных нитях вируса, эти единственные репликационные функции вирусного происхождения и могут в будущем представлять собой специфическую мишень для интерференционной технологии РНК.

В настоящее время обычные противовирусные препараты, подобные тем, которые ингибируют репликативные ферменты HBV и HCV, не эффективны в отношении HDV. Усилия по нацеливанию на вспомогательный вирус - HBV при помощи ламивудина, адефовира, энтекавира и тенофовира не увенчались успехом. HDV требует от HBV только поверхностного антигена HBV (HBsAg), необходимого для формирования его вириона, тогда как антивирусные препараты HBV ингибируют синтез ДНК HBV но не мешают транскрипции HBsAg с ccc-DNA. Текущие новые терапевтические усилия направлены на то, чтобы нарушить жизненный цикл HDV, лишив его критических функций, которые предоставляются HBV или клеткой - хозяином. Оценены три стратегии (►Инструмент 1). Что касается проникновения HBV, для входа в гепатоциты оболочка HBsAg с HDV связывается с натрий-таурохолатным котранспортирующим полипептидом (NTCP) на клеточной мембране, и это взаимодействие обеспечивает мишень для блокирующих агентов. Созревание HDV обозначаются трансляционными изменениями двух изоформ антигена гепатита D (HDAg), экспрессируемых вирусом. Эти изменения катализируются клеточными ферментативными процессами, один из них, фарнезилирование большого HDAg (L-HDAg), способствует сборке вирусного рибонуклеопротеина с HBsAg, и вмешательство в этот процесс определяет вторую цель. Чтобы быть экспортированным за пределы клетки HDV должен инкапсулироваться в слой HBsAg, и ингибирование полимерами нуклеиновых кислот (NAP) высвобождения HBsAg и вирусных HBV субчастиц из клеток определяет третью мишень.


Несмотря на сильную медицинскую потребность, большая фармакология до сих пор не обратила внимания на гепатит D, что предположительно обусловлено отсутствием экономической выгоды от болезни, имеющей ограниченное значение в богатом промышленно развитом мире, но преобладающей в бедных районах развивающегося мира с плохими медицинскими и финансовыми ресурсами. Задача и бремя терапевтических исследований отводится научно-исследовательским учреждениям и малым предприятиям с ограниченными ресурсами; прогресс идет медленно, а накопленные данные по-прежнему ограничены несколькими документами и несколькими тезисами.

Опыт IFN.

В разных небольших исследованиях со стандартным и пегилированными интерферонами альфа (Peg IFN) вероятность вирусного ответа при хроническом гепатите D составила в среднем 25% . В крупнейшем, Hep-Net International испытании по лечению дельта-гепатита (HIDIT-1), в общей сложности 60 пациентов получили Peg IFN с или без адефовира; к концу исследования кумулятивный вирусный ответ с Peg IFN, как в монотерапии, так и в комбинации, составлял всего 28 %. Эти цифры, тем не менее, слишком оптимистичны. Конечной точкой терапевтического успеха, на который они основаны, является устойчивый вирусный ответ (УВО), то есть сохранение отрицательной HDV-РНК в сыворотке через 6 месяцев после прекращения терапии. Эта конечная точка была внедрена из опыта HCV; однако в то время как при гепатите C УВО является синонимом элиминации вируса, вирусные рецидивы часто возникают у пациентов с гепатитом D, которые достигают «УВО». Исследование HIDIT-1 является парадигматическим; 8 из 16 пациентов, получивших УВО после терапии (56%), снова стали HDV-РНК положительными по меньшей мере один раз во время наблюдения в течение 4 лет. Поэтому применительно к гепатиту D термин УВО может не соответствовать клиренсу HDV и не является надежной терапевтической конечной точкой. Расхождение объясняется очень высокой инфекционностью HDV в пределах положительного состояния HBsAg; вирус был передан HBsAg-положительным шимпанзе с инокулятом, настолько малым, что составлял 1 мл HBV / HDV-положительной сыворотки, разведенной 11 раз. Учитывая, что порог чувствительности анализов для определения HDV-РНК сыворотки составляет 10 копий вируса / мл, но титр естественной инфекционности HDV может быть намного выше, у пациентов с HDV, которые достигают УВО, но остаются положительными по HBsAg, они все еще могут поддерживать HDV в неопределяемых количествах, что, тем не менее, может способствовать вирусному рецидиву в установлении сохраняющейся положительности HBsAg. Очевидно, что для оценки эффективности новых методов лечения необходимо учитывать терапевтические парадигмы, отличные от тех, которые были подтверждены для лечения ВГС и ВГВ.

Новые лекарства, нацеленные на HDV
Myrcludex B

Признание того, что NTCP является рецептором для входа HBV и HDV в гепатоциты, привело к исследованию in vitro и на животной модели нескольких препаратов для определения их способности ингибировать этот рецептор и предотвратить проникновение HBsAg в печень. Было обнаружено, что ирбесартан, эзетимиб, ритонавир, 15 циклоспорин, производные циклоспорина SCY446 и SCY45O17 и проантоцианидин и его аналоги 18 ингибируют связывание HBsAg in vitro. Недавно было разработано человеческое моноклональное антитело, 2 H5-A14, которое блокирует взаимодействие preS1 с NTCP и нейтрализует HBV и HDV в модели мыши. HBsAg связывается с NTCP через миристолированный сайт рецептора Nterminal вирусного домена preS1, связывание блокируется в культуре клеток и в модели гуманизированной мыши синтетическими липопептидами, которые имитируют сайт рецептора в домене preS1. Первое лекарственное средство с блочным введением, используемое при лечении HDV, представляет собой Myrcludex B (MyrB), миристоилированный синтетический N-ацилированный пептид домена preS1 HBV. В исследовании по безопасности Blank et al. Определили, что концентрация MyrB, которая блокирует вход HBV и HDV, в 100 раз ниже, чем необходимое для ингибирования транспорта желчных кислот. Восходящие дозы MyrB (до 20 мг) вводились 36 здоровым добровольцам. Препарат хорошо переносился без признаков токсичности; умеренные и временные возвышения амилазы и липазы наблюдались у семи пациентов, но клинически разрешались спонтанно, без коррекции.

Lonafarnib

Критическим для морфогенеза HDV является пренилирование L-HDAg гепатоцитом; Процесс прениляции, посредством которого пренильные фрагменты ковалентно добавляются к белкам, чтобы сделать их более липофильными и облегчать белковые взаимодействия. Эта стадия необходима для содействия взаимодействию L-HDAg с HBsAg для морфогенеза вириона, а ингибирование данного процесса обеспечивает основу для новых терапевтических стратегий. Пренильная группа, взаимодействующая с L-HDAg, представляет собой фарнезил, который связан с L-HDAg клеткой фарнезилтрансферазы. После демонстрации in vitro и на мышинах моделях различные ингибиторы фарнезилтрансферазы уменьшали репликацию HDV. Lonafarnib (LNF) трициклический производный карбоксамида, первоначально испытанный в качестве противоопухолевого агента, был разработан как прототипный ингибитор фарнезилтрансферазы для клинических исследований в лечении HDV.

Полимеры нуклеиновых кислот

NAP представляют собой отрицательно заряженные молекулы, состоящие из одноэлементных фосфоротиоидных олигонуклеотидов, которые препятствуют начальной неспецифической адсорбции вирусов на поверхности клетки; их противовирусная активность зависит от амфипа- тичности, обусловленной фосфоротиоацией. Антивирусный эффект является независимым от последовательности, но зависит от размера, требуя по меньшей мере 20 нуклеотидов для значительной противовирусной активности. Исследования на утках, зараженных вирусом гепатита В (DHBV), позволили предположить, что различные NAP способны блокировать проникновение DHBV в утиные гепатоциты и уменьшать секрецию из клеток поверхностного антигена этого вируса. В первом исследовании на людях, NAP REP 2055 и NAP REP 2139 (REP 2139) были проведены на пациентах с положительными хроническими HBV-инфекциями HBV-eantigen (HBeAg), получавшими значительное снижение сывороточного HBsAg. С этой предпосылкой, REP-2139 был выбран для экспериментального исследования и оценен для безопасности и эффективности в сочетании с Peg IFN при лечении HDV.

Результаты
Myrcludex B и Lonafarnib

В режиме монотерапии Myrcludex B: Bogomolov et al оценили MyrB при лечении HDV, чтобы предоставить доказательство того, что блокирование входа HBsAg может предотвратить де-novo HBV-инфекцию еще неинфицированных клеток печени, тем самым уменьшая популяцию HDV-положительных клеток , позволяя гепатоцитам, не содержащим HDV, регенерировать и в конечном итоге приводить к уничтожению вируса. Соответственно, основной конечной точкой исследования был ответ по HBsAg, определяемый как снижение HBsAg в сыворотке по меньшей мере на 0,5 log IU / мл. Препарат вводили семи пациентам в дозе 2 мг ежедневно подкожно в течение 24 недель. Терапия в течение 6 месяцев сопровождалась> 1 log10 снижением HDV-РНК у четырех пациентов, получавших только MyrB; лечение привело к нормализации аланинаминотрансферазы (ALT) у шести пациентов. Однако MyrB не уменьшал титр сывороточного HBsAg; Уровни HDV-РНК восстанавливалась у всех пациентов после лечения.
Lonafarnib: Koh et al, исследовали препарат для лечения пациентов с показателем фиброза Ishak 3, все HBeAg негативные, с пограничной ДНК HBV в сыворотке и по крайней мере 10^5 МЕ / мл HDV-РНК. Пациенты были рандомизированы на две группы, которые получали пероральный LNF в течение 28 дней и наблюдались в течение 6 месяцев после терапии. Восемь пациентов были в группе 1; шесть из них получали LNF 200 мг в день и два получали плацебо. Шесть пациентов были отнесены к группе 2; четыре из них получали LNF 400 мг в день и два получали плацебо. После завершения терапии два пациента, получавших плацебо в группе 1, были перенесены в группу 2 и получили 400 мг LNF. К концу терапии, уровень HDV RNA снизился на 0, 73 log10 МЕ / мл с более низкой дозой и на 1,54 log10 МЕ / мл с более высокой дозой; снижение было значительно выше, чем плацебо (0,12 log10 МЕ / мл). Сывороточный уровень HBsAg и ALT не изменялись, и РНК HDV возвращалась к исходному уровню у всех пациентов после прекращения терапии. Толерантность была плохой; наиболее важные побочные эффекты имели место с дозой 400 мг и были желудочно-кишечные (прерывистая рвота в 50%) и потеря веса (в среднем 4 кг). Поскольку LNF метаболизируется цитохромом P450-3A4,35, ингибитор CPY3A4 ритонавир был добавлен к терапии LNF для уменьшения побочных эффектов и достижения более высокого уровня препарата при более низкой доставке. Исследования под аббревиатурой LOWR HDV (LOnafarnib With Ritonavir для HDV) продолжаются и до сих пор были представлены в абстрактной форме. В LOWR HDV-2, LNF давали трем пациентам в течение 8 недель в дозе 100 мг BD вместе с ритонавиром 100 мг в день. По сравнению с дозой 100 мг и дозой 300 мг без ритонавира, LNF плюс ритонавир давали налучший антивирусный ответ, что привело к уменьшению HDV-РНК на 3,2 log 10 МЕ / мл после 8 недель терапии; уровни LNF в сыворотке пациентов, получавших ритонавир, были на 4-5 выше по сравнению с LNF без ритонавира. Побочные эффекты были сходны с монотерапией, но в меньшей степени.
В LOWR HDV-4, 15 пациентам был назначен 50 мг LNF с ритонавиром 100 мг в день; ритонавир поддерживали на уровне 100 мг независимо от дозы LNF. Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем HDV-РНК составляло 0,98 log10 МЕ / мл на 24 неделе, и оно уменьшилось до> -1,5 log10 МЕ / мл у 58% пациентов. У большинства пациентов был диарея; диарея 3 степени и астения произошли у трех пациентов. Снижение HDV-РНК было связано с рецидивом ДНК HBV у пациентов, которые не получали противовирусную терапию против HBV, что указывает на подавляющее действие HDV на репликацию HBV. Снижение HDV не сохранилось после прекращение терапии, а виремия восстановилась; сывороточный HBsAg не изменился.
Таким образом, как MyrB, так и LNF временно уменьшали уровень HDV-РНК, но их антивирусный эффект не превалировал. Не было обнаружено мутаций HDV; обе терапии предлагают высокий генетический барьер, поскольку их цель не связана с генетикой HDV. MyrB нормализовал ALT и имел отличный клинический эффект; LNF не влиял на данный фермент. Не уменьшился титр сывороточного HBsAg; это было неожиданно для MyrB, так как в соответствии с постулированным механизмом действий первичной конечной точкой исследования должен был быть ответ HBsAg.

REP-2139 в сочетании с Peg IFN

Недавно было опубликованы результаты 2-го этапа концептуального исследования REP 2139 в сочетании с Peg IFN. Исследование включало 12 пациентов в возрасте от 18 до 55 лет из Молдовы с генотипом 1 HDV-РНК; они были инфицированы более 17 месяцев. Все были отрицательными по HBeAg, имели отрицательную или низкие уровни ДНК HBV и, как сообщается, имели хронический гепатит без цирроза; цирроз был исключен по печеночным и гематологическим параметрам, абдоминальному ультразвуку и жесткости печени (KPa <10 у семи пациентов,> 10 у пяти пациентов). Концентрация HBsAg в сыворотке в начале исследования составляла> 1000 МЕ / мл. Пациенты получали 500 мг внутривенно REP 2139 один раз в неделю в течение 15 недель, а затем 250 мг внутривенно REP 2139 в сочетании с 180 мкг подкожного Peg IFN один раз в неделю в течение 15 недель, а затем монотерапией Peg IFN 180 мкг один раз в неделю в течение 33 недель. Их контролировали на протяжении 1 года после терапии. Одиннадцать пациентов стали HDV-РНК отрицательными во время лечения, при этом HDV-РНК резко уменьшалась с первых недель монотерапии REP; девять были отрицательными в конце лечения и семь в конце наблюдения (►FIG 2A). В конце наблюдения девять имели нормальные сывороточные аминотрансферазы. У шестерых, уровень HBsAg снизился до <0,05 МЕ / мл к концу лечения; пять поддерживали ответ HBsAg в конце наблюдения (►Fig.2B).
Были зарегистрированы различные побочные эффекты, связанные главным образом с токсичностью PEG IFN. Пирексия, озноб и астения наблюдались у 100%, 75%, 67% пациентов, соответственно. У восьми пациентов наблюдалась нейтропения (67%), у 10 пациентов тромбоцитопения (83%), требующая введения Eltrombopag у двух пациентов. У 5 пациентов (42%) АЛТ увеличивалась во время терапии; по сообщениям, повышение уровня фермента было клинически без осложнений. Серьезных нежелательных явлений не было описано во время исследований REP 2139. Шесть пациентов разработали антитела к HBsAg (анти-HBs), титры превышали 7681 мМЕ / мл после введения Peg IFN; у пяти все еще были антитела в конце наблюдения (►Fig.2C).





Вывод

Новые препараты, нацеленные на HDV, скорее всего, приведут к лучшему контролю гепатита D в ближайшие годы. Предварительные данные REP 2139 / Peg IFN являются наиболее перспективными. Если это подтвердится в более крупных, хорошо спроектированных и рандомизированных исследованиях, эта терапевтическая стратегия обеспечит прорыв, по сравнению с терапией на основе IFN-α; однако биологический фон терапии REP 2139 в настоящее время плохо изучен, и молекулярный механизм, с помощью которого лекарство оказывает терапевтический эффект, должен быть выяснен, чтобы дать обоснование для оптимизации терапии. С новыми препаратами количество пациентов, излеченных от гепатита D мы надеемся увеличить. Тем не менее, управление пациентами, которые не имеют ответа HDV или не теряет HBsAg, независимо от кинетики HDV-РНК, останется проблематичным. Можно ожидать, что доля пациентов с отрицательными HDV-РНК и HBsAg будет увеличиваться по сравнению с лечением монотерапией ИФН; дилемма заключается в том, как долго должны эти пациенты лечиться и может ли HDV / HBsAg в конечном итоге быть искоренена путем расширения терапии. Если HDV становится необнаружимым, но HBsAg остается неизменным, требуется длительное клинически беспрецедентное наблюдение, чтобы сделать вывод о том, что лечение привело к искоренению HDV: как долго длительное наблюдение необходимо не было установлено, а тем временем вирусологические рецидивы происходили и спустя годы после УВО. Длительное лечение повысит проблему толерантности и безопасности, в частности, в сочетании с плохо переносимым ИФН-α; IFN-λ может служить альтернативой, так как этот цитокин, как предполагается, вызывает меньше побочных эффектов, чем IFN-α, и может быть более подходящим для длительных методов лечения. Текущие и будущие испытания покажут, могут ли новые лекарственные средства еще больше увеличить шансы эрадикации HDV в течение разумных сроков лечения, совместимых с толерантностью и безопасностью пациента, и могут ли они корректироваться для поддержания скрытых, клинически неактивных HDV-инфекций при продолжении терапии.

[MapaT]

Распространенность и клинический ход дельта-инфекции в Греции: 13-летнее проспективное исследование (2013 г.)

Перевод:

Prevalence and clinical course of hepatitis delta infection in Greece: A 13-year prospective study
Emanuel K. Manesis , Georgia Vourli , George Dalekos , Themistoclis Vasiliadis , Nina Manolaki , Athina Hounta , Sotirios Koutsounas , Irini Vafiadis , Georgia Nikolopoulou , Gregory Giannoulis, George Germanidis, George Papatheodoridis, Giota Touloumi

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?te ... tive+study

Предыстория и цели:
В Европе уровень заболеваемости вирусом гепатита D (HDV) снизился, однако в последних отчетах отмечается тенденция к росту. Мы сообщаем об эпидемиологических изменениях, клиническом прогрессе и влиянии лечения на естественный ход инфекции HDV в Греции в течение последних 13 лет.

Методы.
Перспективные данные были извлечены из когортного исследования HepNet.Greece.

Результаты:
С 1997 года 4673 хронических случая HBV (ХГВ) (4527 взрослых, 146 детей) были под наблюдением. Две тысячи сто тридцать семь пациентов были протестированы на анти-HDV [n=101 (4,7%) положительных. Распространенность анти-HDV среди HBsAg-положительных составила 4,2%; ниже у коренных греков (2,8%), чем у иммигрантов (7,5%) или у детей (15,3%, р <0,001). В течение 2,3 лет наблюдения HDV инфекция наблюдалась у 11/2047 пациентов с положительным результатом HBsAg (2,2 новых дельта-инфицированных взрослых и 8,7 детей на 1000 HBsAg-позитивных в год). HDV-положительные пациенты по сравнению с взрослыми носителями ХГВ были моложе (p = 0,035) и имели более активное и прогрессирующее заболевание на исходном уровне, о чем свидетельствуют лабораторные показатели и более высокая распространенность цирроза в более раннем возрасте. Во время медианного наблюдения (4,2 года) значительно больше у анти-HDV положительных, чем инфицированных только ВГВ, развилось первое событие, связанное с печенью (20,0% против 8,5%, pLog-rank = 0,014). Лечение было получено 46/90 (51,1%) пациентами, 40 из них получили интерферон. При многофакторном анализе интерферон значительно уменьшал прогрессирование заболевания у пациентов с HDV - инфекцией [HR = 0,14 (95% ДИ: 0,02-0,86, p = 0,033)].

Выводы.
В Греции серология HDV в настоящее время тестируется только у одной трети пациентов с HBsAg. Распространенность HDV ниже у местных греков по сравнению с иммигрантами, которые могут вносить> 50% бремени инфекции HDV в Греции. Данные показывают, что HDV-инфекция является быстро прогрессирующей болезнью, но лечение на основе интерферона может изменить курс заболевания.
2013, Европейская ассоциация по изучению печени. Опубликовано Elsevier B.V. Все права защищены.

Введение

После открытия вируса гепатита D (HDV) распространенность анти-HDV была отмечена у 25% носителей HBsAg во многих европейских странах, включая Грецию [1,2]. В последующие два десятилетия распространенность анти-HDV снижалась, главным образом, из-за эффективных мер по борьбе с распространением вируса гепатита B (HBV) [3,4], поэтому в начале 2000-х годов гепатит дельта считался «исчезающей болезнью» в Европе [ 5]. Тем не менее, более свежие сообщения с нескольких европейских исследованиях свидетельствуют о растущей распространенности инфекции HDV, связанной, главным образом, с иммиграцией из районов с высокой распространенностью и местными нишами потребителей внутривенных наркотиков (IVDU) [6-8]. В то же время, после введения эффективных методов лечения, естественный ход инфекции HBV также изменился [9], и изменения основного заболевания могут также косвенно повлиять на естественный ход инфекции HDV. В Греции, кроме систематического продольного исследования инфекции HDV в сообществе Архангелоса и прилегающей области на острове Родос [2], ни одно общенациональное исследование не проводилось для оценки распространенности, клинического течения и результатов лечения хронического гепатита D. Рост иммиграции, возможно, изменил национальный профиль инфекции HDV. В переписи населения 2001 года иммигранты, находящиеся в Греции насчитывали 762 191 человек или 7% от местного населения [10,11], но истинное число, вероятно, намного превышает 1 200 000 из-за большого числа нелегальных иммигрантов [12]. Большинство иммигрантов в Греции происходят из северных балканских стран (57,5% албанцев) [10], которые, как известно, имеют высокую распространенность HDV [13,14]. Поэтому мы продолжили анализ данных из исследования когорты HepNet.Greece. Эта сеть, созданная в 2003 году при поддержке Греческого центра по борьбе с инфекционными заболеваниями (KEELPNO), собирает данные из 21 центра гепатологии по всей Греции, оценивая текущую эпидемиологию, клинический курс, продольные изменения и лечебный эффект на ход естественный курса вирусного гепатита B, C и D в Греции. Целью этого исследования было оценить распространенность HDV-инфекции у коренных греков и иммигрантов, клинический курс и влияние лечения на прогрессирование HDV-коинфекции по сравнению с HBV-моноинфекцией у пациентов, проспективно исследованных с 1997 по 2010 год.

Результаты

Базовые характеристики пациентов с HBsAg, прошедших тестирование на HDV.
Алгоритм отбора образцов пациентов с HDV-инфекцией, включенных в исследование когорты HepNet.Greece, показан на рисунке 1, с указанием возраста на фиг.2A. Из 4673 оцениваемых случаев ХГВ (4527 взрослых и 146 детей), зарегистрированных с 1997 года, только 2137 (45,7%) были оценены на анти-HDV (2078 взрослых и 59 детей) в начале исследования. В группу входили 1577 местных греков, 365 балканских иммигрантов (Албания - 93,2%, Румыния - 2,2%, Болгария - 3,0%, Молдавия - 1,6%), 98 иммигрантов из Ближнего Востока, Центральной Азии и Африки и 97 HBsAg положительных пациента неизвестного происхождения. Из 2137 HBsAg-положительных пациентов, прошедших тестирование на HDV в начале исследования, 90 (4,2%) были анти-HDV-положительными. Базовые характеристики пациента по статусу HDV представлены в таблице 1. В группу HDV позитивных были включены 81 взрослых (65,4% мужчин) со средним возрастом при зачислении 43,1 (31,4-53,1) лет и 9 детей (77,8% мужского пола) (6,2 -11,3) лет. Взрослые пациенты (n = 1997) и дети (n = 50) с HBV-моноинфекцией при представлении имели сходный пол, но взрослые пациенты были значительно старше по сравнению с пациентами с коинфекцией HDV (47,5 против 43,1, p = 0,035). На исходном уровне биопсия печени была выполнена у 37% из 774 взрослых пациентов [730/1997 (36,6%) в группе HBV-моноинфекции; у 44/81 (54,3%) HDV-коинфекция] и у 49,2% из 59 детей [22/50 (44,0%) с HBV-моноинфекцией; 7/9 (77,8%) HDV-коинфицированных]. Среди взрослых пациентов у 47/138 (34,1%) был обнаружен компенсированный, диагностированный при помощи проведения биопсии. Способ заражения был неизвестен у большинства (65,4%) пациентов с коинфекцией HDV. Сообщаемыми возможными источниками инфекции были семейный контакт (19,8%), парентеральный контакт с инфицированной кровью, включая IVDU (13,6%) и половой контакт (1,2%) (данные не показаны). Распространенность HBeAg не отличалась у взрослых с или без HDV (p = 0,316) или у детей (p = 0,722). При проведении анализа, как взрослые, так и дети с HDV-коинфекцией имели более активное заболевание по сравнению с пациентами с моноинфекцией HBV.




Временные изменения в тестировании анти-HDV в Греции

В целом, тестирование пациентов на анти-HDV в последнее время значительно снизилось в Греции. В период с 1997 по 2003 год 1280 из 2244 (57,0%) HBsAg-положительных пациентов было протестировано, по сравнению с только 857 из 2429 (35,3%) в период с 2004 по 2010 года (p <0,001).

Тенденции распространенности HDV в Греции

При исследовании выяснилось, что общая распространенность ВИЧ-инфекции в Греции составляла 4,2% и оставалась неизменной на протяжении всего наблюдения (4,1% против 4,4% в 1997-2003 и 2004-2010 годах, соответственно, p = 0,675). Распространенность HDV-инфекции среди коренных греческих взрослых была значительно ниже, по сравнению с иммигрантами (2,8% против 7,5%, р <0,001). Иммигранты из балканских стран имели показатель HDV 7,8% (26/333), а из стран Восточной Европы, Центральной Азии и Африки - 6,5% (6/93). Возрастная распространенность инфекции HDV показана на рисунке 2B. У детей общая распространенность была высокой (15,3%), неравномерно распределенной среди детей греческого населения (4,5). События, записанные на исходном уровне, а также события, происходящие при наблюдении, показаны в таблице 2.
Печеночные события на исходном уровне
HDV инфицированные взрослые по сравнению с HBV-моноинфицированными, имели более развитое заболевание печени с более высоким числом событий на исходном уровне (p <0,001). В обеих группах цирроз был самым частым первым событием, наиболее распространенным при коинфекции HDV, чем у пациентов с моноинфекцией HBV (p <0,001). Кроме того, у пациентов с коинфекцией HDV был цирроз в более раннем возрасте (p <0,001). После корректировки на другие существенные факторы (см. Раздел «Статистический анализ») многовариантный логистический анализ показал, что инфекция HDV имела значительное влияние, увеличивая вероятность возникновения неблагоприятного события в 2,58 раза [95% доверительный интервал (ДИ) 0,97- 6,85; p = 0,057]. Среди детей только один из группы, имевший HBV-моноинфекцию, продемонстрировал компенсированный цирроз в начале исследования.

События во время наблюдения

Во время наблюдения только один ребенок разработал клиническое событие. Следовательно, последующий анализ ограничивается взрослыми с активной инфекцией HBV. Медиана (95% ДИ) наблюдения взрослых пациентов с HBV-моноинфекцией составила 3,6 (3,3-3,9 лет) и 4,2 (2,9-5,3 лет) лет для группы HDV (p = 0,743). За это время 13/65 (20,0%) HDV инфицированных и 159/1836 (8,7%) HBV-моноинфицированных пациентов, без клинических событий при зачислении, разработали клиническое событие, разница была существенной при одноуровневом анализе (pLog-rank = 0.014; Фиг.3А). В многопараметрической модели пропорциональных рисков, включая лечение как ковариата, факторы, оказывающие значительное влияние на развитие первого события, были: наличие HDV-инфекции [HR 2.15 (CI 1.10 4.17); p = 0,024], возраст [HR за 10 лет 1,83 (ДИ 1,56-2,15); p <0,001] и количество тромбоцитов [HR 3,59 на 1000 / мм3 снижение (ДИ 2,31-5,58); p <0,001]. На начальном этапе цирроз был наиболее частым первым событием, которое происходит значительно чаще при коинфекции HDV, чем у пациентов с моноинфекцией HBV (pLog-rank = 0,017, фиг.3B). Случаи ГЦК происходили, но с гораздо меньшей частотой и без различия между двумя группами.

Лечение дельта гепатита в Греции. Тенденции и эффективность

Сорок шесть пациентов с HDV-инфекцией [40 взрослых (49,4%), 6 детей (66,7%)] получили лечение, а остальные 44 пациента (41 взрослый, 3 ребенка) этого не сделали. Сорок из 46 пациентов, получавших лечение [34/40 взрослых и все 6 детей], получали стандартную или пегилированную форму интерферона-альфа с средней продолжительностью 11,9 (6,7-15,5) месяцев, а 6 пациентов (15,0%) получали ламивудин 29,9 (16,7, 66,6) месяцев. Двенадцать пациентов все еще находились на лечении в конце наблюдения. Эффект любого лечения у всех пациентов с HBV-инфекцией был благоприятным и был связан со значительным снижением связанных с печенью событий [HR = 0,53, 95% ДИ (0,35 0,82); p = 0,004]. Включение термина взаимодействия в конечной многопараметрической модели не показало никакого другого лечебного эффекта при коинфекции HDV по сравнению с моноинфицированными пациентами HBV (pinteraction = 0.180). Эффект лечения в подгруппе пациентов с HDV-инфекцией был еще более благоприятным: HR = 0,12 (95% ДИ 0,02-0,75, p = 0,023). В попытке отличить влияние интерферона альфа от аналогов нуклеотидов (t) ide (NA), пациенты были разделены на две категории, зависящие от их терапии. Результаты для лиц, коинфицированных HDV, лечение NUCs и отсутствие лечения были скомпрометированы в одной группе из-за небольшого количества пациентов. В общей выборке (все пациенты с HBV-инфекцией независимо от HDV-коинфекции) эффект интерферона был защитным, но не значительным при номинальном уровне 5% (HR = 0,62, 95% ДИ (0,32-1,19), p = 0,153 ), тогда как эффект АН был значительно профилактическим (HR = 0,54, 95% ДИ (0,34-0,87), p = 0,011). В подгруппе пациентов с монотерапией HBV результаты были полностью аналогичными. Напротив, у пациентов с коинфекцией HDV влияние интерферона было значительным (HR = 0,14, 95% ДИ (0,02-0,86), p = 0,033), на что указывает снижение связанных с печенью событий.

Исходные характеристики HBV-моноинфицированных и HDV-коинфицированных взрослых и подростков / детей:


Клинические события на исходном уровне и во время наблюдения за пациентами с хроническим гепатитом HBV или HDV:

[MapaT]

Для общего понимания механизмов патогенеза HDV и его устойчивости к обработке интерфероном.

Перевод:

Hepatitis D Virus replication is sensed by MDA5 and induces IFN-β/λ responses in hepatocytes.
Zhang Z, Filzmayer C, Ni Y, Sültmann H, Mutz P, Hiet MS, Vondran FWR, Bartenschlager R, Urban S.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?te ... epatocytes

Коинфекция гепатита В (HBV) и D (HDV) вызывают наиболее тяжелую форму вирусного гепатита. HDV индуцирует врожденный иммунный ответ, но неизвестно в достаточной мере, как клетка-хозяин воспринимает HDV, и как эта защитная реакция влияет на репликацию HDV. Мы стремились охарактеризовать активацию интерферона (IFN) в ответ на HDV, идентифицировать и оценить влияние IFN на репликацию HDV.
МЕТОДЫ: HDV и HBV восприимчивые клеточные линии гепатомы и первичные человеческие гепатоциты (PHH) были использованы для исследований инфекции. Вирусные маркеры и экспрессию клеточного гена анализировали в разные моменты времени после инфицирования. Рецепторы распознавания образов (PRR), необходимые для активации ИФН, опосредованного HDV, и влияние на репликацию HDV были изучены с использованием стабильной детонации или сверхэкспрессии PRR.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Анализ показал, что HDV, но не HBV активируют широкий спектр интерферона, стимулируя гены (ISG) в HepG2 клетках. Инфекция HDV приводила к мощной активировации IFN-β и IFN-λ в клеточных линиях. Уровни ИФН, индуцированные HDV, оставались неизменными, но почти полностью были отменены в дальнейшем при истощении MDA5. И наоборот, избыточная экспрессия MDA5, но не RIG-I и TLR3 в культуре клеток Huh7 частично восстановила индукцию ISG. При длительной инфекции уровни IFN постепенно уменьшалась в обоих клеточных. Разрушение MDA5 мало повлияло на репликацию HDV, несмотря на ослабление реакции IFN, индуцированной HDV. Кроме того, лечение IFN типа I или III типа не отменяет репликацию HDV.
ВЫВОДЫ: Активная репликация HDV индуцирует ответ IFN-β / λ, который преимущественно опосредуется MDA5. Этот ответ IFN и экзогенное лечение IFN оказывают умеренное влияние на репликацию HDV in vitro, указывающую на адаптацию репликации HDV в условиях повышенной активности IFN.
РЕЗЮМЕ: В отличие от HBV, инфицирование HDV индуцирует сильный IFN-β / λ-ответ в иммунокомпетентных клеточных линиях. MDA5 является ключевым элементом для распознавания реплицируемых промежуточных продуктов HDV. IFN-активированное состояние не отменяет репликацию HDV in vitro, что указывает на устойчивость к самоиндуцированным врожденным иммунным ответам и терапевтическому лечению ИФН.

Обсуждение:

Наше исследование показывает, что:
(i) Репликация HDV, в отличие от репликации HBV (32), активирует IFN-β и IFN-λ в клеточных линииях HepG2NTCP, HepaRGNTCP и в PHH
(ii) MDA5 является ключевым элементом для активации IFN путем распознавания репликации промежуточных продуктов РНК HDV.
(iii) Ингибирование MDA5 мало влияет на эффективность репликации HDV.
(iv) Репликация HDV не отменяется эндогенно индуцированным IFN-ответом или экзогенной обработкой IFN. Тип I (IFN-α / β) и IFN-III типа (IFN-λ) являются мощными противовирусными компонентами клеточной врожденной иммунной системы (33). Хотя оба ИФН активируют аналогичный спектр генов ISG, они оказывают четкое, но умеренное воздействие (34-36). Предыдущие результаты показали, что IFN-β, но не IFN-α, активируется под влиянием инфекции HDV (16-19). Кроме того, умеренная индукция IFN-λ наблюдалась у ко-инфицированных HDV / HBV гуманизированных мышей (17). В соответствии с этими отчетами мы обнаружили, что HDV-инфекция активирует IFN-β и IFN-λ1 / 2/3, но не IFN-α (фиг.2) в NTCP клеточных линиях и PHH. Для индукции IFN требуется активная репликация РНК, поскольку облучение ультрафиолетом инактивированные HDV вирионы и частицы HDAg не влияют на экспрессию IFN (см. рисунок). MDA5 относится к группе RIG-I-подобных рецепторов (RLR) и обнаруживает преимущественно длинную двухцепочечную РНК или более упорядоченные структуры РНК (37, 38), расположенные в цитозоле. Однако, поскольку HDV реплицируется в ядре, образуя антигеномные и геномные мультимерные и мономерные РНК, они, вероятно, недоступны для MDA5. Таким образом, мы предполагаем, что обнаружение РНК с помощью MDA5 может возникать при цитозольном экспорте РНК во время цитоплазматической миграции. Вторичные структурные элементы в геноме HDV из-за высокой самокомплементации могут иметь важное значение в контексте эффективного распознавания MDA5. Тем не менее, подробное исследование ключевых элементов РНК, распознаваемых активацией MDA5, остается для будущего анализа и позволит лучше понять молекулярную систему как активации MDA5, так и индуцированного на HDV ответа IFN.



После суперинфекции HDV моноинфицированных пациентов с HBV, HDV сохраняется в хроническом состоянии. Таким образом, в большинстве случаев ИФН-индукция не приводит ни к исключению HBV, ни HDV (хотя репликация HBV часто подавляется у пациентов с ко-инфекцией HDV / HBV). Поэтому мы проанализировали кинетику репликации HDV и врожденные иммунные ответы в клеточной культуре (до 23 дней) HepG2NTCP и HepaRGNTCP. Кинетика репликации РНК HDV аналогична в ранние моменты времени (день 1-7) в обеих клеточных линиях и остается на пике в клетках HepG2NTCP, но в более поздние моменты времени значительно уменьшается в более достоверных клетках HepaRGNCTP (см. рисунок). Следует отметить, что врожденные иммунные ответы значительно уменьшились с 7 дня в обеих клеточных линиях (см. рисунок). Снижение темпов репликации в клетках HepaRGNTCP, вероятно, не вызвано ингибированием врожденных иммунных реакций, поскольку истощение MDA5 в одной и той же линии клеток мало влияет на репликацию HDV (см. рисунок). Таким образом, снижение активации IFN в присутствии непрерывной репликации высокого уровня РНК HDV в клетках HepG2NTCP может быть вызвано антагонистами, продуцируемыми HDV или отрицательной обратной связью по сигнальному пути IFN, как это было рассмотрено в (39). Предыдущие исследования in vitro с использованием трансфекции плазмиды, кодирующей HDV, сообщили об опосредуемом HDV ингибировании транслокации STAT1 в ответ на IFN-α в клетках Huh7 (40). Использование модели гуманизированной мыши Giersch et al. показало, что ядерное накопление STAT1 было наиболее выраженным в гепатоцитах человека с необнаруживаемыми HDAg (17). Напротив, наши результаты показывают, что активация белка Mx1, индуцированного IFN, не была снижена при репликации HDV в клетках HepG2NTCP и HepaRGNTCP (см. рисунок). Это указывает на то, что IFN-сигнализация по-прежнему происходит в клетках, инфицированных HDV, и способствует другим механизмам, которые способствуют уменьшению врожденных иммунных ответов в поздние моменты времени.




Истощение MDA5 слабо влияет на репликацию HDV, но может способствовать ингибированию HDV в долгосрочной перспективе (см. рисунок). Однако, поскольку репликация HCV все еще сильно ингибируется супернатантами из HDV-инфицированных клеток HepG2NTCP и HepaRGNTCP (см. рисунок), мы заключаем, что HDV по существу нечувствителен к MDA5-опосредованному ответу IFN. Мы подтвердили это предположение, проанализировав реакцию репликации HDV к эктопически добавленным IFN-α и IFN-λ. Хотя оба ИФН проявляли сильное ингибирование репликации HCV (при 100 Ед / мл) (см. рисунок), они проявляли только умеренный эффект (<50% ингибирования) на репликацию HDV. Более того, это ингибирование наблюдалось только при лечении клеток на ранней стадии инфекции (день 1-7), но не было никакого эффекта после установления инфекции (день 5-11) (см. рисунок), что указывает на нечувствительность HDV к ИФН после внутриклеточного установления инфекции. Одно из предыдущих исследований также показало, что ингибирование репликации HDV с помощью IFN-α и IFN-γ в PHH происходит только тогда, когда клетки подвергаются воздействию этих IFN на очень ранней стадии (<16 ч) инфекции (41). Следует отметить, что наше исследование проводилось с использованием моноинфекции HDV в моделях культуры клеток in vitro, которые не поддерживают вторичные инфекции (из-за отсутствия белков оболочки HBV). Во время коинфекции HBV / HDV у пациентов или поддерживающих распространение моделей врожденные иммунные ответы могут влиять на распространение HDV. Недавно сообщалось о подавлении репликации HDV пегилированным (Peg) IFN-α и IFN-λ у коинфицированных гуманизированными мышами HBV / HDV (42) и клинических наблюдений ингибирования HDV интерфероном у некоторых пациентов могло быть скорее связано с ингибированием вирусного распространения, чем с прямым воздействием на репликацию в постоянно инфицированных гепатоцитах. Эти данные могут также объяснить клинические наблюдения низкой частоты ответа после терапии ИФН и рецидива РНК HDV у пациентов с хронической HDV-инфекцией (см. (43)).В общем, мы демонстрируем, что HDV активирует ответы IFN-β и IFN-λ посредством активации MDA5 (an) еще неизвестной репликативной промежуточной структурой (структурами) РНК HDV. Внутриклеточная репликация HDV в основном нечувствительна к MDA5-опосредованному врожденному иммунному ответу и, подобно HBV (44), не зависит от экзогенных IFN после установления инфекции. Эти результаты способствуют лучшему пониманию взаимодействия между HDV и врожденной иммунной системой и помогают понять ограниченную эффективность современных методов лечения на основе IFN.

[MapaT]

На EASL 2018 представлены результаты долгосрочного наблюдения за пациентами после лечения NAPs (REP 2139-Са) + PegIFN:

Источник: http://replicor.com/wp-content/uploads/2018/04/REP-301-LTF-EASL-2018-FRI-326.pdf



Подробные характеристики в ходе наблюдения (включая показатели фиброза):





Динамика в виде графиков во время лечения и последующих наблюдений:




Выводы:

7 из 11 (64%) пациента с не детектируемой РНК HDV, у 4 из них сохраняется отрицательный результат HBsAg. Также говорится о нормализации функции печени и регрессии фиброза.

[rodon]

Интересно, что у большинства с минусами идет откат фиброза.

[MapaT]

Пожалуй, ничего сложнее еще не переводил.. Очень все завуалировано изложено, перечитал пару раз, вроде ничего не напутал (надеюсь).

Liver Int. 2018 Apr; 38(4):611-618. doi: 10.1111/liv.13556. Epub 2017 Sep 12.
Hepatitis B Virus-Hepatitis D Virus mother-to-child co-transmission: A retrospective study in a developed country.
"Вертикальная передача HBV/HDV: ретроспективное исследование"

Sellier PO, Maylin S, Brichler S, Berçot B, Lopes A, Chopin D, Pogliaghi M, Munier AL, Delcey V, Simoneau G, Evans J, Gordien E, Simon F, Bergmann JF
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28834623

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЦЕЛИ:
ДНК вируса гепатита B (HBV) во время хронической инфекции может достигать уровня, при котором передача от матери к ребенку часто возникает, несмотря на пассивно-активную иммунизацию новорожденных. РНК вируса гепатита D ( HDV ) также может достигать высоких уровней, мы исследовали возможность передачи HBV / HDV от матери к ребенку.

МЕТОДЫ:
Моноцентровое ретроспективное исследование (зарегистрированное в ClinicalTrials.gov: NCT02044055 ), после получения согласия у HBV / HDV инфицированных женщин, беременных в период 01/01/2004 и 01/01/2015 в Париже, Франция. Дети были исследованы в возрасте 24 месяцев и старше.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
22 из 742 инфицированных HDV (c или без ВИЧ) женщин родили 54 ребенка в течение периода исследования. В начале наблюдений: уровень ДНК HBV был выше 5 log 10 МЕ / мл у 10 беременных, с РНК HDV менее 2,3 log 10 МЕ / мл. РНК HDV была выше 5 log 10 МЕ / мл у восьми беременных, с ДНК HBV менее 1,5 log 10 МЕ / мл. Одновременно были обнаружены ДНК HBV и РНК HDV в 17 из 35 (49%) случаях: 13 из них не получали лечения анти-HBV; четверым была назначена анти-HBV терапия. ДНК HBV составляла менее 5 логарифмов 10 МЕ / мл у 46 из 50 женщин непосредственно при рождении детей. Из 36 детей, получивших пассивно-активную иммунизацию, 24 (66%) были защищены, 10 (28%) не были инфицированы и не были защищены, один был хронически инфицирован HBV, а один имел признаки паст-инфекции HBV. Антитела к HDV были отрицательными у всех 36 детей.

ВЫВОДЫ:
Эти результаты свидетельствуют о том, что передача HBV / HDV от матери к ребенку является исключительно редкой. Необходимы исследования, главным образом в развивающихся странах.

Результаты:

Из общего числа 18 553 беременных женщин было обнаружено, что 742 (4%) являются положительными по HBsAg, и из этих 742 положительных беременных женщин 22 (3%), родившихся в Африке к югу от Сахары (Кот-д'Ивуар в семи случаях, Мали в пяти случаях, Сенегал в четырех случаях, Мавритания в двух случаях, Камерун в двух случаях: CA R, Французская Гвинея, Того, по одному случаю), были связаны с HDV. В течение периода исследования они родили 54 ребенка (включая пару близнецов). В таблице 1 представлены основные характеристики женщин, коинфицированных HDV. Материнский возраст при первом рождении в течение периода исследования составлял 29 ± 6,3 года. Аминотрансферазы были нормальными во всех случаях, кроме одного. HBeAg был отрицательным в 37 случаях (68,5%) и Anti-HBe положительным в 40 случаях (74%); HBeAg был положительным в семи случаях (13%) и анти-HBe отрицательным в четырех случаях (7,4%); HBeAg и Anti-HBe были сомнительными в трех случаях (5,5%), а HBeAg и Anti-HBe не могли быть оценены (из-за отсутствия доступных образцов плазмы) в семи случаях (13%). Предварительно (на ~ 28 неделе беременности) HBsAg был определен количественно у девяти женщин со средним значением 9453 ± 6213 I.U / mL. Предварительно (на ~ 28 неделе беременности) уровни ДНК HBV были детектируемы в 45 случаях, во время беременности; уровни вирусной нагрузки варьировались в диапазоне от 20 до 170 000 000 МЕ / мл (от 1,3 до 8,23 log10 МЕ / мл), со средним значением 464 МЕ / мл. Уровни ДНК HBV были выше 170 000 000 ед. / Мл (8,23 log10 I.U / mL) в шести случаях.


Уровни РНК HDV были детектируемы в 39 случаях во время беременности; уровни вирусной нагрузки варьировались в диапазоне от 100 до 180, 000 000 МЕ / мл (от 2 до 8,26 log10 МЕ / мл), со средним значением 100 МЕ / мл [IQR 100 МЕ / мл] (2,0 log10 МЕ / мл [IQR 0,3 Log10 IU / mL]). Уровни нагрузки РНК HDV были выше 200 МЕ / мл у девяти (23%) беременных, выше 180 000 МЕ / мл (8,26 log10 МЕ / мл) у шести. Ранее (на ~ 28 неделе беременности) одновременная оценка уровней ДНК HBV и РНК HDV показала, что уровни нагрузки ДНК HBV были выше 100 000 МЕ / мл (5 log10 IU / mL) у десяти (22%) беременных с уровнем нагрузки РНК HDV около 100 МЕ / мл (2 log10 МЕ / мл) у шести. Не было проведено никаких мер по лечению HBV во время восьми беременностей. Только ДНК HBV, только РНК HDV, либо уровни HBV-ДНК и HDV-РНК при рождении были обнаружены в 50 (92,6%), 39 (72,2%), 35 (65%) случаях соответственно. На рисунке 1 показано распределение уровней вирусной нагрузки при рождении детей.

Вирусные репликативные образцы были в большинстве случаев связаны с лечением нуклеозидами или аналогами нуклеотидов. Только 4 из 50 (8%) уровень ДНК HBV при рождении были выше 5 log10 МЕ / мл, все они встречались у тех же нелеченных двух женщин, у которых изначально были обнаружены уровни ДНК HBV выше 8,23 log10 МЕ / мл в течение трех последовательных беременностей: все еще выше 8.23 ​​log10 IU / mL при первом и втором рождении от одной женщины, затем 5,9 log10 IU / mL при третьем рождении; Выше 8.23 ​​log10 I.U / mL при первом рождении у второй женщины, затем 2,5 и 3,8 log10 I.U / mL при втором и третьем рождении соответственно. В этих четырех случаях РНК HDV при рождении составляла около 100 I.U / mL (2 log10 I.U / mL).

- Первая женщина, с нормальными ферментами печени, без ВИЧ и HCV коинфекции, имела уровень ДНК HBV при рождении ребенка выше 8,23 log10 I.U / mL; ей не было дано никакого лечения анти-HBV, из-за позднего направления; она родила мальчика в 2010 году. Была предоставлена ​​полная пассивно-активная иммунизация; были проведены дальнейшие исследования ребенка течение 16 месяцев, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HBs и Anti-HDV были отрицательными.

- Вторая женщина, с нормальными ферментами печени, без ВИЧ и HCV коинфекции, имела уровни загрузки ДНК HBV при первом и втором рождении выше 8,23 log10 I.U / mL, а затем при третьем рождении 5,9 log10 I.U / mL. В течение двух первых беременностей ей не было дано никакого лечения анти-HBV: первые роды произошли в 2005 году, прежде чем европейские руководящие принципы были широко известны; Во время второй беременности, ей назначили тенофовир disoproxil fumarate с 28-й недели; во время третьей беременности, которая произошла в 2013 году, уровень ДНК HBV был низким. Первые роды, как было указано выше, произошли в 2005 году.Была предоставлена ​​полная пассивно-активная иммунизация; Исследования, проведенные на третий год после рождения ребенка выявили у него HBsAg , Anti-HDV был отрицательным. Наблюдения продолжались до настоящего времени, но Anti-HDV и HDV РНК все еще были отрицательными. Позже, в 2010 году она родила мальчика. Была предоставлена ​​полная пассивная иммунизация; Исследования, проведенные на третий год после рождения ребенка: HBsAg был отрицательным, Anti-HBc был положительным, Anti-HDV был отрицательным, РНК HDV не оценивалась. В конце концов она родила девочку в 2013 году. Была предоставлена ​​полная пассивно-активная иммунизация; Были проведены исследования в один год: HBsAg, Anti-HBc и Anti-HDV были отрицательными, Anti-HBs был положительным (439 I.U / L).

- Две женщины, имеющие четыре последовательных рождения детей, были инфицированы ВГС. Пять женщин, имеющих 13 последовательных родов, были ВИЧ-инфицированными. Все они получали комбинированную антиретровирусную терапию, содержащую нуклеозидный или нуклеотидный аналог с двойной активностью по ВИЧ и HBV (ламивудин или тенофовир DF плюс эмтрицитабин) во время беременностей: ламивудин во время восьми беременностей у четырех женщин, тенофовир DF плюс эмтрицитабин во время пяти беременностей у двух женщин (одной женщине с четырьмя последовательными рождениями давали ламивудин во время первых двух беременностей и тенофовир DF плюс эмтрицитабин в течение последних двух беременностей). Статус HBV и HDV можно было оценить у тридцати шести из 54 детей (66%), средний возраст 84 месяца [IQR 84]. Что касается статуса ВГВ, то двадцать четыре (66%) ребенка были защищены пассивно-активной иммунизацией, десять (28%) детей были не инфицированы и не защищены, несмотря на полную пассивно-активную иммунизацию; Несмотря на то, что им была дана полная пассивно-активная иммунизация, у одного мальчика была обнаружена хроническая инфекция в возрасте 10 лет при тестировании, а паст-инфекция (Anti-HBc) инфекция была обнаружена у его младшего брата. Эти два случая подробно описаны выше. Эта мать не была ВИЧ-инфицированной, имела уровень нагрузки ДНК HBV 170 000 000 МЕ / мл (8,3 log10 МЕ / мл) и уровень нагрузки на РНК HDV 100 МЕ / мл (2 log10 IU / mL) во время две последовательных беременностей. Она не получала никакого лечения для уменьшения репликативной активности HBV из-за отсутствия рекомендаций в то время. HDV-антитела были отрицательными у всех 36 детей, прошедших тестирование в возрасте 24 месяцев и старше.

[Nessi]

Myrcludex B plus tenofovir suppresses hepatitis delta:
http://www.infohep.org/page/3261710/

[Sovok-59]

Мда, 1 из 120

Однако уровни РНК HDV вскоре восстановились, после того, как Myrcludex был прекращен. На неделе 48 менее 20% участников во всех группах имели 2 log 10 или выше снижение РНК HDV, а медианное изменение было меньше -0,5 log 10 . Ведемейер сообщил, что восемь человек выдержали подавление РНК HDV.

Уровни HBsAg в большинстве случаев оставались стабильными во всех группах лечения, но несколько человек, принимавших Myrcludex, испытывали крутое переходное снижение, и один человек, похоже, достиг разрешения HBsAg, которое поддерживалось после прекращения приема препарата. Это говорит о том, что большинство HBsAg происходит от интегрированного HBV, который не нацелен на Myrcludex, согласно Ведемейеру.

По моему это как раз тот человек что втихаря добавил пег

[rodon]

Если откинуть группу теры на одних нюках, то остается 90 человек на мирклюдексе в разных дозировках.
У 8 - ушло РНК HDV. Итого 8/90 = 9%.
Интересно у скольких из этих 8 дельта вернется, учитывая, что кол-во HBsAg не уменьшилось.

"Myrcludex - безопасная и многообещающая стратегия лечения хронического гепатита дельта", - заключили исследователи.
«Необходимо определить оптимальные сроки лечения и возможные комбинированные методы лечения».

Ведемейер сказал, что исследования по моделированию показывают, что для устранения РНК HDV может потребоваться от двух до трех лет лечения Myrcludex.

Блин, может это и безопасная стратегия лечения дельты, но что в ней такого многообещающего без добавления интерферона, мне совершенно непонятно. Наверное, доходы фармацевтов при лечении в течении 3-х лет.

Единственное, что радует - мирклюдекс все-таки воздействует на дельту, так что есть шансы увеличить 20-25% ответов на терапии одним интерфероном при добавлении мирклюдекса.
Очевидно также, что причину этого воздействия пока никто не понимает.
Все предположения о блокировании входа вируса в гепатоцит спекулятивны, т.к. изначально при выдвижении этой гипотезы и компьютерном моделировании ожидалось снижение и количества HBsAg, что не происходит.

[Pacha33]

Конечные результаты многоцентрового открытого исследования фазы 2b для оценки безопасности и эффективности MyrcludexB в сочетании с пациентами с Тенофовирином с коинфекцией HBV / HDV
http://www.natap.org/2018/EASL/EASL_88.htm

[Pacha33]

Тарифы и предикторы потери HBsAg после прекращения эффективной длительной терапии энтекавиром или тенофовиром у пациентов без цирроза HBeAg-отрицательных хронических гепатитов В: результаты предполагаемого исследования DARING-B в Греции
http://www.natap.org/2018/EASL/EASL_87.htm

[rodon]

Конечные результаты многоцентрового открытого исследования фазы 2b для оценки безопасности и эффективности MyrcludexB в сочетании с пациентами с Тенофовирином с коинфекцией HBV / HDV
http://www.natap.org/2018/EASL/EASL_88.htm

[Pacha33]

Эт нагрузка осталась на том же уровне после 48 недель?

[rodon]

Как только мирклюдекс отменили, нагрузка вернулась к тем же уровням, что и была до теры.