Продолжительное наблюдение больных хроническим гепатитом B, у которых был достигнут устойчивый вирусологический ответ на фоне различных схем интерферонотерапии

Статьи по вирусным гепатитам - Статьи по гепатиту С

E. Formann, P. Steindl-Munda, H. Hofer, W. Jessner, U. Bergholz, C. Gurguta, P. Ferenci
Department of Internal Medicine IV, Gastroenterology and Hepatology, Medical University of Vienna, Austria

В настоящее время комбинированная терапия пегилированным интерфероном альфа и рибавирином является терапией выбора [19, 29], поскольку такое лечение обеспечивает получение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 42–52% больных с первым генотипом вируса гепатита С (HCV) [8, 15] и у 80% лиц со вторым или третьим генотипом [9]. Эффективная противовирусная терапия хронического гепатита С (ХГС) предупреждает развитие таких серьезных осложнений, как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [20, 27, 33, 34]. Необходимо отметить, что определение УВО в последние годы изменилось. Устойчивым ответом (УВО, полный/неполный ответ) во время лечения и в период наблюдения после окончания лечения ранее считался нормальный уровень АЛТ, в настоящее время УВО определяется при отрицательных результатах РНК HCV по прошествии 6-месячного периода наблюдения [29]. Разница в определении УВО ограничивает или даже не позволяет провести сравнение результатов ранее полученных данных, согласно которым поздний рецидив (через 3 года) наблюдался у 41% больных [24], и может объяснить позитивные результаты РНК HCV после отмены интерферона (ИФН) у лиц с устойчивым ответом со стабильным нормальным уровнем АЛТ. Гистологические исследования (биопсия), проведенные через несколько лет после завершения лечения, показали улучшение гистологической картины и выраженное уменьшение воспалительной активности и фиброза у больных с УВО на монотерапию ИФН или комбинированную терапию с рибавирином [17, 23]. Однако недостаточно данных о продолжительности отрицательных результатов РНК HCV у пациентов, принимавших пегилированные интерфероны в комбинации с рибавирином.

Методы и участники. Протокол исследования

В исследовании, которое проходило в период 1989–2004 гг., приняли участие 236 больных ХГС, у которых на фоне противовирусной терапии был достигнут УВО. Перед проведением противовирусной терапии у всех пациентов методом полимеразной цепной реакции определялась РНК HCV. Уровень АЛТ был повышен в течение, по крайней мере, 6 месяцев. Результаты определения HBsAg и маркеров HIV были негативными. Биопсия печени до начала противовирусного лечения была проведена у 207 (88%) больных. У 187 пациентов (из 236) результаты наблюдения были доступны в течение одного года после противовирусной терапии. У остальных 49 больных, у которых был достигнут УВО, период наблюдения составил более 12 месяцев. Так как данные относительно продолжительного ответа у этих 49 больных отсутствовали, они не были включены в дальнейший анализ.

Двенадцать больных получали монотерапию простым ИФН альфа-2а или альфа-2b (Роферон-A производства Roche, Интрон-А производства AESCA); 175 пациентов — комбинированную терапию ИФН и рибавирином (Копегус производства Roche, Ребетол производства AESCA): 73 из них был назначен стандартный ИФН альфа (от 3 млн МЕ 3 раза в неделю до 10 МЕ/сут согласно протоколу исследования), 102 — пегинтерферон альфа-2а (Пегасис производства Roche) по 180 мкг/нед или пегинтерферон альфа-2b (Пегинтрон производства AESCA); 44 (24%) пациента получили более одного курса противовирусной терапии до достижения УВО, 34 — два, 7 — три, 2 больных — три и 1 пациент — 5 курсов терапии.

Пациенты, не наблюдавшиеся с декабря 2002 года, были приглашены для проведения обследования. Касательно 18 больных информация за последние 2 года или более после терапии не была получена, поэтому были проанализированы их данные в последний период наблюдения. Уровни альфа-фетопротеина и АЛТ определяли у каждого пациента во время визита в период наблюдения. Уровни альфа-фетопротеина менее 9 kU/L и АЛТ менее 34 U/L — у женщин и менее 45 U/L — у мужчин считались нормальными показателями. Количественное определение сывороточного уровня РНК HCV проводили с помощью теста COBAS AMPLICOR HCV, версия 2,0 (нижняя граница определения — 50 МЕ/мл, Roche Diagnostics), генотип HCV определяли с использованием Line Prose Assay (Innogenetics).

Результаты исследования

Ни у одного из 187 пациентов, у которых был достигнут УВО, через один год и более после завершения противовирусной терапии не возник рецидив HCV-инфекции. У 3 больных однократно определялись пограничные позитивные результаты РНК HCV на протяжении периода наблюдения, но в дальнейшем при измерении были подтверждены отрицательные результаты. Медиана периода наблюдения составила 29 месяцев (диапазон от 12 до 172 мес, средний период наблюдения — 35 мес). У 167 пациентов из 185 (90%) уровень АЛТ находился в пределах нормальных значений (у мужчин — < 45 U/L, у женщин — < 34 U/L). Повышение данного показателя отмечалось только у 18 больных (диапазон 38–262 U/L): у 6 из них были выявлены признаки неалкогольной болезни печени, один пациент злоупотреблял алкоголем, у 3 лиц обнаружены признаки холестатической болезни печени, ассоциированной с холелитиазом. Результаты недавно проведенного определения уровня альфа-фетопротеина были доступными у 168 больных из 187 (90%), незначительное повышение показателя отмечалось только у 2 пациентов. Результаты ультразвукового исследования печени у этих участников исследования свидетельствовали о наличии гепатомегалии; гепатоцеллюлярная карцинома не диагностирована.

Основные характеристики пациентов и данные о результатах противовирусного лечения представлены в таблице 1. Возраст 52% больных составил менее 40 лет, 48% больных были старше 40 лет. УВО был достигнут у 66 женщин и у 121 мужчины. 50% больных были инфицированы первым генотипом HCV, 42% — вторым или третьим генотипом, 8% — четвертым генотипом. У 4 больных до начала лечения генотип не определялся.

Таблица.1 Исходные характеристики больных, получаемая терапия и ее результаты

Лечение Пол(м/ж) N (генотип первый/ не первый генотип) F0-3/F4 Средний период наблю- дения, мес (диапазон) Позитив- ный результат РНК HCV Нормаль- ный уровень АЛТ,%
Стандартный ИФН 7/5 12 (2/6) 6/1 77 (17-172) 0 100
Стандартный ИФН и рибавирин 54/19 73 (28/45) 58/8 46 (12-77) 0 83
Пегинтерферон и рибавирин 60/42 102 (61/41) 69/25 22 (12-50) 0 94
Всего 121/66 187 (91/92) 133/34 29(12-172) 0 90

У 34 (20%) из 167 больных перед началом лечения диагностирован цирроз печени, в то время как у 133 (80%) отсутствовали гистологические признаки цирроза (фиброз 1–3-й степени). Биопсия печени не была проведена у 20 пациентов.

Обсуждение результатов

Результаты исследования подтверждают данные, полученные в проведенных ранее испытаниях, и свидетельствуют о том, что УВО ассоциируется с сывороточной элиминацией HCV и продолжительностью этого явления у больных, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином. По прошествии 1–12 лет после завершения терапии стандартным ИФН или стандартным ИФН в комбинации с рибавирином сывороточная РНК HCV не определяется у 92–100% больных, у которых был достигнут УВО [12, 13, 17, 23, 25, 26, 31, 32]. Улучшение гистологической картины печени отмечалось соответственно у 94% и 93% больных со стабильным нормальным уровнем АЛТ. Даже у больных с коинфекцией HIV/ HCV был достигнут клиренс РНК HCV через 6 месяцев после завершения интерферонотерапии. Ни у одного из 77 больных в дальнейшем не определялись РНК HCV, повышение уровня АЛТ, потенциально связанного с HCV, развитие гепатоцеллюлярной карциномы или эпизодов декомпенсации цирроза печени на протяжении периода наблюдения, который в среднем составил 58 месяцев [28].

Однако данных о долгосрочных результатах комбинированной терапии пегинтерфероном и рибавирином недостаточно. М.Swain и соавторы [30] определяли длительность УВО после завершения терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином у 845 больных с УВО, принимавших участие в пилотных исследованиях. И только у 11 (менее 1%) больных через 391–1076 дней после завершения терапии определялась РНК HCV. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных ХГС, у которых на фоне интерферонотерапии был достигнут УВО, редко развивается поздний рецидив заболевания.

Сегодня продолжаются дискуссии о том, обеспечивает ли современная противовирусная терапия полную элиминацию вируса или все-таки наблюдается его персистирование в небольшом количестве. В ранее проведенных исследованиях менее чувствительный метод определения РНК HCV показал, что у 95% больных, у которых был достигнут УВО, через 1–2 года после завершения терапии вирус не обнаруживался [12, 16, 17, 23, 31]. Из 7 пациентов, у которых наблюдались положительные результаты определения внутрипеченочной РНК HCV, только у 2 человек возник серологический рецидив через 4 года после завершения терапии [16]. В более свежем сообщении было показано, что у всех 15 исследуемых больных клиренс внутрипеченочной РНК HCV был устойчивым в течение 12 лет после завершения терапии.

Однако в нескольких исследованиях были получены противоположные данные. В небольшом наблюдении только у 2 больных из 17, у которых на фоне терапии ИФН и рибавирином был достигнут УВО, в дальнейшем были получены отрицательные результаты определения РНК HCV по результатам всех проведенных анализов (исследование гепатоцитов, сыворотки, культур лимфоцитов и макрофагов). У 65% пациентов РНК HCV определялась в макрофагах, у 41% – в лимфоцитах. Исследователи предполагают, что длительное наличие вируса может привести к стойкому гуморальному и клеточному иммунитету на протяжении многих лет после завершения терапии и может быть основой потенциального риска реактивации инфекции [22].

В одном исследовании было отмечено наличие скрытой HCV-инфекции у 57 из 100 больных со стабильными нормальными показателями печеночных ферментов и отсутствием маркеров HCV-инфекции. У этих больных РНК HCV определялась в гепатоцитах и периферических мононуклеарных клетках. У больных со скрытой HCV-инфекцией возникновение некрозовоспалительной активности и фиброза более вероятно, чем у пациентов с наличием внутрипеченочной РНК HCV [1, 2]. Поэтому необходимо дальнейшее изучение влияния наличия, количества и локализации репликации вируса на клинические исходы. Такие клинические вопросы, как влияние на канцерогенез сывороточной РНК HCV даже в небольшом количестве, реактивация HCV после иммуносупрессии или вопрос о том, являются ли больные, у которых был достигнут УВО, потенциальным источником распространения HCV, также требуют решения в ходе более длительных исследований [3].

Следует отметить, что в проведенном нами исследовании у 3 больных однократно на протяжении периода наблюдения определялся погранично-позитивный уровень РНК HCV. Однако при последующем наблюдении наличие РНК HCV не отмечено. Свидетельствуют ли эти данные о персистенции вируса — неизвестно. Однако достижение УВО предотвращает развитие гепатоцеллюлярной карциномы [20, 33, 34], уменьшает степень выраженности фиброза печени [27], свидетельствует о снижении уровня биохимических маркеров, уменьшении слабости и повышении качества жизни [18]. В данном исследовании ни у одного больного не отмечено прогрессирование заболевания. Так как в период наблюдения биопсия печени не проводилась, нет возможности обсуждать вопросы персистенции вируса в печени.

Ни у одного из пациентов, у которых на фоне интерферонотерапии был достигнут УВО, не наблюдался рецидив HCV-инфекции. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о благоприятном долгосрочном прогнозе у больных ХГС, у которых комбинированная терапия пегинтерфероном и рибавирином была эффективной, т.е. был достигнут УВО.

Литература

  1. Castillo I., Pardo M., Bartolome J. Occult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver-function tests is unknown// J. Infect. Dis. – 2004. – V.189. – P.7–14.
  2. Castillo I., Rodriguez-Inigo E., Bartolome J. Hepatitis C virus replicates in peripheral blood mononuclear cells of patients with occult hepatitis C virus infection// Gut. – 2005. – V.54. – P.682–685.
  3. Feld J.J., Liang T.J. HCV persistence cure is still a four letter word// Hepatology. – 2005. – V.41. – P.23–25.
  4. Ferenci P., Brunner H., Nachbaur K. Combination of interferon induction therapy and ribavirin in chronic hepatitis С// Hepatology. – 2001. – V.34. – P.1006–1011.
  5. Ferenci P., Formann E., Laferl H. Randomized, controlled, double-blind, placebo-controlled study of peginterferon alfa-2a plus ribavirin with or without amantadine in patients with chronic hepatitis C genotype 1 infection// J. Hepatology. – doi: 10.1016/j.jhep.2005.09.015.
  6. Ferenci P., Stauber R., Steindl-Munda P. Treatment of patients with chronic hepatitis C not responding to interferon with high-dose interferon alpha with or without ribavirin: final results of a prospective randomized trial. Austrian Hepatitis Study Group// Eur. J. Gastroenterol., Hepatol. – 2001. – V.13. – P.699–705.
  7. Formann E., Jessner W., Bennett L., Ferenci P. Twice-weekly administration of peginterferonalpha-2b improves viral kinetics in patients with chronic hepatitis C genotype 1// J. Viral. Hepat. – 2003. – V.10. – P.271–276.
  8. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection// N. Engl. J. Med. – 2002. – V.347. – P.975–982.
  9. Hadziyannis S.J., Sette Jr H., Morgan T.R. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose// Ann. Intern. Med. – 2004. – V.140. – P.346–355.
  10. Jessner W., Gschwantler M., Steindl- Munda P. Primary interferon resistance and treatment response in chronic hepatitis C infection: a pilot study// Lancet. – 2001. – V.358. – P.1241–1242.
  11. Klenerman P., Hill A. T cells and viral persistence: lessons from diverse infections// Nat. Immunol. – 2005. – V.6. – P.873–879.
  12. Larghi A., Tagger A., Crosignani A. Clinical significance of hepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C demonstrating long-term sustained response to interferon-alpha therapy// J. Med. Virol. – 1998. – V.55. – P.7–11.
  13. Lau D.T., Kleiner D.E., Ghany M.G. 10-Year follow-up after interferon-alpha therapy for chronic hepatitis С// Hepatology. – 1998. – V.28. – P.1121–1127.
  14. Loginov R., Hockerstedt K., Lauten schlager I. Detection of CMV-DNA in peripheral blood leukocytes of liver transplant patients after ganciclovir treatment// Arch. Virol. – 2003. – V.148. – P.1269–1274.
  15. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial// Lancet. – 2001. – V.358. – P.958–965.
  16. McHutchison J.G., Poynard T., Esteban-Mur R. Hepatic HCV RNA before and after treatment with interferon alone or combined with ribavirin// Hepatology. – 2002. – V.35. – P.688–693.
  17. Marcellin P., Boyer N., Gervais A. Long-term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferonalpha therapy// Ann. Intern. Med. – 1997. – V.127. – P.875–881.
  18. Neary M.P., Cort S., Bayliss M.S., Ware Jr J.E. Sustained virologic response is associated with improved health-related quality of life in relapsed chronic hepatitis C patients// Semin. Liver Dis. – 1999. – V.19 (Suppl.1). – P.77–85.
  19. NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C: 2002// NIH Consensus Statements. – 2002. – V.19. – P.1–46. Review.
  20. Nishiguchi S., Kuroki T., Nakatani S. Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis// Lancet. – 1995. – V.346. – P.1051–1055.
  21. Pham T.N., MacParland S.A., Mulrooney P.M. Hepatitis C virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution of hepatitis С// J. Virol. – 2004. – V.78. – P.5867–5874.
  22. Radkowski M., Gallegos-Orozco J.F., Jablonska J. Persistence of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis С// Hepatology. – 2005. – V.41. – P.106–114.
  23. Reichard O., Glaumann H., Fryden A. Two year biochemical, virological, and histological follow-up in patients with chronic hepatitis C responding in a sustained fashion to interferon alfa-2b treatment// Hepatology. – 1995. – V.21. – P.918–922.
  24. Saracco G., Rosina F., Abate M.L. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis C treated with different doses of interferon-alpha 2b// Hepatology. – 1993. – V.18. – P.1300–1305.
  25. Schvarcz R., Glaumann H., Reichard O., Weiland O. Histological and virological longterm outcome in patients treated with interferonalpha2b and ribavirin for chronic hepatitis C// J. Viral. Hepat. – 1999. – V.6. – P.237–242.
  26. Shindo M., Hamada K., Oda Y., Okuno T. Long-term follow-up study of sustained biochemical responders with interferon therapy// Hepatology. – 2001. – V.33. –P.1299–1302.
  27. Shiratori Y., Imazeki F., Moriyama M. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy// Ann. Intern. Med. – 2000. – V.132. – P.517–524.
  28. Soriano V., Maida I., Nunez M. Long-term follow-up of HIV-infected patients with chronic hepatitis C virus infection treated with interferonbased therapies// Antivir. Ther. – 2004. – V.9. – P.987–992.
  29. Strader D.B., Wright T., Thomas D.L., Seef L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C// Hepatology. – 2004. – V.39. – P.1147–1171.
  30. Swain M., Lai M.Y., Shiffman M.L. Durability of sustained virological response (SVR) after treatment with peginterferon alfa 2A (40 kD) (PEGA-SYS) alone or in combination with ribavirin (Copegus): results of an ongoing longterm follow-up study// Hepatology. – 2004. – V.40 (Suppl.1). – P.400A; AASLD 2004, Abstract.
  31. Tsuda N., Yuki N., Mochizuki K. Long-term clinical and virological outcomes of chronic hepatitis C after successful interferon therapy// J. Med. Virol. – 2004. – V.74. – P.406–413.
  32. Veldt B.J., Saracco G., Boyer N. Long term clinical outcome of chronic hepatitis C patients with sustained virological response to interferon monotherapy// Gut. – 2004. – V.53 – P.1504–1508.
  33. Yoshida H., Shiratori Y., Moriyama M. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group. Inhibition of hepatocarcinogenesis by interferon therapy// Ann. Intern. Med. – 1999. – V.13. – P.174–181.
  34. Yoshida H., Tateishi R., Arakawa Y. Benefit of interferon therapy in hepatocellular carcinoma prevention for individual patients with chronic hepatitis С// Gut. – 2004. – V.53. – P.425–430.
  35. Zoulim F. New insight on hepatitis H virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA// J. Hepatology. – 2005. – V.42. – P.302– 308.