Пегинтерферон α-2а (40 кДа) и рибавирин в течение 16 или 24 недель у больных ХГС с 2 или 3 генотипом

Статьи по вирусным гепатитам - Статьи по гепатиту С

Michael Von Wagner*, Miriam Huber†, Thomas Berg‡, Holger Hinrichsen¦, Jens Rasenack¦, Tobias Heintges#, Alexandra Bergk**, Christine Bernsmeier¦, Dieter Haussinger#, Eva Herrmann*, Stefan Zeuzem*†
* – Universitatsklinikum des Saarlandes, Homburg/Saar; †– Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitat, Frankfurt a. M.; **– Charite, Campus Virchow-Klinikum, Berlin, ¦– Klinikum der Christian-Albrecht-Universitat, Kiel, ¦– Medizinische Universitatsklinik Freiburg, #– Klinikum der Heinrich-Heine-Universitat, Dusseldorf, Germany
Gastroenterology 2005;129 :522-527

Предпосылки и цель:

Длительность стандартной комбинированной терапии пегилированным интерфероном альфа и рибавирином больных с хроническим гепатитом С (ХГС), инфицированных 2 или 3 генотипом вируса, составляет 24 недели. Неизвестно, возможно ли применение указанных препаратов в течение менее длительного периода без снижения устойчивого вирусологического ответа (УВО).

Методы:

Больные с ХГС, инфицированные 2-м генотипом вируса (n=39), 2/3-м (n=1) или 3-м генотипом (n=113), получали пегинтерферон альфа-2а (180 мкг/неделю) в сочетании с рибаварином в дозе 800-1200 мг/день. Количественное определение РНК вируса гепатита С (ВГС) проводилось через 4 недели лечения. Пациенты, у которых был достигнут вирусологический ответ (РНК ВГС<600 МЕ/мл), были распределены на группы лечения длительностью 16 недель (группа А) и 24 недели (группа В). Все больные, у которых количество РНК ВГС на 4-й неделе составило >600 МЕ/мл, принимали препарат в течение 24 недель (группа С). Ответ в конце лечения и устойчивый вирусологический ответ оценивались посредством количественного метода ПЦР (чувствительность 50 МЕ/мл).

Результаты:

Из 153 пациентов в группу С были отнесены 11 больных (7%). Уровень ответа в конце лечения и УВО составили 94% и 82% (группа А), 85% и 80% (группа В) и 73% и 36% (группа С), соответственно. У пациентов с 3-м генотипом вируса и высокой вирусологической нагрузкой (>800 000 МЕ/мл) наблюдался достоверно более низкий уровень УВО, чем у больных с 3-м генотипом и низкой, или равной 800 000 МЕ/мл вирусологической нагрузкой (59% и 85%, соответственно, р=0,003).

Заключение:

У больных с ХГС, с 2-м и 3-м генотипом и низкой вирусологической нагрузкой, у которых на 4-й неделе лечения был достигнут вирусологический ответ, эффективность лечения пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином обеспечивается при приеме препаратов в течение 16 недель.

Острый вирусный гепатит С может переходить в хронический гепатит, который может привести к циррозу и другим неблагоприятным последствиям [1-3]. Применение интерферонотерапии у больных с HCV-инфекцией позволяет достичь клиренса вируса и, таким образом, улучшить гистологическую картину печени и прогноз заболевания [4-5]. Первичная цель противовирусной терапии ХГС состоит в достижении УВО – неопределяемого уровня сывороточной РНК ВГС через 24 недели после окончания лечения.

Уровень УВО у больных, инфицированных 2-м или 3-м генотипом, приблизительно в два раза выше, чем с 1-м генотипом вируса (60%-90% при сопоставлении с 30%-50%, соответственно) [6-7]. Результаты нескольких исследований показали, что длительность лечения простыми или пегилированными α-2а/2b интерферонами может быть сокращена с 48 до 24 недель без снижения частоты УВО [8-10]. Меньшая длительность лечения также ассоциировалась с лучшей переносимостью и менее частым преждевременным прекращением лечения. Оставалось неизученным, может ли быть уменьшена продолжительность комбинированной терапии пегилированными интерферонами α-2а и рибавирином у больных с ХГС и 2 или 3 гепатитом менее 24 недель без снижения ее противовирусной эффективности. Цель данного исследования состояла в сравнении эффективности и безопасности пегинтерферона ?-2а в комбинации с рибавирином, принимаемых в течении 16 или 24 недель у больных с 2 или 3 генотипом ВГС.

Материалы и методы

Пациенты

В исследовании принимали участие пациенты с компенсированным ХГС женского и мужского пола старше 18 лет, не получавшие ранее интерферон α и/или рибавирин. У пациентов, подходящих для участия в исследовании, на момент его начала выявлялись антитела к HCV и РНК ВГС (>600 МЕ/мл путем количественного определения методом ПЦР); в течение 18 месяцев перед вступлением в исследование проводилась биопсии печени; регистрировалось повышение сывороточного уровня АЛТ в два раза или более. Исходное количество нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов должны были быть не менее 1500 и 90000 клеток в 1 мкл, соответственно. Уровень гемоглобина должен превышать 12 г/дл для женщин и 13 г/дл для мужчин.

Критериями исключения из исследования были: другие заболевания печени, включая ко-инфекцию ВИЧ или вирусом гепатита В; клинически значимые гематологические, ревматологические, неврологические, нефрологические, психиатрические, сердечно-сосудистые заболевания; метаболические расстройства; трансплантированные органы; системные инфекции; злокачественные новообразования; сопутствующая иммуносупрессивная терапия; чрезмерное употребления алкоголя; или наркотиков в течение предшествующего исследованию года. В исследовании также не принимали участие женщины в период беременности и лактации, а также мужчины, партнерши которых беременны.

Дизайн исследования

В данном многоцентровом, рандомизированном, контролируемом исследовании IIIb фазы проводилось сравнение безопасности и эффективности пегинтерферона α-2а в комбинации с рибавирином в течение 16 и 24 недель у ранее нелеченных больных с ХГС с 2-м или 3-м генотипом вируса. Участники исследования получали пегинтерферон α-2а (Пегасис, компания Хоффманн-Ля Рош) в дозе 180 мкг/неделю подкожно в комбинации с рибавирином (Копегус, компания Хоффманн-Ля Рош) 800-1200 мг/день перорально. Доза рибавирина назначалась в зависимости от массы тела больных при включении в исследование (≤65 кг: 800 мг; 65-85 кг: 1000 мг; >85 кг: 1200 мг).

Пациенты, у которых на 4-й неделе приема препаратов наблюдался вирусологический ответ, т.е. уровень сывороточной РНК ВГС менее 600 МЕ/мл (Amplicor Monitor HCV, версия 2.0; Roche Molecular Systems, Mannheim, Германия, наименьший уровень определения 600 МЕ/мл), были рандомизированы на 8-й неделе на группы приема препаратов в течение 16 недель (группа А) или 24 недели (группа В). Для больных с уровнем РНК ВГС на 4-й неделе, превышающим 600 МЕ/мл, (группа С), длительность лечения составила 24 неделе. Пациенты были распределены в зависимости от исходной вирусологической нагрузки (≤800 000 МЕ/мл сравнивались с >800 000 МЕ/мл) и центров, в которых происходило лечение. После окончания лечения больные наблюдались в течение 24 недель (рисунок 1). Первичным критерием эффективности была доля пациентов с УВО.

Данное исследование было одобрено этическим комитетом в центрах испытания, и проводилось согласно Хельсинской декларации и принципов Надлежащей клинической практики. Все пациенты перед включением в исследование предоставили письменное информированное согласие.

У пациентов оценивали безопасность, переносимость и эффективность терапии на 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24-й неделе (группа В и С) лечения и на 4, 12 и 24-й неделе периода наблюдения. В ходе терапии проводилось количественное определение РНК ВГС посредством метода ПЦР (Amplicor Monitor HCV, версия 2.0). Уровень ответа в конце лечения и УВО оценивались посредством проведения количественного метода ПЦР (Amplicor Monitor HCV, версия 2.0; Roche Molecular Systems ; наименьший уровень определения 50 МЕ/мл). Генотипирование ВГС проводилось методом обратной гибридизации (Inno LiPA HCV, Innogenetics, Gent, Belgium). Результаты гистологического исследования были классифицированы согласно критериям, принятым в данной стране [11].

Статистический анализ

Первичный статистический анализ состоял в определении 97,5% доверительного интервала разницы в УВО между группами лечения А и В. Мультивариантный регрессивный анализ применялся для определения независимых предикторов быстрого и устойчивого вирусологического ответа. Значение р меньше 5% рассматривалось как значимое.

Результаты
Характеристики пациентов

Данное исследование проводилось в период между январем 2002 г. и мартом 2004 г. в 6-и центрах Германии. В испытание согласно критериям включения и исключения было включено 153 пациента (рис.1): 39 (26%) и 113 больных (74%) были инфицированы 2 и 3-м генотипом вируса, соответственно, и 1 пациент (<1%) – 2/3 генотипом. Исходные характеристики больных представлены в таблице 1.

Вирусологический и биохимический ответ

Через 4 недели лечения пегинтерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином уровень РНК ВГС был ниже 600 МЕ/мл у 142-х из 152-х больных (93%). Быстрый вирусологический ответ был достигнут у 37 из 38-и пациентов (97%), инфицированных 2-м генотипом вируса и у 103 из 112-и (92%), инфицированных 3 генотипом (р>0,2). Эти больные были распределены на группы А (n=71) и В (n=71). Пациенты с РНК ВГС?600 МЕ/мл на 4-й неделе, были отнесены в группу С (n=11).

В целом, в конце лечения вирусологический ответ был достигнут у 135 из 153 больных (88%), УВО – у 119 из 153 пациентов (78%). Уровень вирусологического ответа был сопоставим у больных, получавших лечение в течение 16 недель (группа А) и на протяжении 24 недель (группа В). В группах А и В у 67-и из 71-и (94%) и у 60-и из 71 (85%) пациентов был получен ответ в конце лечения и у 58-и из 71 (82%) и у 58-и из 71 (80%) – УВО, соответственно. Полученные результаты свидетельствуют, что показатель УВО различается между группами А и В на 11,5% (доверительный интервал 97,5%). Уровень УВО у пациентов, у которых не был достигнут быстрый вирусологический ответ, и которые получали лечение в течение 24 недель (группа С), был ниже, чем в группе В (36% в сравнении с 81%, р=0,005). При этом уровень ответа в конце лечения был незначительно меньшим (72% в сравнении с 84% соответственно, р не достоверно).

Рисунок 1. Профиль исследования. На 8-й неделе больные были распределены на группы и информированы о принадлежности к какой-то группе лечения при следующем визите.

Таблица 1. Демографические, биохимические, гистологические характеристики больных на момент начала исследования

  Группа А
(16 недель лечения)
Группа В
(24 недели лечения)
Группа С
(24 недели лечения)
Демографические признаки
Количество пациентов (мужчины/женщины) 71 (52/19) 71 (41/30) 11 (4/7)
Масса тела, кга 75,3±14,3 74,6±18,5 80,1±17,9
Возраст, года 38±9 39±11 42±10
Биохимические показатели
АЛТ (чисел норма) 2,8±2,9 2,8±2,0 2,4±0,9
Гамма-глутамилтрансфераза (чисел норма) 1,0±0,9 0,9±0,7 1,5±1,0
Данные генотипирования
2 генотип HCV 19 (27%) 19 (27%) 1 (9%)
3 генотип HCV 51 (72%) 52 (73%) 10 (91%)
РНК HCV до лечения log10 (МЕ/мл)а 5,8±0,7 5,8±0,8 5,7±0,5
Среднее количество баллов по Исхаакуа
А (поверхностный гепатит) 1,0±0,9 1,1±0,9 1,4±1,7
В (сливающий гепатит) 0,3±0,9 0,4±0,9 0,4±0,9
С (фокальное воспаление) 1,4±0,8 1,4±0,8 1,4±1,3
D ( портальное воспаление ) 1,6±0,7 1,7±0,7 1,8±0,8
A-D ( тотальное воспаление) 4,3±2,4 4,6±2,4 5,0±4,0
F (фиброз) 1,6±1,4 1,6±1,1 2,4±2,3
а– среднее значение ±стандартное отклонение

Уровень биохимического ответа в группах А, В и С был 89%, 87% и 67%, соответственно. Устойчивый биохимический ответ наблюдался у 110 из 115 больных, у которых был достигнут УВО (96%). У 5-и ответчиков не был достигнут биохимический ответ (уровень АЛТ был повышен до 2,95 раз). Эти 5 пациентов были инфицированы 2-м генотипом вируса.

Вирусологический ответ согласно генотипу вируса HCV и уровня вирусемии до лечения

Уровень УВО у больных со 2-м генотипом был выше, чем с 3-м (92% в сравнении с 73%). У больных с 3-м генотипом и исходным уровнем вирусемии, превышающим 800 000 МЕ/мл, УВО был достигнут в меньшем количестве случаев, чем у пациентов с исходной вирусной нагрузкой ≤800 000 МЕ/мл (59% в сравнении с 85%, р=0,003).

Не было разницы в частоте достижения УВО в группе А и В у больных со 2-м генотипом. Уровень УВО у инфицированных 3-м генотипом вируса с исходной вирусемией, превышающей 800 000 МЕ/мл, был больше в группе В по сравнению с группой А (67% в сравнении с 55%, р>0,2), но эта разница не была статистически достоверной.

Другие предикторы ответа

Согласно результатам мультивариантного регрессионного анализа всех пациентов, генотип HCV , низкая вирусологическая нагрузка и невысокий уровень гамма-глутамилтрансферазы были независимыми факторами, обуславливающими уровень УВО. Если анализ проводился на основании только 3-го генотипа HCV , исходная вирусологическая нагрузка (р=0,01) и уровень гамма-глутамилтрансферазы (р=0,02) были независимыми неблагоприятными предикторами УВО. Фиброз был более выражен, а также уровень гамма-глутамилтрансферазы был несколько выше у больных, не достигнувших быстрого вирусологического ответа (группа С), при сравнении с пациентами групп А и В, у которых этот ответ был получен. При этом наблюдаемая разница не была статистически достоверной (табл. 1).

Побочные эффекты и модификация дозы препаратов

У 153 пациентов, принимавших участие в исследовании, наблюдалось 6 тяжелых неблагоприятных реакций (бактериальная инфекция, карцинома, дивертикулит, параноидная реакция, туберкулез). Только один больной (группа В) прекратил терапию вследствие развития побочных действий (инъекционный наркоман). Кроме того, 8 пациентов (1 из группы А, 5 из группы В и 2 из группы С) преждевременно выбыли из исследования по причинам, не связанным с безопасностью препаратов. Профиль побочных эффектов был подобен таковому наблюдавшемуся на фоне комбинированной терапии пегилированными интерферонами и рибавирином. В таблице 2 представлены неблагоприятные эффекты в соответствии с каждой группой лечения. В целом, частота побочных действий была ниже в группе А (16 недель лечения) при сравнении с группами В и С (24 недели лечения).

Таблица 2. Побочные эффекты и модификация дозы препаратов

  Группа А
(16 недель)
n=71 (%)
Группа В
(24 недели)
n=71 (%)
Группа С
(24 недели)
n=71 (%)
Прерывание лечения 1 (1,4) 6 (8,5) 2 (18,2)
Модификация дозы вследствие побочных реакций
Пегинтерферон α-2а 5 (7,0) 13 (18,8) 4 (36,4)
Рибавирин 6 (8,5) 8 (11,3) 3 (27,3)
Неблагоприятные явленияа
Гриппоподобный синдром 37 (52,1) 33 (46,5) 2 (18,2)
Слабость 26 (36,6) 30 (42,3) 8 (72,7)
Зуд 19 (26,8) 24 (33,8) 3 (27,3)
Головная боль 18 (25,4) 22 (31,0) 6 (54,5)
Анорексия 16 (22,5) 19 (26,8) 3 (27,3)
Алопеция 15 (21,1) 18 (25,4) 2 (18,2)
Астения 12 (16,9) 18 (25,4) 2 (18,2)
Болевые ощущения 9 (12,7) 16 (22,5) 5 (45,5)
Одышка 10 (14,1) 16 (22,5) 3 (27,3)
Нарушение сна 9 (12,7) 16 (22,5) 4 (36,4)
Лихорадка 10 (14,1) 13 (18,3) 3 (27,3)
Сухость кожи 13 (18,3) 9 (12,7) 0
Агрессивность 8 (11,3) 12 (16,9) 0
Депрессия 8 (11,3) 10 (14,1) 2 (18,2)
Озноб 8 (11,3) 8 (11,3) 1 (9,1)
Тошнота 5 (7,0) 11 (15,5) 3 (27,3)
Сухость во рту 4 (5,6) 8 (11,3) 4 (36,4)
а– Неблагоприятные эффекты, связанные с лечением, которые встречались у 10% больных, получивших хотя бы одну дозу препарата

Обсуждение

Результаты проведенных ранее исследований показали, что комбинированная терапия пегилированным интерфероном α и рибавирином в течение 24-х недель обеспечивает достижение УВО у такого же количества больных, инфицированных 2-х или 3-м генотипом HCV , как и при применении лечения в течение 48 недель [9,10]. В настоящее время проводится исследование, приведет ли использование пегинтерферона в сниженной дозе и/или меньшая продолжительность лечения к уменьшению частоты достижения УВО. В данном исследовании пациенты со 2-м или 3-м генотипом HCV, у которых был достигнут быстрый вирусологический ответ, были рандомизированы на группу приема препаратов в течение принятых 24-х недель или на группу лечения в течение 16 недель. Пегинтерферон α-2а назначался по 180 мкг/неделю, рибавирин, в зависимости от массы тела, – в дозе 800-1200 мг/день.

Механизм действия рибавирина в лечении ХГС окончательно не установлен. Рибавирин, принимаемый в комбинации с интерферонами (пегилированными в том числе), способствует повышению вирусологического ответа и снижению частоты рецидива у больных, у которых в конце лечения был достигнут вирусологический ответ. В данном исследовании применялись высокие дозы рибавирина (800-1200 мг/день в зависимости от массы тела) с целью избежать вирусологического рецидива, особенно при длительности лечения в течение 16 недель. Во время проведения данного испытания, Hadziyannis et al. сообщили, что доза рибавирина 800 мг/день в течение 24 недель в составе комбинированной терапии, является достаточной для больных, инфицированных 2-х или 3-м генотипом HCV [9]. Изучение дозы рибавирина 800 мг/день при длительности терапии менее 24-х недель проводится в международном многоцентровом исследовании ACCELERATE.

Результаты данного исследования показали, что 16-й курс лечения пэгинтерфероном α-2а в комбинации с рибавирином, дозируемым по массе тела, является эффективным у больных со 2-м или 3-м генотипом HCV, у которых на 4-й неделе был достигнут быстрый вирусологический ответ. При длительности лечения 16 недель, при сравнении с 24 неделями, неблагоприятные реакции возникали реже. Быстрый вирусологический ответ не зависел от исходного уровня РНК HCV. У 7% больных, инфицированных 3-м генотипом вируса, не был достигнут быстрый вирусологический ответ на 4-й неделе, и длительность их лечения составила 24 недели. Однако, уровень УВО у этих пациентов был достоверно ниже.

Результаты нескольких исследований показали, что ранний вирусологический ответ (РВО) прогнозирует достижение УВО [12, 14]. Снижение уровня РНК HCV менее, чем на 2log10 в течение первых 12 недель лечения, является фактором, обуславливающим прекращение лечения, поскольку продолжение лечения при таком ответе неэффективно в 98-100% случаях [12, 15]. Однако такой алгоритм определения необходимости дальнейшего лечения в основном применим для больных с 1-м генотипом вируса, поскольку менее, чем 2% больных со 2-м или 3-м генотипом, достигают РВО.

В данном испытании частота достижения УВО была выше у больных со 2-м генотипом по сравнению с 3-м. Быстрый вирусологический ответ и УВО у инфицированных 2-м генотипом пациентов превысили 90%, что свидетельствует о том, что для определения длительности лечения этих больных не требуются данные об уровне РНК HCV перед началом и во время терапии.

Относительно больных с 3-м генотипом вируса необходим другой подход. В группе пациентов, инфицированных 3-м генотипом вируса, леченных в течение 16 недель, высокая частота вирусологического рецидива наблюдалась у пациентов с исходным уровнем РНК HCV , превышавшим 800 000 МЕ/мл. У этих больных УВО наблюдался у меньшего количества больных, получавших лечение в течение 16 недель, при сравнении с 24 неделями. Количественное определение РНК HCV перед началом и через определенное время во время терапии (в данном исследовании через 4 недели) позволяет индивидуализировать длительность лечения у больных с 3-м генотипом. Поэтому для установления оптимальной длительности терапии необходим детальный анализ исходных параметров, начального снижения вирусной нагрузки и УВО.

Принцип меньшей длительности комбинированной терапии пегилированными интерферонами и рибавирином больных ХГС с 2-м или 3-м генотипами поддерживается результатами еще 2-х исследований. Dalgard et al. изучали эффективность комбинированной терапии пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг один раз в неделю)и рибавирином (800-1400 мг в зависимости от массы тела) у больных с 2-м или 3-м генотипами вируса, у которых наблюдался ранний вирусологический ответ (неопределяемый уровень РНК HCV на 4 и 8 неделе терапии). У 95 из 122-х пациентов был достигнут РВО, и у 85 из 95-и больных наблюдалось достижение УВО [16]. Mangia et al. наблюдали УВО у 89% больных, в большинстве случаев инфицированных 2-м генотипом, принимавших пэгинтерферон альфа-2b (1 мкг/кг один раз в неделю) и рибавирин (1000-1200 мг в зависимости от массы тела) в течение 12 недель (РНК HCV не определялась на 4-й неделе терапии) [17].

У больных ХГС, инфицированных 2-м генотипом HCV (независимо от уровня вирусемии до лечения), и 3-м генотипом (исходной вирусемией ≤800 000 МЕ/мл), у которых достигается быстрый вирусологический ответ (РНК HCV менее 600 МЕ/мл на 4-й неделе терапии), длительность терапии пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином может составить 16 недель без снижения эффективности лечения (УВО). Результаты данного исследования не позволяют определить необходимую длительность лечения больных с 3-м генотипом вируса и исходной вирусемией ≥800 000 МЕ/мл, у которых был, и не был достигнут быстрый вирусологический ответ. Поэтому для определения оптимальной длительности лечения таких больных необходимо проведение дополнительных исследований.

Литература

  1. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001:345:41-52.
  2. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002,36.S35-S46.
  3. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma and hepatitis C in the United States . Hepatology 2002;36(Suppl 1):S74-S83.
  4. Marcellin P , Boyer N , Gervais A , Martinot M , Pouteau M , Castelnau C , Kilani A , Areias J , Auperin A , Behamou JP , Degott C , Erlinger S . Long - term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon - a therapy . Ann Intern Med 1997,127:875-881
  5. Niederau C , Lange S , Hemtges T , Erhardt A , Buschkamp M , Hurter D , Nawrocki M , Kruska L , Hensel F , Petry W , Haussinger DPrognosis of chronic hepatitis C : results of a large , prospective cohort study . Hepatology 1998:28:1687-1695.
  6. Fried MW, Shiftman ML, Reddy KR, Smith C, Marines G, GoncalesFL Jr, Haussinger D, Diago M, Carosi G, Dhumeaux D, Craxi A, LinA, Hoffman J, Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronichepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002:347:975-982.
  7. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiftman M,Remdollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirm for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001:358:958-965.
  8. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiftman ML, Lee WM,Rustgi VK, Goodman ZD, Ling MH, Cort S, Albrecht JK. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group N Engl J Med 1998:339:1485-1492.
  9. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago 1,1, M ir-cellm P, Ramadon G, Bodenheimer H Jr, Bernstein D, Rizzetto , Zeuzem S, Pockros PJ, Lin A, Acknll AM. Peginterferon-a2a and ribavirm combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavin dose. Ann Intern M :d 2004:140:346-355.
  10. Zeuzem S , Hultcrantz R , Bourliere M , Goeser T , Marcellin P , Sanchez - Tapias J , Sarrazm C , Harvey J , Brass C , Albtecht J Peginterferon alfa -2 b plus ribavirm for treatment of chrcnic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3 J Hepatol 2004;40:993-999.
  11. Ishak K , Baptista A , Bianchi L , Callea F , De Groote J , Gudat F , Denk H , Desmet V , Korb G , MacSween RN Histological grading and staging of chronic hepatitis . J Hepatol 1995:22.69E -69).
  12. Zeuzem S, Lee JH, Franke A, Ruster B, Prummer 0, Herrrvann 3,Roth WK. Quantification of the initial decline of serum hepatitis C virus RNA and response to interferon alfa. Hepatology I998,27.1149-1156.
  13. Zeuzem S, Herrmann E, Lee JH, Fricke J, Neumann AU, Modi, Colucci G, Roth WK. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C treated with standard or peginterferon a2a. Gastroentrology 2001:120:1438-1447.
  14. Neumann AU, Lam NP, Dahari H, Gretch DR, Wiley TE, Layden J.Perelson AS. Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-a therapy. Science 1998:282:103-107
  15. Davis GL, Wong JB, McHutchison J, Manns M, Harvey J Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Hepatology2003:38:645-652
  16. Dalgard 0, Bjoro K, Helium KB, Myrvang B, Ritland S, Raknerud N, Bell H. Treatment with pegylated interferon and ribavirin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks a pilot study. Hepatology 2004;40:1260-1265.
  17. Mangia A, Santoro R, Minerva N, ricci GL, Carretta V, Peisico d,Vmelh F, Scotto G, Bacca D, Annese M, Romano M, Zechmi F,Sogan F, Spirito F, Andnulh A. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J M jd 2005:352:2609-2617.