Факторы, сопряженные с развитием лекарственной резистентности

Статьи по вирусным гепатитам - Статьи по гепатиту В

Вероятность развития лекарственной резистентности зависит от исходных характеристик пациента и вируса, свойств лекарственного препарата и режимов терапии. Несколько исходных характеристик пациента и вируса коррелируют с развитием лекарственной резистентности .

Согласно результатам нескольких исследований, мужской пол, более старший возраст, высокий индекс массы тела, высокая концентрация АЛТ, высокая концентрация HBV-ДНК, высокий уровень гистологической активности (указывающие на высокую степень некротического воспаления) и наличие мутаций ядерного промоутера сопряжены с высоким риском резистентности к ламивудину. В небольшом числе исследований продемонстрирована более высокая частота мутаций, обусловливающих резистентность к ламивудину и адефовиру, для генотипов A и D HBV соответственно. Также возможна некоторая корреляция между генотипами и уровнем селекции специфических мутаций. Однако в большинстве исследований не выявило влияния HBV-генотипа на ответ на лечение и частоту развития мутаций, связанных с лекарственной резистентностью.

Другим фактором, сопряженным с развитием лекарственной резистентности, является продолжение вирусной репликации на фоне противовирусного лечения. Yuen с коллегами31 показал, что частота развития ламивудин-резистентных штаммов HBV была прямо пропорциональна концентрации HBV-ДНК на 24 нед. после лечения (8%, 13%, 32% и 64% для пациентов с концентрацией HBV-ДНК через 24 нед. ниже 200 копий/мл, 3 log копий/мл, 4 log копий/мл, а также 4 log копий/мл и выше соответственно при медиане наблюдения в 29 мес.). Это наблюдение подкреплено несколькими последующими исследованиями. Fukai с коллегами выявил, что у пациентов с неопределяемыми методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) концентрациями HBV-ДНК через 24 нед. лечения ламивудином отмечалась более низкая частота вирусологического прорыва.

Согласно результатам многофакторного анализа (с такими параметрами, как концентрация аланинаминотрансферазы до лечения, концентрация HBV-ДНК до лечения и концентрация HBV-ДНК через 24 нед.), концентрация HBV-ДНК через 24 нед. была единственным независимым фактором, сопряженным с развитием вирусологического прорыва. Важность супрессии HBV-ДНК через 24 нед. лечения также продемонстрирована в рамках III фазы многоцентрового клинического исследования препарата телбивудин (исследование GLOBE). У 18 из 203 (9%) пациентов с e-антиген-положительным гепатитом В (HBeAg) и у 11 из 177 (6%) пациентов с HBeAg-отрицательным заболеванием и неопределяемыми уровнями HBV-ДНК через 24 нед. от начала терапии определялась резистентность к телбивудину через 2 года лечения по сравнению с 46 из 107 (43%) и 7 из 10 (70%) пациентов с концентрацией HBV-ДНК выше 4 log копий/мл спустя 24 нед. лечения. В связи с более медленным развитием противовирусного действия адефовира, оценка значение уровня HBV-ДНК на фоне лечения проводилась через 48 нед., а не через 24 нед. У пяти из 89 (6%) пациентов с концентрацией HBV-ДНК через 48 нед. — ниже 300 log копий/мл, спустя 192 нед. терапии развивалась резистентность к адефовиру по сравнению с 17 из 35 (49%) пациентов с концентрацией HBV-ДНК выше 3 log копий/мл.Во всех этих исследованиях подчеркнута важность быстрой и глубокой вирусной супрессии для минимизации риска развития лекарственной резистентности на фоне долгосрочного лечения нуклеозидными аналогами.