Парадигмы лечения больных HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B

Статьи по вирусным гепатитам - Статьи по гепатиту В

По данным ВОЗ, маркеры вируса гепатита В выявляют более чем у двух миллиардов человек в мире. Заразиться вирусом гепатита В можно половым путем, в кабинете стоматолога, в салоне тату или, например, проколов уши ребенку нестерильным инструментом.

Лечение этой болезни усложняется наличием двух принципиально различных форм (стадий) болезни с сохраненной и утраченной способностью секретировать HBeAg – еще более усложняет задачу. Лечение больных HBeAg-положительным гепатитом направлено на достижение сероконверсии – утраты HBeAg и появления антител к нему в сыворотке крови. Сероконверсия в «системе HBe» обычно сопровождается обострением гепатита, за которым следует стихание активности болезни и прекращение репликации HBV (исчезновение – ДНК HBV) из сыворотки крови. Однако через некоторое время репликация HBV может возобновиться, что, как правило, сопровождается возобновлением активного гепатита. Обычно этот феномен связан с накоплением мутантных вариантов вируса в областях precore или cor-promoter. Данную форму болезни принято называть HBeAg- отрицательным гепатитом В.

В настоящее время HBeAg-отрицательный гепатит B – наиболее распространенная форма хронического гепатита B в большинстве стран Европы, Северной Америки, России. В этой группе больных обычно уровень виремии ниже, чем в группе больных HBeAg-положительным гепатитом, возраст больных старше, чаще они имеют выраженный фиброз и цирроз печени.В отсутствие лечения у 15–20% больных этой группы наблюдается декомпенсация цирроза и смерть в течение 5 лет. Эффективный контроль над репликацией вируса способен значительно улучшить прогноз.

Существует две принципиально различные стратегии лечения больных хроническим HBeAg- отрицательным гепатитом В: – первая основана на курсовом использовании препаратов интерферона (стандартный ИФН альфа или пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис®)) с целью получить стойкий (sustained) ответ после завершения терапии, – вторая – на неопределенно длительном (теоретически – пожизненном) приеме аналогов нуклеоз(т)идов. В этом случае в отсутствие лекарственной резистентности репликация HBV на низком уровне будет поддерживаться (maintained) постоянным приемом препарата.

При попытке прекращения лечения аналогами нуклеоз(т)идов обычно наступает рецидив болезни. Несмотря на то, что прямые сравнительные испытания лечения больных гепатитом В пегилированными и стандартными интерферонами не проводились, пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис®) имеет несомненные преимущества. Это высокая эффективность, меньшее количество побочных эффектов, возможность введения препарата 1 раз в неделю.

Исследования III фазы клинических испытаний продемонстрировали преимущества лечения Пегасисом®, в сравнении с ламивудином. Особенно важным, является тот факт, что целевые показатели виремии (менее 20 тыс. копий/мл) сохранялись через 6 месяцев после окончания лечения у 53% больных. При дальнейшем наблюдении за этой группой больных в течение еще 24 месяцев указанный уровень виремии сохранялся у 48% больных, а в 23% случаев HBV ДНК в сыворотке крови не определялась. Длительный биохимический ответ наблюдался в указанной группе больных в 66% случаев [MarcellinP., Bonino F., Lau GK et al. J Hep 2006; 44(2):s274.] Более того, у 9% больных наблюдалось исчезновение HBsAg, а в 5% случаев – сероконверсия в s-системе. Для сравнения, лечение адефовиром приводит к исчезновению HBsAg в 5% случаев только после 5 лет терапии. Возвращаясь к анализу результатов регистрационных испытаний Пегасиса® (в сочетании с ламивудином или без него), Bonino с соавт. [Gut 2007;56:699–705.] подтвердили, что молодой возраст, женский пол, высокая активность АЛТ и низкая виремия до лечения благоприятно влияют на его эффективность в отношении стойкого комбинированного (биохимического и вирусологического) ответа.

Интересно, (но тоже ожидаемо), что пациенты с HBV-инфекцией генотипов B и C оказались значительно более чувствительны к лечению Пегасисом, чем пациенты с HBV- инфекцией генотипа D. Особенно интересно, что в группе больных, инфицированных HBV генотипа D, комбинированная терапия Пегасисом и ламивудином приводила к большей частоте стойкого комбинированного ответа, чем монотерапия Пегасисом. В России наиболее распространена (по некоторым данным до 95%!) как раз HBV- инфекция генотипа D. Другой парадигмой лечения хронического гепатита В является длительное использование аналогов нуклеоз(т)идов. Наибольший опыт накоплен в использовании ламивудина. Препарат дешев, имеет хороший профиль безопасности, достаточно сильно подавляет репликацию HBV. Однако его использование в качестве первой линии терапии (монотерапии) в последнее время ограничено высокой частотой появления лекарственной резистентности: у 25% пациентов к концу первого года и почти у 70% - к четвертому – пятому годам терапии. В одном из исследований обнаружен интересный факт, что при длительном лечении ламивудином на протяжении 6-го – 9-го годов терапии новых случаев появления резистентности не наблюдалось. Кроме того, резистентность HBV к ламивудину наблюдалась реже в группе больных, получавших более высокую (150 мг/сутки) дозу препарата. [Van Bömmel F, et al. 42nd Annual Meeting of the EASL, 2007; Abstract 521.] Это означает, что приблизительно треть всех больных может успешно и длительно контролировать гепатит, используя ламивудин в качестве монотерапии.

Другие аналоги нуклеоз(т)идов были зарегистрированы позднее, и их эффективность и безопасность оценивались сравнительно с характеристиками ламивудина. Адефовир является более слабым по сравнению с ламивудином ингибитором репликации HBV, но устойчивость вируса к этим препаратам не является перекрестной. Это обусловливает выбор адефовира для лечения больных, инфицированных устойчивым к ламивудину HBV. При этом рекомендуется добавление адефовира к ламивудину, а не замена одного препарата на другой. Кроме того, резистентность к адефовиру формируется позже, чем к ламивудину и у меньшего числа больных. Чувствительность к адефовиру сохраняется у 70% пациентов, получающих лечение на протяжении 5 лет.

Энтекавир и телбивудин являются более сильными ингибиторами репликации HBV, чем ламивудин. Наиболее многообещающим, среди аналогов нуклеоз(т)идов, в лечении гепатита В является энтекавир. Резистентность к этому препарату в группе больных, не леченных ламивудином, не превышает 1% после 3-х лет терапии. Однако в группе больных, у которых сформировалась резистентность к ламивудину, резистентность к энтекавиру к 3 годам терапии достигает 30%. Частота появления резистентности к телбивудину в первые 1-2 года лечения, меньше, чем к ламивудину, но значительно превышает аналогичные показатели для адефовира и энтекавира. В связи с этим, согласно обновленным рекомендациям AASLD (2007), телбивудин не рекомендован в качестве первой линии терапии хронического гепатита В.

Парадигмы терапии с использованием этих препаратов нуждаются в более длительном изучении. Возможно, наиболее перспективной окажется парадигма лечения хронического HBeAg- отрицательного гепатита. В комбинацией препаратов, мощно подавляющих репликацию HBV, к которым имеется высокий генетический порог резистентности и не наблюдается перекрестная резистентность. Такой комбинацией в недалеком будущем может являться сочетание энтекавира и тенофовира.