Внепеченочные проявления гепатита

Статьи по вирусным гепатитам - Печень, диагностика

Т.М. Игнатова
Академическая группа академика РАМН В.В. Серова, Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева
Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 3 (27):20-29.

Концепция системности поражения при хроническом вирусном гепатите, сформулированная еще в начале 80-х годов [1], получила широкое признание в мире после идентификации в 1989 году вируса гепатита С (HCV). Многочисленные исследования показали, что при HCV-инфекции на различных стадиях прогрессирования печеночного процесса у значительной части больных развиваются поражения других органов и систем, которые могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний. HCV-инфекция характеризуется особенно высокой частотой внепеченочных поражений и своеобразием их спектра. Частота их, по результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С (ХГ С), составляет в странах Европы от 40 до 74% [14], в Северной Америке - 38% [54], по результатам исследования 230 больных ХГ С в клинике им Е.М. Тареева, - 47% [2], что превышает частоту внепеченочных поражений при инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV) - 22-35%.

Развитие внепеченочных поражений определяется взаимодействием факторов вируса и хозяина (прежде всего, генетических). Основное значение придается иммунным реакциям, возникающим в ответ на репликацию HCV в печени и вне ее [6, 86]. Доказана возможность низкого уровня репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (в эндотелии сосудов, эпителии слизистой оболочки полости рта, слюнных желез и др.), что позволяет обсуждать возможность непосредственного повреждающего действия вируса. Однако решающее значение принадлежит лимфотропности HCV с преимущественной его репликацией в В-лимфоцитах. Результатом взаимодействия поверхностных антигенов HCV со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (CD81) является снижение порога активации В-лимфоцитов, повышенная экспрессия белка Вс1-2, ингибирующего их апоптоз, следствие чего - полии моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией аутоантител и образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов (СКГ), которые создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе внепеченочных поражений.

У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при участии наследственных и средовых факторов ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [6, 32, 75, 82, 86]. Чрезвычайная гетерогенность структуры HCV играет роль фактора, увеличивающего вероятность механизмов молекулярной мимикрии между антигенными структурами вируса и структурами клеток хозяина. Обнаружение при HCV-инфекции серологических маркеров аутоиммунитета, в том числе некоторых органоспецифических аутоантител, позволяет предполагать аутоиммунные механизмы в основе ряда внепеченочных поражений [32, 75].

При HCV-инфекции описан широкий спектр внепеченочных поражений и иммунных нарушений, развитию которых, как правило, предшествует длительное течение HCV-инфекции. Степень доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных с этой инфекцией проявлений различна. К настоящему времени получены клиникоэпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ и криоглобулинемического васкулита, а также одного из этиологических факторов узелкового полиартериита, В-клеточной неходжкинской лимфомы, иммунной тромбоцитопении, синдрома Шегрена, поздней кожной порфирии, красного плоского лишая, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунного тиреоидита. Для целого ряда редко наблюдающихся при HCV-инфекции внепеченочных проявлений этиологическая роль этого вируса вероятна, но требует дополнительных доказательств [2, 6, 14, 54, 68, 75].

Доказана роль HCV как основного этиологического фактора
 
Смешанная криоглобулинемия - криоглобулинемический синдром, в том числе мезангиокапиллярный гломерулонефрит
Есть доказательства роли НСV как одного из этиологических факторов
Узелковый полиартериит
В-клеточная неходжкинская лимфома
Иммунная тромбоцитопения
Синдром Шегрена
Сахарный диабет 2 типа
Аутоиммунный тиреоидит
Поздняя кожная порфирия (спорадическая форма)
Красный плоский лишай
Роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств
 
Синдром Чарга-Стросса
Синдром Бехчета
Гигантоклеточный (височный) артериит
Фиброзирующий альвеолит
Полимиозит, дерматомиозит
Миокардит
Полиартрит, ревматоидный артрит
Системная склеродермия, CREST-синдром
Системная красная волчанка
Синдром Гийена - Барре
Миастения
Роговичные язвы Мурена
Увеит, острый пигментный эпителиит сетчатки
Витилиго
Узловатая эритема
Мультиформная эритема
Саркоидоз
Моноклональная иммуноглобулинопатия
Макроглобулинемия Вальденстрема
Множественная миелома
Аутоиммунная гемолитическая анемия

Апластическая анемия

Подтверждение роли HCV в развитии ряда внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы к их лечению с применением противовирусных препаратов. Однако несмотря на наблюдающееся в последние годы значительное повышение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при ХГ С в целом, связанное с комбинированным применением препаратов интерферона a (ИФН-α) и рибавирина, а также внедрением в клиническую практику пегилированного ИФН-α, больные с внепеченочными поражениями представляют одну из наиболее трудных для лечения категорий больных ХГ С. Это обусловлено сложностью патогенетических механизмов, лежащих в основе развития внепеченочных проявлений, наличием риска обострения их течения, связанного с иммуностимулирующими эффектами ИФН-α, а также с необходимостью применения при некоторых аутоиммунных синдромах и активных васкулитах патогенетической иммуносупрессивной терапии [12, 15, 17, 26, 64, 68]. Влияние ПВТ на большинство внепеченочных поражений изучено недостаточно, так как больные ХГ С с внепеченочными проявлениями исключаются из крупных многоцентровых исследований. Данные литературы ограничены исследованиями эффективности лечения в незначительных по численности группах больных.

Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит

Роль HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ подтверждена высокой частотой HCV-инфекции среди больных так называемой эссенциальной СКГ (особенно II типа) - от 63 до 93%, обнаружением антигенов вируса и HCV RNA в криопреципитатах, в том числе в концентрациях, в сотни и тысячи раз превышающих концентрации в супернатантах, а также обнаружением антигенов HCV и HCV RNA (методами in situ гибридизации и ПЦР) в пораженных васкулитом органах [24, 32, 75]. Известно, что СКГ выявляется почти у половины больных ХГ С и, как правило, длительно протекает бессимптомно. Лишь у части (10-25%) этих больных выявляются те или иные клинические признаки криоглобулинемического васкулита - системного васкулита с преимущественным поражением мелких сосудов и вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Наиболее часто наблюдается поражение кожи (80-100%) с развитием характерной пальпируемой сосудистой пурпуры (или сетчатого ливедо, крапивницы, язвенно-некротического ангиита), вовлечение суставов (до 75%), мышц, периферической нервной системы (25-50%), почек (до 30%), синдром Рейно (25-50%), реже - легочный васкулит, вовлечение сосудов желудочно-кишечного тракта, сердца, головного мозга [24, 28, 32, 33, 54, 75].

Доказанная роль HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ и криоглобулинемического васкулита делает применение ПВТ при этой патологии наиболее обоснованным. Противовирусные препараты (ИФН-а, рибавирин) рассматриваются в настоящее время в качестве основного лечения, которое применяется изолированно или в сочетании с патогенетическими и симптоматическими средствами [15, 16, 17, 32, 47, 53, 54]. Используется целый ряд препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза. Это, прежде всего, традиционная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, циклофосфан) в сочетании с плазмаферезом, целью которой является максимально быстрое подавление иммунного воспаления, продукции аутоантител, образования и депозиции в сосудах иммунных комплексов. Рекомендуются также гипоантигенная (с низким содержанием белка) диета, дезагреганты и периферические вазодилататоры для коррекции нарушений микроциркуляции, нестероидные противовоспалительные препараты при поражении суставов. В случаях развития язвенно-некротических изменений (дигитальные некрозы, язвы голеней) применяют альпростадил [4, 15, 25, 26, 32].

Следует отметить, что в отличие от некоторых других форм системных васкулитов, при которых с успехом применяется внутривенное введение иммуноглобулина, при криоглобулинемическом васкулите оно может вызвать тяжелое обострение, обусловленное способностью IgM-RF образовывать криопреципитирующие комплексы с неспецифическим IgG, полученным от здоровых лиц [59, 84].

Терапия иммуносупрессантами в сочетании с плазмаферезами рекомендуется при быстропрогрессирующем течении заболевания, угрожающих жизни состояниях: при активном генерализованном васкулите с поражением сосудов внутренних органов (почек, легких, желудочно-кишечного тракта), активном криоглобулинемическом нефрите (остронефритический синдром с быстрым развитием почечной недостаточности, нефротический синдром со снижением почечных функций), тяжелом поражении периферической нервной системы с развитием двигательных нарушений, тяжелом поражении кожи по типу язвенно-некротического ангиита, а также вовлечении сосудов головного мозга [15, 17, 25, 26, 32, 68].

Плазмаферез рекомендуют использовать в основном в острых ситуациях (главным образом, при быстро прогрессирующем гломерулонефрите), с целью быстрого облегчения симптомов до начала действия одновременно применяемых глюкокортикостероидов (ГКС), цитостатиков. Эффект плазмафереза связан с быстрым удалением аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (криоглобулинов), элиминацией медиаторов воспаления и улучшением микроциркуляции, что способствует восстановлению функции ретикулоэндотелиальной системы. Предпочтение отдается процедуре плазмафереза с двойной фильтрацией, позволяющей возвращать пациенту богатый альбумином фильтрат, что снижает необходимость возмещения белка и жидкости [4, 15, 25, 32].

Для подавления продукции аутоантител, образования иммунных комплексов применяются высокие дозы циклофосфана (800-1000 мг) и/или преднизолона (от 0,5 до 1,5 мг/кг), вводимых внутривенно в виде «пульсов» в течение 3-х дней подряд. В последующем переходят на прием ГКС внутрь (в сочетании с циклофосфаном или без него). Дозы и длительность применения иммуносупрессантов, как и длительность и частоту проведения плазмаферезов рекомендуют подбирать индивидуально в зависимости от степени тяжести васкулита, динамики течения заболевания в ответ на проводимую терапию, наличия относительных противопоказаний к терапии или возникших осложнений [4, 25, 26]. В большом числе исследований показана высокая эффективность традиционной патогенетической терапии при обострениях HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, однако, не устраняя этиологического фактора и даже способствуя активной репликации вируса, она не может привести к полному излечению заболевания. При снижении активности васкулита рекомендуется уменьшение доз иммуносупрессантов, попытка их отмены и назначение этиотропного лечения [4, 7, 15, 17, 26].

Положительный эффект препаратов ИФН-α в отношении проявлений криоглобулинемического васкулита, впервые продемонстрированный в 1987 году, то есть еще до идентификации HCV [13], доказан в последующем в большом количестве наблюдений. В 90-е годы проведен ряд контролируемых и неконтролируемых исследований эффективности различных схем монотерапии ИФН-α в небольших группах больных HCV-аcсоциированным криоглобулинемическим васкулитом, однако обобщение их результатов затруднено, поскольку в них включались больные с различной степенью тяжести проявлений васкулита и применялись различные схемы лечения (дозы ИФН-α от 9 до 30 ME в неделю, длительность лечения от 6 до 36 месяцев) [5, 19, 21, 23, 31, 51, 55, 56]. Наиболее важным результатом этих исследований явилось доказательство положительного эффекта ИФН-α в отношении клинических проявлений васкулита, который четко связан с исчезновением виремии и одновременно наблюдающимся снижением уровня криокрита. Частота достижения клинической ремиссии васкулита к концу лечения составила в различных исследованиях от 28% до 100%, что в контролируемых исследованиях значимо превысило частоту клинического улучшения у больных, не получавших лечения или получавших лечение ГКС [23, 31, 55]. Однако из-за высокой частоты рецидивов устойчивый (сохраняющийся более 6 месяцев после отмены лечения) вирусологический ответ (УВО) и клиническая ремиссия достигались лишь в единичных наблюдениях, как правило, при применении высоких доз ИФН-α [19], увеличении длительности лечения [5, 51, 56]; отмечена также высокая частота поздних (после 6 месяцев наблюдения) рецидивов.

Результаты неконтролируемых исследований эффективности комбинированной (ИФН-α и рибавирин) ПВТ в небольших группах больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, не ответивших ранее на монотерапию ИФН-α, свидетельствуют о более высокой эффективности такой терапии в отношении достижения УВО и ремиссии васкулита (таблица) [15, 18, 53, 88]. В этих работах УВО сочетался с положительным клиническим эффектом в отношении сосудистой пурпуры в 60- 100%, поражения почек - в 35-62%, периферических нервов - в 25-80% наблюдений. Заслуживает внимания вывод о том, что при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите (особенно с поражением почек, периферической нервной системы) требуется более длительная комбинированная ПВТ (до 18-24 месяцев), чем при ХГ С без криоглобулинемии, что позволяет уменьшить частоту рецидивов после отмены лечения [15].

Таблица. Результаты изучения эффективности комбинированной противовирусной терапии у больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом

Исследование n Лечение Результаты в конце лечения Результаты через > 6 мес после лечения
Calleja J. et al. [18] 13 ИФН-α 3 ME 3 раза/нед + рибавирин 1,2 г/сут; 12 мес ВО - 69%, частичный или полный клинический эффект - 100% УВО и клиническое улучшение - 54%
Zuckerman E. et al. [88] 9 ИФН-α 3 ME 3 раза/нед + рибавирин 15 мг/кг; 6 мес ВО - 22%, частичный клинический эффект - 100% Нет данных
Cacoub P. et al. [15] 14 ИФН-α 3 ME 3 раза/нед (24 ±15) мес + рибавирин 0,4 - 1 г/сут (17 ± 12) мес (у 2 больных предшествовала терапия ГКС) ВО - 64%, частичный или полный клинический эффект - 100% УВО - 64%, клиническая ремиссия: полная - 71%, частичная - 29%
Mazzaro C. et al. [53] 27 ИФН-α 3 ME 3 раза/нед + рибавирин 1,0 - 1,2 г/сут ВО - 18%, частичный или полный клинический эффект - 85% УВО и полная клиническая ремиссия - 18%
Cacoub P. et al. [16] 9* ПЭГ-ИФН-α-2b 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 0,8 - 1,2 г/сут (13,5 ±2,8) мес ВО - 89%, полный клинический эффект 100% УВО - 78%, полная клиническая ремиссия - 89%
Примечание: ВО - вирусологический ответ, УВО - устойчивый вирусологический ответ.
* Больные, получавшие ПВТ впервые

В последние годы в литературе описаны единичные наблюдения успешного применения пегилированного ИФН-α у больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом. В одном исследовании, изучавшем эффективность применения ПЭГ-ИФН-α-2b (1,5 мкг/кг 1 раз в неделю) в сочетании с рибавирином (800-1200 мг в сутки) на протяжении в среднем 13,5 месяцев в группе из 9 ранее не получавших лечения больных, УВО был достигнут у 7 (78%), а полная клиническая ремиссия - у 8 (89% >) больных (таблица) [16]. По мере более широкого внедрения в практику пегилированных ИФН-α можно ожидать повышения эффективности лечения больных ХГ С со СКГ и криоглобулинемическим васкулитом.

Обобщение результатов всех исследований, изучавших влияние ПВТ на течение HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, по мнению большинства авторов, свидетельствует о более низкой ее эффективности у больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом, чем при ХГ С в целом [15, 17, 26, 32, 54, 68]. Среди факторов, влияющих на эффективность терапии при криоглобулинемическом васкулите, помимо хорошо известных для ХГ С (генотип HCV, уровень виремии, степень фиброза, возраст и пол больных, длительность лечения и др.), показано значение уровня криокрита и характера клинических проявлений васкулита. Установлено, что клинический эффект выражен, как правило, в отношении нетяжелых начальных проявлений васкулита (сосудистая пурпура, артралгии, слабость). Наиболее резистентными к противовирусной терапии оказались поражение почек и периферической нервной системы [15, 19, 21, 24, 26]. Более того, нередки наблюдения обострения криоглобулинемического васкулита во время лечения ИФН-а, которые чаще всего касаются поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожного васкулита [10, 12, 15, 20, 26, 34, 41], а также наблюдения развития криоглобулинемического васкулита впервые во время ПВТ [12, 48]. Обострения могут быть обусловлены иммуностимулирующими и антиангиогенными эффектами ИФН-α [12, 20], а также, возможно, механизмами резистентности к ИФН-α.

Особый интерес представляют данные литературы, касающиеся применения ПВТ у больных, имеющих наиболее прогностически тяжелое и резистентное к терапии проявление васкулита - поражение почек. Помимо единичных наблюдений успешного лечения противовирусными препаратами HCV-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита, имеются пока немногочисленные работы, изучавшие эффективность ПВТ в небольших группах больных хроническим гломерулонефритом (криоглобулинемическим и некриоглобулинемическим), ассоциированным с HCV-инфекцией [7, 45, 73]. Так, монотерапия ИФН-α в группе из 14 таких больных (у 59% выявлялась СКГ) приводила к снижению уровня протеинурии, однако не влияла на уровень креатинина и не привела к устойчивому улучшению почечного процесса ни в одном наблюдении [45].

В другом исследовании у 20 больных HCV-ассоциированным гломерулонефритом (у 85% мезангиокапиллярным, у 10% мембранозным и у 5% мезангиопролиферативным), у 70% из которых выявлялась СКГ, применялась терапия ИФН-α на протяжении 12 месяцев (у 16 больных в сочетании с рибавирином). К концу лечения вирусологический ответ достигнут у 5 (25%), положительная динамика уровня протеинурии - у 15 (75%) больных. В то же время у 5 больных, имевших более высокие исходные уровни виремии и креатинина, отмечалась отрицательная динамика - нарастание протеинурии, ухудшение функции почек. Отдаленные результаты лечения не прослежены [73].

В недавно опубликованном исследовании, включившем 25 больных криоглобулинемическим мезангиокапиллярным гломерулонефритом, характеризующимся протеинурией нефротического уровня, у 18 больных после патогенетической терапии ГКС и плазмаферезом проводилась комбинированная терапия ИФН-α (стандартным или пегилированным) и рибавирином на протяжении (18 ± 10 мес), а 7 больных, не получавших ПВТ, составили контрольную группу. УВО достигнут у 12 (67% >) из 18 больных, у которых отмечено значимое снижение уровня протеинурии и криокрита, сохраняющееся в течение 6 месяцев наблюдения после отмены лечения. У больных, не ответивших на лечение, и у больных контрольной группы уровни криокрита и протеинурии не изменились. ПВТ (независимо от ее результата) не влияла на уровень креатинина [7].

Результаты этого исследования, как и результаты изучения эффективности комбинированной ПВТ при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите в целом, свидетельствуют о возможности достижения ремиссии криоглобулинемического гломерулонефрита, что позволяет рассматривать этиотропную терапию как наиболее перспективную в его лечении. Однако мнения относительно возможности достижения длительной ремиссии поражения почек после отмены лечения пока разноречивы, что связано с незначительным числом таких наблюдений в литературе. Лишь в одной работе длительность наблюдения за тремя больными криоглобулинемическим гломерулонефритом составила после комбинированной ПВТ от 24 до 36 месяцев с повторной биопсией почки в сроки от 14 до 26 месяцев после лечения. У всех больных достигнуты УВО и клиническая ремиссия гломерулонефрита, морфологически констатировано значительное снижение активности патологического процесса. Однако у 2 больных сохранялись иммунологические отклонения - активность ревматоидного фактора, снижение уровня комплемента [72]. Сохранение иммунологических отклонений, в том числе криоглобулинемии, после достижения УВО обращает на себя внимание и в других исследованиях [3, 15]. Описаны также наблюдения персистирующей криоглобулинемии и сохранения клинической картины васкулита после достижения УВО в результате ПВТ [50]. Эти наблюдения позволяют рассматривать персистенцию HCV в В-лимфоцитах в качестве возможного механизма резистентности к лечению и причины поздних рецидивов после отмены ПВТ, а также обосновывают применение ее более длительных курсов.

Несмотря на меньшую эффективность ПВТ при HCV-обусловленном криоглобулинемическом васкулите, преобладает мнение, что попытка элиминации вируса с помощью современных противовирусных препаратов должна предприниматься во всех случаях СКГ и криоглобулинемического васкулита, хотя не у всех больных лечение может быть начато с их применения или ограничиться только ПВТ [15, 17, 32, 53, 54]. К настоящему времени не разработано каких-либо единых рекомендаций по тактике лечения больных ХГ С с криоглобулинемическим васкулитом. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о необходимости тщательной клинической оценки проявлений заболевания. Лечение рекомендуют начинать с ПВТ при низкой активности васкулита, его начальных проявлениях (сосудистой пурпуре, артралгиях), сенсорной невропатии, а также при низкой активности криоглобулинемического нефрита (умеренный мочевой синдром без или с начальными проявлениями почечной недостаточности, невысокий индекс активности при морфологическом исследовании). Данные литературы свидетельствуют о том, что даже при отсутствии клинических признаков обострения гломерулонефрита результативность ПВТ была ниже (а риск обострения выше) у больных с исходно более высоким уровнем креатинина, более высоким индексом гистологической активности [35, 73]. Обращают на себя внимание и данные литературы о более высокой эффективности лечения в группах больных, получавших патогенетическую терапию до начала ПВТ [7, 15]. Несмотря на возможное влияние на эффективность лечения других факторов (генотипа HCV, стадии фиброза и т. д.), эти результаты позволяют предполагать, что предшествующая патогенетическая терапия улучшает результативность ПВТ, а тактика начала лечения с короткого курса патогенетической терапии предпочтительнее даже в случаях не очень яркого обострения криоглобулинемического нефрита.

Важным моментом в выборе тактики лечения криоглобулинемического васкулита является обнаружение и оценка активности других внепеченочных проявлений HCV-инфекции, не обусловленных криоглобулинемией, которые по степени тяжести могут выходить на первый план и являться относительным или абсолютным противопоказанием к назначению ПВТ. У больных ХГ С со СКГ частота выявления аутоантител (антинуклеарных, антигладкомышечных) и некоторых внепеченочных поражений (синдрома Шегрена, аутоиммунного тиреоидита, рака щитовидной железы, диабета 2 типа, узелкового полиартериита, фиброзирующего альвеолита, В-клеточной неходжкинской лимфомы) была выше, чем у больных без СКГ [8, 9, 32, 33, 68].

Наиболее сложной для выбора лечения является категория больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, у которых применение современной ПВТ оказалось неэффективным или имеются противопоказания к ее применению. Рекомендуются низкие дозы ГКС, которые могут применяться длительно и контролировать основные проявления криоглобулинемического васкулита [26, 32]. Улучшение клинических проявлений криоглобулинемического васкулита отмечено при длительной монотерапии рибавирином, предпринимавшейся при противопоказаниях к применению ИФН-α, однако такая терапия не приводит к элиминации HCV, и обострения возникают сразу же после отмены препарата [28].

Заслуживает внимания новый подход к патогенетической терапии криоглобулинемического васкулита с ритуксимаба (Мабтера) - химерных моноклинальных антител мыши/человека, специфически связывающихся с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Механизм действия препарата обусловлен комплементи антителозависимой цитотоксичностью, а также индукцией апоптоза лимфоцитов. Препарат приводит к лимфопении, продолжающейся в течение 6-12 месяцев. Как известно, ритуксимаб нашел основное применение в гематологии для лечения СВ20-положительных В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, главным образом, неходжкинской лимфомы. В литературе имеются результаты двух исследований эффективности препарата (одно из них контролируемое) в группах, состоящих из 20 и 15 больных криоглобулинемическим васкулитом, резистентным к предшествовавшей терапии (ПВТ, глюкокортикостероиды) [74, 85]. Показано быстрое достижение ремиссии заболевания у 80-100% больных с длительностью ремиссии в течение нескольких месяцев. Представляет интерес положительный эффект лечения наиболее резистентных к другим видам терапии проявлений васкулита - невропатии, кожного язвенно-некротического ангиита, поражения почек (ремиссия почечного процесса достигнута в 1 наблюдении) [85]. Еще в одном исследовании ритуксимаб применялся в качестве терапии первого ряда у 6 больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, у 5 из которых наблюдалось поражение почек. Ремиссия или клиническое улучшение (в том числе в отношении поражения почек, язвенно-некротического ангиита и невропатии) достигнуты во всех наблюдениях и прослежены на протяжении 18 месяцев [71].

При неэффективности традиционных патогенетических подходов к терапии предложено применение ми-кофенолата мофетила, возможно в сочетании с противовирусной терапией [69, 70].

Узелковый полиартериит

Показано, что HCV-инфекция выявляется у 5-12% больных узелковым полиартериитом и является одним из этиологических факторов этого васкулита, основную роль в этиологии которого, как известно, играет HBV [17,73]. Узелковый полиартериит - второй по частоте системный васкулит, встречающийся при HCV-инфекции. Нередко наблюдается сочетание узелкового полиартериита со СКГ и криоглобулинемическим васкулитом. Описаны наблюдения обострения или развития клинических признаков узелкового полиартериита в связи с применением ИФН-α [12]. При HCV-ассоциированном узелковом полиартериите рекомендуется такая же тактика ведения, как при тяжелом криоглобулинемическом васкулите [17]. В литературе представлено несколько наблюдений достижения стойкой ремиссии узелкового полиартериита в результате последовательного применения короткого курса патогенетической (кортикостероиды около 1 месяца в сочетании с плазмаферезами в течение 4-6 недель) и длительной (до 18-24 месяцев) комбинированной ПВТ, которая присоединялась при снижении активности васкулита и на фоне отмены иммуносупрессивной терапии (в некоторых случаях с сохранением низких доз кортикостероидов) [15].

В-клеточная неходжкинская лимфома

Обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота HCV-инфекции среди больных В-клеточной неходжкинской лимфомой (в среднем около 13% со значительными колебаниями в зависимости от региона исследования) превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [39, 58]. При длительном наблюдении за больными ХГ С со СКГ II типа прослеживается трансформация доброкачественной лимфопролиферации в В-клеточную неходжкинскую лимфому [33, 58]. Считают, что риск развития В-клеточной лимфомы у больных СКГ II типа составляет до 10% [54]. У больных ХГ С со СКГ показана высокая частота t (14;18) транслокации, являющейся цитогенетическим маркером фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы, а также возможность регрессии В-клеточных клонов с t (14;18) транслокацией под влиянием ПВТ [38, 87]. Данные литературы, касающиеся применения ПВТ у больных HCV-ассоциированной Вклеточной неходжкинской лимфомой ограничены. В 1996 году была показана возможность регрессии неходжкинской лимфомы с низкой степенью злокачественности параллельно исчезновению HCV-виремии под влиянием ИФН-α у 3 из 6 больных [52]. Позже описаны наблюдения успешной ПВТ у больных с различными формами В-клеточной неходжкинской лимфомы [42, 46, 77]. В исследовании, проведенном в Италии, из 12 больных В-клеточной неходжкинской лимфомой с низкой степенью злокачественности, имевших HCV-инфекцию и получивших комбинированную ПВТ (пегилированным ИФН-α и рибавирином), у 7 (58%) достигнута полная, а у 2 (16%) частичная ремиссия гематологического процесса, соответствующие УВО или только снижению виремии [81]. Эти результаты обосновывают изолированное применение ПВТ у таких больных. При фенотипе с высокой степенью злокачественности ПВТ комбинируется с химиотерапией.

Иммунная тромбоцитопения

Тромбоцитопения - наиболее частое поражение системы крови, наблюдающееся при HCV-инфекции и имеющее различные (иммунные и неиммунные) механизмы развития. В отсутствие гиперспленизма и сниженной продукции тромбопоэтина основными ее механизмами являются аутоиммунный (связанный с продукцией антитромбоцитарных аутоантител) и непосредственный ингибирующий эффект вируса, реплицирующегося в клетках-предшественниках гемопоэза, на продукцию тромбоцитов в костном мозге [63]. В пользу наличия аутоиммунного механизма тромбоцитопении свидетельствуют: обнаружение антитромбоцитарных антител, наблюдения развития тяжелой тромбоцитопении вследствие терапии ИФН-α, эффективность терапии кортикостероидами [44, 63, 64, 65, 67]. Представляют интерес данные об эффективности микофенолата мофетила в лечении тяжелой аутоиммунной тромбоцитопении, развившейся на фоне терапии ИФН-α и резистентной к лечению кортикостероидами [44]. Показано, что у больных с HCV-ассоциированной иммунной тромбоцитопенией наблюдается менее тяжелое, чем при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, течение и более частая (свыше чем у 50% больных) резистентность к терапии кортикостероидами, что может свидетельствовать о значительной роли механизма ингибирования продукции тромбоцитов в костном мозге [66]. Описывались наблюдения ХГ С с эффективностью ПВТ в отношении тромбоцитопении, резистентной к предшествующей кортикостероидной терапии. Наблюдающаяся при HCV-инфекции иммунная тромбоцитопения требует тщательной оценки (в первую очередь, исключения аутоиммунного механизма) и избирательного подхода к лечению. Данные литературы свидетельствуют о возможности положительного эффекта ПВТ в отношении тромбоцитопении при применении ее в качестве терапии выбора, а не только в случаях резистентности к кортикостероидам [11, 36].

Синдром Шегрена

Этиологическая роль HCV в поражении экзокринных (в первую очередь слюнных) желез и развитии синдрома Шегрена в настоящее время не вызывает сомнений на основании высокой частоты их поражения при HCV-инфекции, доказанного тропизма HCV к слюнным железам [54, 75]. Влияние ПВТ на течение HCV-ассоциированного синдрома Шегрена не изучено. Имеются единичные наблюдения развития или обострения синдрома Шегрена в связи с терапией ИФН-α [27, 80], а также уменьшения проявлений синдрома Шегрена в результате успешной комбинированной ПВТ [27].

Поздняя кожная порфирия

В основе спорадической формы поздней кожной порфирии (ПКП) лежит снижение активности печеночного фермента уропорфириногендекарбоксилазы.

Частота HCV-инфекции составляет среди больных ПКП от 8% до 91% (в среднем около 50%) [40]. HCV, наряду с инфекцией HBV, синдромом перегрузки железом, этаноловым фактором, приемом эстрогенов, рассматривается в качестве одного из основных этиологических факторов этого заболевания, патогенез которого изучен недостаточно. ПВТ может быть эффективна в отношении проявлений ПКП, о чем свидетельствуют единичные наблюдения в литературе, хотя улучшению в течение ПКП не всегда предшествует исчезновение виремии [76, 78]. Описаны случаи развития клинических проявлений этого заболевания во время ПВТ [79]. В исследовании, сравнивающем эффективность ИФН-α (5 ME 3 раза в неделю) у 22 больных ХГ С с ПКП и у 44 больных ХГ С без ПКП, показано, что ПКП была независимым и значимым отрицательным прогностическим фактором ответа на ПВТ, что, возможно, объясняется наличием синдрома перегрузки железом у больных ПКП [30]. Основным методом лечения ПКП остается кровопускание, которое не только контролирует симптомы заболевания, но и способствует снижению уровней сывороточных аминотрансфераз. Кровопускания рекомендуются у таких больных перед проведением ПВТ для повышения ее эффективности [54].

Красный плоский лишай

Красный плоский лишай - заболевание кожи и слизистых оболочек (преимущественно полости рта) с иммуноопосредованным механизмом повреждения кератиноцитов. Более частое развитие этого заболевания (в среднем в 2 раза чаще, чем в популяции) среди больных ХГ С, обнаружение HCV RNA методом in situ гибридизации в эпителии слизистой оболочки больных красным плоским лишаем позволяет рассматривать HCV в качестве одного из этиологических факторов этого заболевания [57]. Несмотря на единичные описания положительного эффекта ИФН-α в отношении проявлений красного плоского лишая [43], в большом числе исследований показано, что ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие этого заболевания [22, 57]. ПВТ может быть успешно завершена, несмотря на развитие красного плоского лишая, проявления которого, как правило, регрессируют после ее окончания [22].

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа встречается у больных ХГ С в 2-3 раза чаще, чем при хронических заболеваниях печени другой этиологии и в общей популяции [9]. ПВТ сопровождается улучшением толерантности к глюкозе, что связывают с увеличением клиренса инсулина печенью, снижением уровня свободных жирных кислот [49]. Применение ПВТ безопасно при сахарном диабете 2 типа (в отсутствие его тяжелых осложнений), однако известно, что у генетически предрасположенных лиц ИФН-α вызывает обострение или провоцирует развитие сахарного диабета 1 типа [47, 64].

Аутоиммунный тиреоидит

Несмотря на разноречивость данных литературы, касающихся изучения связи между HCV-инфекцией и аутоиммунным тиреоидитом, преобладает мнение, что HCV может играть роль одного из этиологических факторов этого заболевания и что при ХГ С нередки его латентные формы, проявляющиеся под влиянием ИФН-α. Частота развития признаков аутоиммунного тиреоидита под влиянием ИФН-α колеблется в различных исследованиях от 2,5% до 42% [61]. Наличие аутоиммунного тиреоидита с компенсированной функцией щитовидной железы не рассматривается в качестве абсолютного противопоказания к ПВТ, однако высокие титры антитиреоидных антител - основной фактор риска развития нарушений функции щитовидной железы на фоне терапии ИФН-α [8, 47, 54,61,68].

Полиартрит, другие редкие внепеченочные поражения

При HCV-инфекции, помимо поражения суставов (артралгии, артриты) в рамках криоглобулинемического васкулита, наблюдается не связанное со СКГ поражение, как правило, мелких суставов, напоминающее ревматоидный артрит, но характеризующееся более мягким (без развития деформаций суставов) течением. Обнаружение HCV в эпителии синовиальной оболочки и в синовиальной жидкости позволяет обсуждать механизмы непосредственного и иммуноопосредованного повреждения. Как правило, противовоспалительные препараты и низкие дозы ГКС рекомендуются для лечения таких больных, однако такое лечение не приводит к полной ремиссии [68]. Несмотря на описанные в литературе наблюдения обострения или развития полиартрита в результате применения ИФН-α [29, 60, 69], считают, что оправданы попытки современной ПВТ, так при достижении УВО наблюдается полная ремиссия артритов, хотя нередки обострения во время лечения, требующие одновременного применения противовоспалительных препаратов либо отмены ПВТ [62, 89]. Описаны единичные наблюдения положительного эффекта ингибиторов фактора некроза опухоли [62]. Среди редко сочетающихся с ХГ С поражений, обращают на себя внимание наблюдения положительного эффекта ИФН-α в отношении роговичных язв Мурена, ассоциированных с HCV-инфекцией [83]. Как правило, прогрессируют или развиваются впервые во время ПВТ фиброзирующий альвеолит, миокардит, системная красная волчанка, системная склеродермия, аутоиммунная гемолитическая анемия, полимиозит (имеются единичные наблюдения положительного эффекта ИФН-α), дерматомиозит, витилиго и другие аутоиммунные синдромы. При некоторых из этих аутоиммунных нарушений ПВТ противопоказана и необходима традиционная иммуносупрессивная терапия либо применение новых патогенетических средств [37, 39, 60, 68, 69, 71].

Заключение

Течение хронической HCV-инфекции у значительной части больных осложняется развитием внепеченочных поражений. Подтверждение роли HCV в развитии внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы в их лечении с применением противовирусных препаратов. С внедрением новых эффективных противовирусных препаратов эта терапия, по-видимому, будет играть решающую роль в лечении больных ХГ С с внепеченочными поражениями. В терапии тяжелых форм васкулита, аутоиммунных синдромов сохранит свое значение комбинация противовирусных препаратов с совершенствующейся патогенетической терапией.

Статья предоставлена представительством компании «Хоффманн-Ля Рош Лтд» в Украине

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981.- 190 с.
  2. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Росс. мед. журнал.- 2001.- 2.- С. 13-18.
  3. Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Апросина З.Г., Мозолевский Ю.В. Успешное лечение интерфероном-альфа и рибавирином криоглобулинемического васкулита, обусловленного HCV-инфекцией // РЖГГК.- 2004.- 2.- С. 64-67.
  4. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С // Тер. архив.- 2000.- 6.- С. 5-9.
  5. Adinolfi L.E., Utili R., Zamprino R. et al. Effects of longterm course of alpha-interferon in patients with chronic hepatitis С associated to mixed cryoglobulinemia // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997.- 9.- Р. 1067-1072.
  6. Agnello V., De Rosa F.G. Extrahepatic disease manifestations of HCV infection: some current issues // J. Hepatol.- 2004.- 40.- Р. 341-352.
  7. Alric L., Plaisier E., Thebault S. et al. Influence of antiviral therapy in hepatitis С virus-associated cryoglobulinemic MPGN // Am. J. Kidney Dis.- 2004.- 43.- Р. 617-623.
  8. Antonelli A., Ferri C., Fallahi P. et al. Tyroid involvement in patients with overt HCV-related mixed cryoglobulinemia // QJM.- 2004.- 97.- Р. 499-506.
  9. Antonelli A., Ferri C., Fallahi P. et al. Hepatitis С virus infection: evidence for an association with type 2 diabetes // Diabetes Care.- 2005.- 28.- Р. 2548-2550.
  10. Batisse D., Karmochkine M., Jacquot C. et al. Sustained exacerbation of cryoglobulinemia-related vasculitis following treatment of hepatitis С with peginterferon-alfa // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 2004.- 16.- Р. 701-703.
  11. Benci A., Caramani M., Tacconi D. Thrombocytopenia in patients with HCV-positive chronic hepatitis: efficacy of leucocyte interferon-alpha treatment // Int. J. Clin. Pract.- 2003.- 57.- Р. 17-19.
  12. Beuthien W., Mellinghoff H.U., Kempis J.V. Vasculitis complications of interferon-alpha tretment for chronic hepatitis С virus infection: case report and review of the literature // Clin. Rheumatol.- 2005.- 30.- Р. 369-371.
  13. Bonomo L., Casato M., Afeltra A., Caccavo D. Treatment of idiopathic mixed cryoglobulinemia with alpha interferon // Am. J. Med.- 1987.- 83.- Р. 726-730.
  14. Cacoub P., Poynard Т., Ghillani P. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C // Arthritis Rheum.- 1999.- 42.- Р. 2204-2212.
  15. Cacoub P., Lidove O., Maisonobe Т. et al. Interferon-alpha and ribavirin treatment in patients with hepatitis С virus-related systemic vasculitis // Arthritis Rheum.- 2002.- 46.- Р. 3317-3326.
  16. Cacoub P., Saadoun D., Limal N. et al. PEGylated interferon alfa 2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis С virus-related systemic vasculitis // Arthritis Rheum.- 2005.- 52.- Р. 911-915.
  17. Cacoub P., Saadoun D., Sene D. et al. Treatment of hepatitis С virus-related systemic vasculitis // J. Rheumatol.- 2005.- 32.- Р. 2078-2082.
  18. Calleja J.L., Albillos A., Moreno-Otero R. et al. Sustained response to interferon-alfa or to interferon-alfa plus ribavirin in hepatitis С virus associated symptomatic mixed cryoglobulinemia // Aliment. Pharmacol. Ther.- 1999.- 13.- Р. 1179-1186.
  19. Casato M., Agnello V., Pucillo L.P. et al. Predictors of long-term response to high-dose interferon therapy in type II mixed cryoglobulinemia associated with hepatitis С virus // Blood.- 1997.- 90.- Р. 3865-3873.
  20. Cid M.C., Hernandez-Rodrigues J., Robert J. et al. Interferon-alpha may exacerbate cryoglobulinemia-related ischemic manifestations: an adverse effect potentially related to its anti-angiogenic activity // Arthritis Rheum.- 1999.- 42.- Р. 1051-1055.
  21. Cresta P., Musset L., Cacoub P. et al. Response to interferon alpha treatment and disappearence of cryoglobulinemia in patients infected by hep tis С virus // Gut.- 1999.- 45.- Р. 122-128.
  22. Dalekos G.N., Christodoulou D., Kistis K. et al. A prospective evaluation dermatological side-effects during alpha-interferon therapy for chronic viral hepatitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1998.- 10.- Р. 933-939.
  23. Dammacco F., Sansonno D., Han J.H. et al. Natural interferon-alpha versus its combination with 6-methyl-prednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinemia: a long-term, randomized, controlled study // Blood.- 1994.- 84.- Р. 3336-3343.
  24. Dammacco F., Sansonno D., Picolli C. et al. The cryoglobulins: overview // Eur. J. Clin. Invest.- 2001.- 31.- Р. 628-638.
  25. D'Amico G. Renal involvement in hepatitis С infection: Cryoglobulinemic glomerulonephritis // Kidney Int.- 1998.- 54.- Р. 650-671.
  26. Delia Rossa A., Tavoni A,, Baldini C., Bombardieri S. Treatment of chronic hepatitis С infection with cryoglobulinemia // Curr. Opin. Rheumatol.- 20C 13.- Р. 231-237.
  27. Doffoel-Hantz V., Loustand-Ratti V., Ramos-Casals M. et al. Evolution Sjogren syndrome associated with hepatitis С virus when chronic hepatil С is treated by interferon or the association of interferon and ribavirin // Re Med. Intern.- 2005.- 26.- Р. 88-94.
  28. Durand J.M., Cacoub P., Lunel-Fabiani F. et al. Ribavirin in hepatitis C-related cryoglobulinemia // J. Rheumatol.- 1998.- 25.- Р. 1115-1117.
  29. Dusheiko G. Side effects of alpha interferon in chronic hepatitis C // Hepatology.- 1997.- 26 (1).- Р. 112S-121S.
  30. Fernandez I., Castellano G., De Salamanca R.E. et al. Porphyria cutane tarda as a predictor of poor response to interferon alfa therapy in chroni hepatitis C // Scand. J. Hepatol.- 2003.- 38.- Р. 314-319.
  31. Ferri C., Marzo E., Longobardo G. et al. Interferon alpha in mixed cryoglot ulinemia patients: a randomized, crossover-controlled trial // Blood.- 1993.- 81.- Р. 1132-1136.
  32. Ferri C., Giuggioli D., Cassato M. et al. HCV-related cryoglobulinemic vasculitis: an update on its etiopathogenesis and therapeutic strategies // Clin. Exp. Rheumatol.- 2003.- 21 (Suppl. 31).- Р. 78-84.
  33. Ferri C., Sebastiani M., Guiggioli D. et al. Mixed cryoglo-bulinemia demografic, clinical and serological features and survival in 231 patients Semin // Arthritis Rheum.- 2004.- 33.- Р. 355-374.
  34. Friedman G., Mechta S., Sherker A.H. Fatal exacerbation of hepatitis C-related cryoglobulinemia with inteferon-alfa therapy // Dig. Dis. Sci.- 1999.- 44.- Р. 1364-1365.
  35. Garini G., Allegri L., Carnevali L et al. Interferon-alpha in combination with ribavirin as initial treatment for hepatitis С virusassociated cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis.- 2001.- 38.- Р. E35.
  36. Garcia-Suarez J., Burgaleta C., Hernanz N. HCV-associated thrombocytopenia: clinical characteristics and platelet responce after recombinant alpha2b-interferon therapy // Br. J. Haematol.- 2000.- 110.- Р. 98-103.
  37. Gentile I., Viola C., Reynaud L. et al. Hemolytic anemia during pegilated IFN-alha2b plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C: ribavirin is not always the culprit // J. Interferon Cytokine Res.- 2005.- 25.- Р. 283-285.
  38. Gianelli F., Moscarella S., Giannini C. et al. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t (14; 18) translocation // Blood.- 2003.- 102.- Р. 1196-1201.
  39. Gisbert J.P., Garcia-Buey L., Pajares J.M., Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis С infection in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: systematic review and meta-analysis // Gastroenterology.- 2003.- 125.- Р. 1723-1732.
  40. Gisbert J.P., Garcia-Buey L., Pajares J.M., Moreno-Otero R. Prevalence of hepatitis С virus infection in porphyria cutanea tarda: systematic review and meta-analysis, // J. Hepatol.- 2003.- 39.- Р. 620-627.
  41. Gordon A.C., Edgar J.D., Finch R.G. Acute exacerbation of vasculitis during interferon-alpha therapy for hepatitis C-associated cryoglobulinemia // J. Infect., 1998.- 36.- Р. 229-230.
  42. Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J.P. et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocynes after treatment of hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med.- 2002.- 347.- Р. 89-94.
  43. Hildebrand A., Kolde G., Luger T.A., Schwarz T. Successful treatment of generalized lichen planus with recombinant interferon alfa-2b // J. Am. Acad. Dermatol.- 1995.- 33.- Р. 880-883,
  44. Jerardi E., Rendina M., Francavilla R. et al. Mycophenolate mofetil in the treatment of autoimmune HCV-associated haematological disorders showing steroid resistance or dependence // J. Viral Hepat.- 2003.- 10.- Р. 390-393.
  45. Johnson R.J., Gretch D.R., Couser W.G. et al. Hepatitis С virus associated glomerulonephritis. Effect of alpha interferon therapy // Kidney Int.- 1994.- 46.- Р. 1700-1704.
  46. Kelaidi C., Rollot F., Park S. et al. Response to antiviral treatment in hepatitis С virus-associated marginal zone lymphomas // Leukemia.- 2004.- 18.- Р. 1711-1716.
  47. Kim J.D., Sherker A.H. Antiviral therapy: role in the management of extrahepatic diseases // Gastroenterol. Clin. N. Am. J.- 2004.- 33.- Р. 693-708.
  48. Kimyai-Asadi A., Gohar K., Kang P. et al. Mixed cryoglobulinemia secondary to interferon therapy for hepatitis C: case report and review of the literature // J. Drugs Dermatol.- 2002.- 1.- Р. 72-75.
  49. Konrad Т., Vicini P., Zeuzem S. et al. Interferon-alfa improves glucose tolerance in diabetic and nondibetic patients with HCV-induced liver disease // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 1999.- 107.- Р. 343-349.
  50. Levine J.W., Gota C., Fessler B.J et al. Persistent cryoglobulinemic vasculitis following successful treatment of hepatitis С virus // J. Rheumatol.- 2005.- 32.- Р. 1164-1167.
  51. Mazzaro C., Lacchin Т., Moretti M. et al. Effects of two different alpha-interferon regimens on clinical and virological findings in mixed cryoglobulinemia // Clin. Exp. Rheumatol.- 1995.- 13, Suppl. 13.- Р. 181-185.
  52. Mazzaro C., Franzin F., Tulissi P. et al. Regression of monoclonal B-cell expansion in patients affected by mixed cryoglobulinemia responsive to alfa-interferon therapy // Cancer.- 1996.- 77.- Р. 2604-2613.
  53. Mazzaro C., Zorat F., Comar C. et al. Interferon plus ribavirin in patients with hepatitis С virus positive mixed cryoglobulinemia resistant to interferon // J. Rheumatol.- 2003.- 30.- Р. 1775-1781.
  54. Mayo M.J. Extrahepatic manifestations of hepatitis С infection // Am. J. Sci., 2002.- 325 (3).- Р. 135-148.
  55. Misiani R., Bellavita P., Fenili D. et al. Interferon alpha-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis С virus // N. Engl. J. Med.- 1994.- 330.- Р. 751-756.
  56. Naarendorp M., Kallemuchikkal U., Nuovo GJ., Gorevic P.O. Long-term efficacy of interferon-alfa for extrahepatic disease associated with hepatitis С virus infection // J. Rheumatol.- 2001.- 28.- Р. 2466-2473.
  57. Nagao Y., Sato M. Hepatitis С and lichen planus // J. Gastroenterol. Hepatol.- 2004.- 19.- Р. 1101-1113.
  58. Negri E., Little D., Boiocchi M. et al. B-cell non-Hodgkin's lymphoma and hepatitis С virus infection: a systematic review // Int. J. Cancer.- 2004.- 111.- Р. 1-8.
  59. Oduin J., D'Costa D., Freeth M. et al. Cryoglobulinemic vasculitis caused by intravenous immunoglobulin treatment // Nephrol. Dial. Transplant.- 2001.- 16.- Р. 403-406.
  60. Okanoue Т., Sakamoto S., Itoh Y. et al. Side effects of high-dose interferon therapy for chronic hepatitis C // J. Hepatol.- 1996.- 25.- Р. 283-291.
  61. Oppenheim Y., Ban Y., Tomer Y. Interferon induced autoimmune thyroid disease (AITD): a model for human autoimmunity. Autoimmun. Rev.- 2004.- 3.- Р. 388-393.
  62. Palazzi C., Olivieri I., Cacciatore P. et al. Management of hepatitis С virus-related arthritis // Expert Opin. Pharmacother.- 2005.- 6.- Р. 27-34.
  63. Panzer S., Seel E. Is there an increased frequency of autoimmune thrombocytopenia in hepatitis С infection? A review. Wien Med. Wochenschr.- 2003.- 153.- Р. 417-420.
  64. Pellicano R., Smedile A., Peyre S. et al. Autoimmune manifestations during interferon therapy inpatients with chronic hepatitis C: the hepatologist's view // Minerva Gastroenterol. Dietol.- 2005.- 51.- Р. 55-61.
  65. Pockros P.J., Duchini A., McMillan R. et al. Immune thrombocytopenic purpura in patients with chronic hepatitis С virus infection // Am. J. Gastroenterol.- 2002.- 97.- Р. 2040-2045.
  66. Rajan S.K., Espina B.M., Liebman H.A. Hepatitis С virusrelated thrombocytopenia: clinical and laboratory characteristics compared with chronic immune thrombocytopenic purpura // Br. J. Haematol.- 2005.- 129.- Р. 818-824.
  67. Ramos-Casals M., Garcia-Carrasco M., Lopez-Medrano F. et al. Severe autoimmune cytopenias in treatment-naive hepatitis virus infection: clinical description of 35 cases // Medicine (Baltimore).- 2003.- 82.- Р. 87-96.
  68. Ramos-Casals M., Trejo O., Garcia-Carrasco M., Font J. Therapeutic management of extrahepatic manifestations in patients with chronic hepatitis С virus infection // Rheumatology.- 2003.- 42.- Р. 818-828.
  69. Ramos-Casals M., Font J. Mycophenolate mofetil in patients with hepatitis С virus infection. Lupus.- 2005.- 14 (1).- Р. 64-72.
  70. Reed M.J., Alexander G.J., Thiru S., Smith K.G. Hepatitis C-associated glomerulonephritis - a novel therapeutic approach // Nephrol. Dial. Transp.- 2001.- 16.- Р. 869-871.
  71. Roccatello D., Baldovino S., Rossi D. et al. Long-term effects of anti-CD monoclonal antibody treatment of cryoglobulinaemic glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant.- 2004.- 19.- Р. 3054-3061.
  72. Rossi P., Bertani Т., Baio P. et al. Hepatitis С virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis: long-term remission after antiviral therapy // Kidney Int.- 2003.- 63.- Р. 2236-2241.
  73. Sabry A.A., Sobh M.A., Sheaashaa H.A. et al. Effect of combination therapy (ribavirin and interferon) in HCV-related glomerulopathy // Nephrol. Dial. Transplant.- 2002.- 17.- Р. 1924-1930.
  74. Sansonno D., De Re V., Lauletta G. et al. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20 // Blood.- 2003.- 101.- Р. 3818-3826.
  75. Sene D., Limal N., Cacoub P. Hepatitis С virus-associated extrahepatic manifestations: a review // Metabolic Brain Disease.- 2004.- 19.- Р. 357-381.
  76. Sheikh M.Y., Wright R.A., Burruss J.B. Dramatic resolution of skin lesions associated with porphyria cutanea tarda after interferon-alpha therapy in a case of chronic hepatitis C // Dig. Dis. Sci.- 1998.- 43.- Р. 529-533.
  77. Svoboda J., Andreadis C., Downs L.H. et al. Regression of advanced non-splenic marginal zone lymphoma after treatment of hepatitis С virus infection. Leuk. Lymphoma.- 2005.- 46.- Р. 1365-1368.
  78. Takikawa H., Yamazaki R., Shoji S. et al. Normalization of urinary porphyrin level and disappearance of skin lesions after successful interferon therapy in a case of chronic hepatitis С complicated with porphyria cutanea tarda // J. Hepatol.- 1995.- 22.- Р. 249-250.
  79. Thevenot Т., Bachmeyer C., Hammi R. et al. Occurrence of porphyria cutanea tarda during peginterferon/ribavirin therapy for chronic viral hepatitis C // J. Hepatol.- 2005.- 42.- Р. 607-608.
  80. Unoki H., Moriyama A., Tabaru A. et al. Development of Sjogren's syndrome during treatment with recombinant human interferon-alpha-2b for chronic hepatitis C // J. Gastroenterol.- 1996.- 31.- Р. 723-727.
  81. Vallisa D., Bernuzzi P., Arcaini L. et al. Role of anti-hepatitis С virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, nonHodgkin's lymphoma: a multicenter Italian experience // J. Clin. Oncol.- 2005.- 23.- Р. 468-473.
  82. Weng W-K., Levy S. Hepatitis С virus (HCV) and lymphomagenesis // Leukemia Lymphoma.- 2003.- 44.- Р. 1113- 1120.
  83. Wilson S.E., Lee W.M., Murakami C. et al. Mooren's corneal ulcers and hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med.- 1993.- 329.- Р. 62.
  84. Yebra M., Barrios Y., Rincon J et al. Severe cutaneous vasculitis following intravenous infusion of gammaglobulin in a patient with type II mixed cryoglobulinemia // Clin. Exp. Rheumatol.- 2002.- 20.- Р. 225-227.
  85. Zaja F., De Vita S., Mazzaro C. et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia // Blood.- 2003.- 101.- Р. 3827-3834.
  86. Zignego A.L., Brechot C. Extrahepatic manifestations of HCV-infection: facts and controversies // J. Hepatol.- 1999.- 31.- Р. 369-376.
  87. Zuckerman E., Zuckerman Т., Sahar D. et al. The effect of antiviral therapy on t (14;18) translocation and immunoglobulin gene rearrangement in patients with chronic hepatitis С virus infection // Blood.- 1997.- Р. 1555-1559.
  88. Zuckerman E., Keren D., Slobodin G. et al. Treatment of refractory, symptomatic, hepatitis С virus related mixed cryoglobulinemia with ribavirin and interferon-alpha // J. Rheumatol.- 2000.- 27.- Р. 2172-2178.
  89. Zuckerman E., Yeshurun D., Rosner I. Management of hepatitis С virus-related arthritis // BioDrugs.- 2001.- 15.- Р. 573-584.

Добавить комментарий

Советуем зарегистрироваться, чтобы Ваши комментарии были опубликованы мгновенно и без ввода текста с картинки.

Защитный код
Обновить