Возможности и перспективы применения тимозина-1 при хронических вирусных гепатитах

Цель обзора. Оценка результатов научных исследований, касающихся изучения механизмов действия и клинического применения иммуномодулятора тимозинаa1 в лечении больных хроническими гепатитами В и С.
Основные положения. Тимозинa1 (тимозин a, тимальфазин, Задаксин®) – ацетилированный 28аминокислотный полипептид, влияет на клетки иммунной системы, участвующие в противовирусном ответе, а также прямо воздействует на инфицированные вирусом гепатоциты. Иммуномодулирующий эффект тимозинаa1 проявляется в повышении количества CD4, CD8лимфоцитов и NKклеток, а также в приведении иммунного ответа к подтипу Th1. Противовирусное действие выражено в увеличении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости 1го класса на инфицированных клетках и прямом подавлении размножения вируса. В ряде исследований продемонстрировано, что комбинация тимозинаa1 и интерферонаa (ИФНa), а также тимозинаa1 и ламивудина в лечении хронического гепатита В более эффективна по сравнению с монотерапией традиционными противовирусными препаратами. Действие тимозинаa1 проявляется более заметно в конце наблюдения за пациентами после завершения терапии. На основании проведенных исследований АзиатскоТихоокеанская ассоциация по изучению печени (APASL) включила тимозинa1 в перечень иммуномодулирующих препаратов для лечения хронического гепатита В. Тимозинa1 также эффективен в составе тройной терапии при лечении одной из наиболее сложных групп пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С, не ответивших на терапию комбинацией интерферонаa и рибавирина.

Заключение. Тимозинa1 может с успехом применяться в схемах комбинированной терапии больных хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) и хроническим вирусным гепатитом С (ХГС), заслуживая дальнейшего изучения.

  Более чем 20летний опыт этиотропной терапии больных хроническими гепатитами (ХГ) В, С и D свидетельствует, что возможность их радикального излечения связана с применением именно интерферонаa (ИФНa) – стандартного или пегилированного. ИФН 1го типа (a/) обладает сложным противовирусным действием, блокируя вирусную mРНК, запуская программу апоптоза инфицированных клеток, активируя латентную РНКэндонуклеазу и непосредственно подавляя транскрипцию РНКвирусов. Кроме того, этот тип ИФН оказывает иммуномодулирующее действие, стимулируя экспрессию антигенов HLA 1го и 2го классов, а также активируя макрофаги и NKклетки (естественные киллеры). Комплексное действие ИФНa, при необходимости дополняемое другими лекарственными средствами, обусловливает устойчивый вирусологический ответ у 50–90% больных ХГ С, 20–25% у больных ХГ D и 8–12% у больных ХГ В; в последнем случае в качестве оптимального исхода рассматривается исчезновение, или сероконверсия, HBsAg. Вместе с тем, учитывая широчайшую распространенность хронических вирусных гепатитов – около 10% населения Земли болеют ими, – данные результаты далеки от идеала. В целях их улучшения проводятся клинические испытания новых противовирусных средств, таких как ингибиторы протеазы HCV. В то же время следует принимать во внимание, что в основе как повреждающего действия гепатотропных вирусов на клетки печени, так и эффективного действия противовирусных препаратов лежит их влияние на те или иные звенья иммунной системы макроорганизма. Следовательно, иммуномодуляторы можно признать потенциально перспективными агентами, заслуживающими всестороннего исследования их клинического применения.

Механизм действия тимозина-aльфа1

Тимозин представляет собой ацетилированный полипептид, цепь которого состоит из 28 аминокислот. Обычная сывороточная концентрация составляет приблизительно 1 нг/мл. Тимозинa1 впервые был выделен из бычьей тимусной ткани, а затем стал воспроизводиться синтетическим путем. Как лекарственный препарат тимозинa1 выпускается под названием «Задаксин», представляя собой очищенный лиофилизат, который перед проведением инъекции разводится 1 мл воды для инъекций и вводится подкожно. Введение 1,6 мг препарата увеличивает концентрацию тимозинаa1 в циркулирующей крови в 50–100 раз. Период полураспада составляет 2 ч. Препарат назначается преимущественно в дозе 1,6 мг подкожно 2 раза в нед.

Изучение механизма действия тимозина a1 показало, что он не только влияет на соотношение участвующих в противовирусном ответе клеток иммунной системы и продуцируемых ими цитоксинов, но и оказывает прямое действие на инфицированные вирусом клетки, что дает основание рассматривать его бинарный противовирусный эффект. Иммуномодулирующее влияние тимозинаa1 реализуется путем увеличения количества NKклеток (естественных киллеров), CD4 и CD8 лимфоцитов – хелперов и цитотоксических соответственно – посредством стимуляции дифференцировки стволовых клеток и подавления апоптоза Тлимфоцитов. Иммунный ответ изменяется в направлении подтипа Th1 (преобладание активности Тхелперов 1го типа), что ведет к увеличению продукции Th1цитокинов интерлейкина (ИЛ)2, ИФН и снижению продукции Th2цитокинов ИЛ4, ИЛ10. Человеческие CD4 Тклетки, как известно, функционально гетерогенны и разделяются на два подтипа: подтип Th1 продуцирует ИФН и ИЛ2, подтип Th2 продуцирует ИЛ4, ИЛ5 и ИЛ10. Подтип Th1 иммунного ответа обусловливает мощную антивирусную реакцию, в то время как подтип Th2 ассоциируется с персистенцией вируса в организме и может представлять собой механизм ускользания вируса от иммунного ответа хозяина. Так, при острой HBVинфекции тенденция к Th1поляризованному фенотипу связана со спонтанным клиренсом вируса [1, 4, 6], в то время как ранняя ориентация иммунного ответа на синтез цитокинов Th2 способствует персистенции возбудителя.

Непосредственный противовирусный механизм тимозина a1 выражен преимущественно увеличением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости класса 1 (HLA1) на инфицированных клетках, прямым подавлением вирусной репликации, а также повышением внутриклеточного уровня глютатиона [4, 6]. Известно, что инфицированные вирусом и опухолевые клетки обладают способностью к снижению экспрессии HLA1, маскируясь от механизмов иммунной элиминации. Тимозинa1 улучшает способность иммунной системы распознавать и уничтожать дефектные клетки.

Относительно недавно были получены новые данные о плейотропных эффектах тимозина α1. Установлено, что этот полипептид стимулирует активность ядерного фактора транскрипции NFkB. Включение тимозинаa1 в этапы данной реакции, в том числе посредством стимуляции клеточных поверхностных Tollподобных рецепторов и их сигнального пути через молекулы traf6 и IKKb, приводит к изменениям генной экспрессии как в иммуноцитах, так и в инфицированных клетках [1, 4, 6].

В исследовании E. Loggi и соавт. in vitro оценивалось влияние ИФН, тимозинаa1 и их комбинации на продукцию цитокинов Th1 (ИЛ2, ИФН) и Th2 (ИЛ4, ИЛ10), а также на синтез антивирусного белка 2’,5’­олигоаденилатсинтетазы мононуклеарами периферической крови у 12 больных с HBeAgнегативным ХГВ. Группу контроля составили 10 здоровых добровольцев без маркеров HBV и клинических признаков заболевания печени. Их демографические характеристики существенно не отличались от характеристик группы больных. Было показано, что мононуклеарные клетки периферической крови пациентов с хронической HBVинфекцией вырабатывают большее количество ИЛ2 в сравнении с контрольной группой, тогда как продукция ИФН не различалась между группами. Несмотря на небольшую выборку, эти результаты, повидимому, отражают отсутствие стимуляции иммунной системы у здоровых людей, а не поляризацию на Th1подтип у больных с инфекцией HBV, как сообщалось ранее. Данные, полученные in vitro, убеждают, что применение только тимозина­a1 или ИФНa не способно модифицировать продукцию ИЛ2 и ИФН в сравнении с исходными показателями. В то же время комбинация этих субстанций значительно увеличивает выработку ИЛ2, который представляет собой типичный Th1цитокин с антивирусными и иммуномодулирующими свойствами. Можно предположить, что комбинация ИФНa и тимозинаa1 способствует контролю над хронической HBVинфекцией.

Исходный уровень цитокинов Th2 у пациентов и у лиц контрольной группы был полностью противоположным, что объяснить гораздо труднее. В частности, более высокий уровень концентрации ИЛ4 у пациентов ожидаем, что отражает поляризацию иммунного ответа на подтип Th2 при хронической инфекции. Вместе с тем более низкие уровни ИЛ10 у пациентов с HBV вступают в противоречие с ранее полученными результатами. Эти противоречия частично можно истолковать разным дизайном выполненных в этой области исследований и неоднородностью изучаемых популяций. ИЛ10 – это мощный иммуносупрессор, который, как продемонстрировано на животных, играет ключевую роль в истощении Тклеток и персистенции вируса при хронической инфекции. В исследовании N. Hyodo и соавт. обнаружено большое количество клеток, секретирующих ИЛ10 у больных с инфекцией HBV после стимуляции мононуклеаров периферической крови HBсoreAg, в то время как в работе E. Loggi никакой специфической стимуляции не проводилось. Более того, необходимо указать, что E. Loggi использовал только образцы от пациентов с precore мутацией HBV (HBeAgнегативные, HBV ДНКпозитивные), хотя известно, что HBeAg играет существенную роль в формировании иммунотолерантности и анергии Тлимфоцитов. Следовательно, precore мутации могут определенным образом влиять на синтез ИЛ10, хотя для подтверждения этой гипотезы требуются дальнейшие исследования. Группа E. Loggi также показала, что у пациентов с инфекцией HBV продукция ИЛ4 мононуклеарами клетками периферической крови не модифицируется различными экспериментальными условиями в сравнении с исходными значениями. Тем не менее воздействие ИФНa значительно усиливает синтез ИЛ10, в то время как тимозинa1 индуцирует его выраженное снижение. Инкубация клеток с комбинацией тимозинаa1 и ИФНa способна полностью изменить ИФНиндуцированное повышение ИЛ10. Наконец, E. Loggi утверждает, что тимозинa1 увеличивает синтез ИФНиндуцированной 2’,5’­олигоаденилатсинтетазы. Таким образом, комбинация тимозинаa1 и ИФНa индуцирует значительное увеличение уровня ИЛ2 и блокирует вызываемое ИФНa повышение уровня ИЛ10, что может быть успешно использовано в лечении больных ХГВ.

Тимозин-aльфа1 в лечении больных хроническим гепатитом В

На основе приведенных выше данных были разработаны и проведены несколько клинических исследований эффективности тимозинаa1 в лечении гепатита b  (ХГВ). Препарат назначали в дозе 1,6 мг 2 раза в нед в течение 6 или 12 мес. Полный ответ, который определялся нормализацией АлАТ, отсутствием HBV ДНК и HBeAg в сыворотке в течение 12 мес после окончания терапии, встречался у 40–45% и у 32% пролеченных пациентов HBeAg­позитивным и HBeAgнегативным ХГВ соответственно. Лечение больных с генотипом В HBV протекало успешнее, чем лечение больных с генотипом С (52% vs 24%, р=0,036). Другое исследование с участием 316 японских пациентов с HBeAgпозитивным ХГВ, получавших 0,8 мг или 1,6 мг тимозинаa1 6 раз в нед в течение первых 2 нед, а затем – 2 раза в нед в течение последующих 22 нед терапии, продемонстрировало сероконверсию HBeAg в 18,8% (доза 0,8 мг) и 21,5% случаев (доза 1,6 мг) соответственно. В этой работе среди лиц с сероконверсией HBeAg вирусом с генотипом С было инфицировано 95% пациентов. Данные результаты сходны с показателями исследования, проведенного на Тайване, в котором большинство больных с сероконверсией HBeAg (24%) также имели генотип С [8, 11].

Опубликованы результаты метаанализа из четырех рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивалась эффективность тимозинаa1 и ИФНa в лечении 199 больных ХГВ с помощью отношения шансов (odds ratio). На момент окончания шестимесячного курса терапии отношение шансов с 95%м доверительным интервалом по вирусологическому, биохимическому и комбинированному ответам было ниже на фоне лечения тимозиномa1 в сравнении с лечением ИФНa. Показатели составили 0,62 (0,35; 1,10), 0,60 (0,34; 1,05) и 0,54 (0,30; 0,97) соответственно. Однако к окончанию наблюдения картина кардинально изменилась: отношение шансов составило 3,47 (2,05; 6,71), 3,1 (1,74; 5,62) и 2,69 (1,47; 4,91) соответственно. Следовательно, эффективность тимозинаa1 «раскрывается» с течением времени и начинает преобладать к окончанию наблюдения за пациентами после завершения курса лечения, в то время как результаты применения других противовирусных средств ухудшаются вследствие роста частоты рецидивов. Необходимо отметить, что в трех из четырех исследований анализировались пациенты с HBeAgнегативным вариантом ХГВ, поэтому полученные результаты более применимы именно к этому варианту хронической HBVинфекции, доминирующему почти на всей территории Российской Федерации.

Проведено рандомизированное контролируемое исследование с участием 96 больных HBeAgпозитивным ХГВ, которым проводилось лечение лимфобластоидным ИФНa в дозе 5 млн МЕ в комбинации с тимозиномa1 в дозе 1,6 мг 3 раза в нед; группа сравнения получала монотерапию лимфобластоидным ИФНa в дозе 5 млн МЕ также 3 раза в нед. Длительность курса составила 24 нед. Результаты показали, что HBeAg исчезал в 45,8% и 28% случаев (соответственно) через год после окончания терапии (р=0,067). Достоверных различий в уровне сероконверсии HBeAg (43,8% vs 28% соответственно, р=0,104) и нормализации активности АлАТ (56,3% vs 53% соответственно, р=0,982) через год после курса не выявлено. Лечение тимозиномa1 китайских пациентов с HBeAgнегативным ХГВ (доза 1,6 мг 2 раза в нед, курс 6 мес) показало наличие полного ответа, определяемого как нормализация активности АлАТ и отсутствие HBV ДНК методом ПЦР у 11 из 26 больных (42,3%) через 6 мес после окончания терапии. Главными преимуществами лечения тимозиномa1 служат фиксированная длительность курса и минимальное количество побочных эффектов .

На основании проведенных исследований АзиатскоТихоокеанская ассоциация по изучению печени (APASL) включила тимозинa1 в перечень иммуномодулирующих препаратов для лечения больных ХГВ помимо стандартного и пегилированного ИФНa (ПегИФНa). В результате были сформулированы рекомендации к применению иммуномодулирующей терапии при хроническом гепатите В , которые частично приводятся ниже.

1. HBeAgпозитивный хронический гепатит В

Полный курс лечения стандартным ИФНa, пегилированным ИФНa или тимозиномa1 рекомендован пациентам с сывороточным уровнем HBVДНК >20 000 МЕ/мл и АлАТ >2 ґ ВЛН (верхний лимит нормы).

Дозы и длительность применения:

– ИФНa в дозе 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ 3 раза в нед в течение 4–6 мес. Минимальная доза 5 млн MЕ 3 раза в нед может быть назначена пациентам азиатского происхождения;

– ПегИФНa2а 180 мкг еженедельно или ПегИФНa2b 1,5 мкг/кг веса тела еженедельно в течение 6–12 мес;

– тимозинa1 1,6 мг 2 раза в нед в течение 6 мес.

2. HBeAgнегативный хронический гепатит В

Полный курс лечения стандартным ИФНa, пегилированным ИФНa или тимозиномa1 рекомендован пациентам с сывороточным уровнем HBV ДНК >20 000 МЕ/мл и АлАТ >2–10 ґ ВЛН, или HBVДНК >2000 МЕ/мл с выраженными гистологическими изменениями в печени.

Дозы и длительность применения:

– ИФНa в дозе 5 млн MЕ ежедневно или 10 млн MЕ 3 раза в нед в течение 12 мес. Минимальная доза 5 млн МЕ 3 раза в нед может быть назначена пациентам азиатского происхождения;

– ПегИФНa2а 180 мкг еженедельно или ПегИФНa2b 1,5 мкг/кг веса тела еженедельно в течение 12 мес;

– тимозинa1 1,6 мг 2 раза в нед в течение 6–12 мес.

Если исходить из механизмов действия тимозинаa, то безусловный интерес представляет его комбинация с нуклеозидными аналогами, однако соответствующие исследования имеют ограничения: вопервых, они посвящены только комбинации тимозинаa1 с ламивудином, вовторых, включают в основном пациентов с HBeAgпозитивным гепатитом. Y.Y. Zhang и соавт. недавно опубликовали результаты соответствующего метаанализа. Комбинированная терапия тимозиномa1 и ламивудином по сравнению с монотерапией ламивудином у большего числа пациентов приводила к нормализации активности АлАТ (80,2% и 68,8%, р = 0,01), негативизации сывороточной HBV (84,7% и 74,9%, р = 0,02), сероконверсии HBeAg (45,1% 15,2%, р <0,0001).

Клиническое наблюдение 1. Больной М. 56 лет обратился за консультацией к гепатологу в амбулаторно­поликлиническое отделение клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В 30летнем возрасте перенес аппендэктомию. Около года назад появились повышенная утомляемость, отеки голеней к вечеру. Проведено обследование, результаты которого позволили установить диагноз «цирроз печени в исходе хронического гепатита В, HBV ДНК+». Назначена терапия ламивудином 100 мг в сут, на фоне которой снизилась активность АлАТ с 138 ед/л до 34 ед/л, АсАТ с 160 ед/л до 43 ед/л при норме до 40 ед/л. В то же время через 8 мес лечения HBV ДНК в сыворотке сохранялась (количественное определение не выполнялось). Пациент по профессии дипломат, не курит, алкоголь употребляет эпизодически. Анамнез по заболеваниям печени не отягощен.

При объективном исследовании: состояние удовлетворительное. Гиперстенического телосложения, ИМТ 25 кг/м2. «Печеночных знаков» нет. Пастозность голеней. Склеры субиктеричны. Лимфоузлы не пальпируются. Над легкими везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, шумы не выслушиваются, АД 125 и 80 мм рт. ст., пульс 66 уд/мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, асцит физикально не определяется. Печень на 2 см ниже края реберной дуги, уплотнена, с заостренным краем. Пальпируется нижний полюс селезенки.

В клиническом анализе крови: Hb 119 г/л, эритроциты 3,1 млн/мкл, лейкоциты 3,8 тыс/мкл (формула не изменена), тромбоциты 96 тыс/мкл, СОЭ 20 мм/ч. Общий анализ мочи и кала без патологии. В биохимическом анализе крови: АлАТ 51 ед/л, АсАТ 56 ед/л (норма до 40 ед/л), гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТП) 58 ед/л (норма до 61 ед/л), щелочная фосфатаза (ЩФ) 75 ед/л (норма до 92 ед/л), холинэстераза 3633 МЕ (норма 4200–11 200 МЕ), общий билирубин 2,7 мг% (прямой 1,6 мг%, непрямой 1,1 мг%), общий белок 6,1 г%, альбумин 3,4 г%, белковые фракции и иммуноглобулины – без отклонений от нормы. ПИ 80%. Маркеры вирусных гепатитов: HBsAg(+), HBeAg(–), антиHBeAg(+), антиHBcore IgM(–), антиHBcore IgG(+), HBV ДНК 6ґ104 коп/мл; антиHCV, HCV РНК, антиHDV, HDV РНК(–). Церулоплазмин, ферритин, 1антитрипсин, аутоантитела в пределах нормы. УЗИ брюшной полости: небольшое количество свободной жидкости в брюшной полости, умеренная гепатоспленомегалия, расширение воротной и селезеночной вены. ЭГДС: варикозное расширение вен пищевода 1й степени.

Клинический диагноз. Цирроз печени вирусной этиологии (HBeAg–, HBV ДНК+), класс В по Чайлду–Пью. Портальная гипертензия: асцит, ВРВП 1й ст. Трехростковая цитопения.

С учетом данных анамнеза, динамики вирусологических маркеров и биохимических показателей констатирована первичная резистентность к ламивудину. На момент обращения в 2004 г. отсутствовала легальная возможность приобретения нуклеозидных аналогов нового поколения (энтекавир, телбивудин, тенофовир). Назначению ИФНa этому пациенту препятствовали печеночная недостаточность и цитопения. Принимая во внимание накопленные научные данные, было решено начать лечение тимозиномa1 (задаксин) в стандартной дозировке 1,6 мг 2 раза в нед, не отменяя ламивудина. Самочувствие больного нормализовалось. При контрольном УЗИ асцит не определялся. Через 12 нед комбинированной терапии HBV ДНК в сыворотке не определялась, нормализовались активность АлАТ и АсАТ, уровни гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, альбумина, протромбина, холинэстеразы, в связи с чем в диагнозе стадия цирроза по Чайлду–Пью изменена с класса В на класс А. Сохранялась умеренная тромбоцитопения (99–121 тыс/мкл), не сопровождавшаяся геморрагическим синдромом. Нежелательных явлений в процессе лечения не наблюдалось. Через 6 мес оба препарата были отменены. Компенсация цирроза с отсутствием репликации вируса сохранялась на протяжении 22 мес, после чего связь с пациентом была потеряна в связи с его отъездом в длительную зарубежную командировку.

Тимозинa1 в лечении больных хроническим гепатитом С

К настоящему времени накоплены определенные данные об эффективности тимозинаa1 в лечении гепатита с (ХГС) у одной из наиболее сложных групп пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С (HCV), не ответивших на терапию комбинацией ИФНa и рибавирина.

Недавно опубликованы результаты исследования J.L. Poo и соавт., целью которого было изучение эффекта тимозинаa1 в комбинации с ПегИФНa2а и рибавирином при повторном курсе лечения пациентов, не ответивших ранее на 6месячную терапию ИФНa и рибавирином . В этом открытом исследовании 40 пациентов получали терапию тимозиномa1 (1,6 мг 2 раза в нед), ПегИФНa2а (180 мкг 1 раз в нед) и рибавирином (от 800 до 1000 мг в сутки) в течение 48 нед. У всех пациентов был положительный тест на HCV РНК, повышенная активность АлАТ, и функция печени в стадии компенсации. Во всех случаях диагноз подтвержден результатами биопсии печени. Двадцать один пациент был инфицирован генотипом HCV 1a, 15 – 1b и 4 – 2b. Оценивали ранний вирусологический ответ (12 нед), ответ на момент окончания лечения (24 или 48 нед в зависимости от генотипа) и стойкий вирусологический ответ (48 или 72 нед), соответствующие неопределяемой сывороточной HCV РНК (<600 МЕ/мл). Схема исследования представлена на рис. 1

Рис. 1. Схема открытого мультицентрового
исследования J. L. Poo и соавт. (2008)
Схема открытого мультицентрового исследования J. L. Poo и соавт. (2008)

Курс лечения, включая 24недельный период наблюдения, завершили 38 пациентов. Полный ранний вирусологический ответ (РВО) наблюдался у 52,5%, уровень HCV РНК > 2log10 на 12й неделе снизился в 57,5% случаев. На момент окончания лечения вирусологический ответ был получен в 52,6%, стойкий вирусологический ответ (СВО) – в 21,1% случаев. Среди пациентов с 1м генотипом СВО был констатирован на 72й неделе у 23,5% пациентов. Тимозинa1 все больные переносили хорошо, уменьшения дозы не требовалось, побочных эффектов не отмечалось.

Безусловно, результаты исследования Роо требуют критического анализа. Тройная терапия проводилась с ПегИФН­a, тогда как в первом курсе использовался стандартный ИФНa, что затрудняет интерпретацию результатов. Вместе с тем в исследовании HALTC в группе пациентов, не ответивших на противовирусную терапию со стандартным ИФНa, при повторном курсе с ПегИФНa СВО был достигнут лишь у 12% больных (анализ intentiontotreat). Это приблизительно в 2 раза меньше, чем при тройной терапии с тимозиномa1, что весьма убедительно, хотя и косвенно указывает на преимущества данной схемы. В настоящее время в Европе проводится крупное рандомизированное контролируемое исследование тройной терапии с включением тимозинаa1, которое может подтвердить полученные ранее положительные результаты. В него включены 550 пациентов, не ответивших на ранее проведенное лечение ПегИФНa и рибавирином. Этим больным проводится либо тройная терапия пегИФНa 2а + тимозинa1 + рибавирин, либо пегИФНa2а + плацебо + рибавирин в течение 48 нед. Схема исследования приводится на рис. 2.



Рис. 2. Схема европейского исследования эффективности тройной схемы лечения пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на терапию пегилированным интерфероном/рибавириномСхема европейского исследования эффективности тройной схемы лечения пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на терапию пегилированным интерфероном/рибавирином

 


Клиническое наблюдение 2. Больной C. 41 года обратился за консультацией в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова после неэффективного курса противовирусной терапии хронического гепатита С. Анамнез заболевания с 2004 г. В 2007 г. проведен 48­недельный курс ПегИФНa2b в комбинации с рибавирином (пациент инфицирован 1м генотипом HCV). Достигнуты РВО и ответ на момент окончания терапии, однако через 4 мес развился вирусологический и биохимический рецидив.

Пациент работает в области информационных технологий, не курит, алкоголь употребляет умеренно. Другие причины поражения печени исключены. При объективном исследовании отклонений от нормы не выявлено.

В клиническом анализе крови: Hb 148 г/л, эритроциты 5,1 млн/мкл, лейкоциты 6,8 тыс/мкл (формула не изменена), тромбоциты 333 тыс/мкл, СОЭ 7 мм/час. Общий анализ мочи и кала без патологии. В биохимическом анализе крови: АлАТ 99 ед/л, АсАТ 76 ед/л, ГГТП 32 ед/л, ЩФ 55 ед/л, холинэстераза 7671 МЕ, общий билирубин 0,8 мг%, общий белок 7,8 г%, альбумин 5,0 г%. ПИ 80%. Маркеры вирусных гепатитов: HBsAg(–), HBeAg(–), анти­HBeAg (–), антиHBcore IgG(–), HBV ДНК(–); антиHCV(+), HCV РНК генотип 1b, 2,1ґ106 коп/мл. Церулоплазмин, ферритин, 1антитрипсин, аутоантитела в пределах нормы. Выполнена фиброэластография: плотность ткани печени 8,6 кПа, что соответствует стадии фиброза F2.

Клинический диагноз. Хронический гепатит С, HСV РНК генотип 1b, высокая виремия, F2 по фиброэластографии. Рецидив после комбинированной противовирусной терапии пегинтерферономa2b и рибавирином.

Начат курс повторной комбинированной противовирусной терапии ПегИФНa2а 180 мкг/нед, рибавирином 1200 мг/д и тимозиномa1 1,6 мг 2 раза в нед длительностью 48 нед. Переносимость лечения хорошая, отмечались незначительная анемия и лейкопения. Через 4 нед констатирован быстрый вирусологический ответ, сопровождавшийся нормализацией активности трансаминаз; аналогичная картина сохранялась на протяжении всего курса. Через 6 мес после окончания терапии установлен СВО, причем в течение курса тройной терапии и последующего периода наблюдения у пациента не отмечено обострения генитального герпеса, ранее рецидивировавшего 3–4 раза в год на протяжении трех лет.

Итак, тимозинa1 (Задаксин®) вследствие плейотропного иммуномодулирующего действия и почти полного отсутствия побочных эффектов может рассматриваться как перспективный компонент схем этиотропной терапии ХГВ и ХГС. В качестве средства для лечения этих заболеваний тимозинa1 зарегистрирован в 35 странах мира . Уникальной можно признать его способность не только сохранять, но и усиливать свое действие уже после завершения курса, что убедительно продемонстрировано на примере больных ХГВ. Тимозинa1 с успехом применяется также в онкологии, в том числе в лечении пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. В последние годы его применяют при лечении пациентов с сепсисом, перитонитом, респираторным дистресссиндромом, острой цитомегаловирусной инфекцией [4, 6]. Препарат безусловно требует дальнейшего изучения, в первую очередь у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, не отвечающих на традиционные схемы лечения, а также с сопутствующей иммуноопосредованной патологией.

Список литературы:


1. Раци Г. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2003. – № 5. – С. 58–66.

2. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. – М.: Литтерра, 2009. – С. 131–138.

3. Camerini R., Ciancio A., De Rosa A., Rizzetto M. Studies of therapy with thymosin alpha1 in combination with pegylated interferon alpha2a and ribavirin in nonresponder patients with chronic hepatitis C // Ann. NY Acad. Sci. – 2007. – Vol. 1112. – P. 368–374.

4. Garaci E., Favalli C., Pica F. et al. Thymosin alpha 1: from bench to bedside // Ann NY Acad. Sci. – 2007. – Vol. 1112. – P. 225–234.

5. Gish R., Baron A. Hepatocellular carcinoma (HCC): current and evolving therapies // Drugs. – 2008. – Vol. 11. – P. 198–203.

6. Goldstein A.L., Goldstein A.L. From lab to bedside: emerging clinical applications of thymosin alpha1 // Expert. Opin. Biol. Ther. – 2009. – Vol. 9. – P. 593–608.

7. Hyodo N., Tajimi M., Ugajin T. et al. Frequencies of interferongamma and interleukin10 secreting cells in peripheral blood mononuclear cells and liver infiltrating lymphocytes in chronic hepatitis B virus infection // Hepatol. Res. – 2003. – Vol. 27. – P. 109–116.

8. Loggi E., Gramenzi A., Margotti M. et al. In vitro effect of thymosinalpha1 and interferonalpha on Th1 and Th2 cytokine synthesis in patients with eAgnegative chronic hepatitis B // J. Viral Hepat. – 2008. – Vol. 15. – P. 442–448.

9. Piratvisuth T. Reviews for APASL guidelines: immunomodulatore therapy of chronic hepatitis B // Hepatol. Int. – 2008. – Vol. 2. – P. 140–146.

10. Poo J.L., Avila F.S., Kershenobich D. et al. Effectiveness of triple therapy with thymalphasine, peginterferon 2a and ribavirin in treatment of hispanic patients with chronic hepatitis C infection who failed to respond to previous therapy // Ann. Hepatol. – 2008. – Vol. 7. – P. 369–375.

11. Yang Y.F., Zhao W., Zhong Y.D. et al. Comparison of the efficacy of thymosin alpha1 and interferon alpha in the treatment of chronic hepatitis B: a metaanalysis //Antiviral Res. – 2008. – Vol. 77. – P. 136–141.

12. Zhang Y.Y., Chen E.Q., Yang J. et al. Treatment with lamivudine versus lamivudine and thymosin alpha1 for e antigenpositive chronic hepatitis B patients: a metaanalysis // Virol. J. – 2009. – Vol. 25. – P. 63–69.

 


А.О. Буеверов, М.В. Маевская, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

 

Добавить комментарий

Советуем зарегистрироваться, чтобы Ваши комментарии были опубликованы мгновенно и без ввода текста с картинки.

Защитный код
Обновить