СЕБИВО инструкция

Препараты для лечения болезней печени. - Аналоги нуклеозидов (гепатит B)

Себиво (SEBIVO)


TELBIVUDINUM J05A F11
Novartis Pharma

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 600 мг, № 28 Тельбивудин 600 мг


№ UA/7618/01/01 от 15.02.2008 до 15.02.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Телбивудин (INN — telbivudine — тельбивудин) является синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, который обладает активностью по отношению к полимеразе ДНК вируса гепатита В. Телбивудин активно фосфорилируется клеточными киназами до активной трифосфатной формы с внутриклеточными периодом полураспада 14 ч. Телбивудин-5´-трифосфат тормозит полимеразу ДНК вируса гепатита В (обратная транскриптаза), конкурируя с естественным тимидин-5´-трифосфатом. Включение телбивудин-5´-трифосфата в вирусную ДНК вызывает обрыв цепи ДНК, и это тормозит репликацию вируса гепатита В. Телбивудин является ингибитором синтеза как первой нитки вируса гепатита В (50% эффективная концентрация 0,4–1,3 мкмоль), так и другой нитки (50% эффективная концентрация 0,12–0,24 мкмоль). Телбивудин-5´-фосфат в концентрации до 100 мкмоль не ингибировал клеточную ДНК-полимеразу (α, β и γ) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 мкмоль не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образования молочной кислоты в условиях in vitro.
Фармакокинетика. Фармакокинетику одно- и многократных доз телбивудина оценивали среди здоровых добровольцев и среди пациентов с хроническим гепатитом В. Фармакокинетика телбивудина в обеих группах была сходна.
У здоровых добровольцев после приема препарата внутрь в однократной дозе 600 мг максимальная концентрация телбивудина в плазме крови составляла 3,69±1,25 мкг/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение) и в среднем достигалась через 2 ч после приема. AUC составляла 26,1±7,2 ч/мл (среднее ± среднеквадратическое отклонение). Индивидуальная вариабельность показателей системного действия (максимальная концентрация, AUC) составляет <30%. Постоянная концентрация в сыворотке крови была достигнута приблизительно через 5–7 сут применения телбивудина кратностью 1 раз в сутки.
Абсорбция телбивудина и системное действие на организм не менялись при однократном приеме препарата в дозе 600 мг одновременно с пищей.
Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся объем распределения после перорального приема превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равных частях между плазмой и клетками крови.
При применении меченого 14С-телбивудина у людей метаболиты этого вещества не выявлены. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP 450).
После достижения максимальной концентрации снижение концентрации телбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с периодом полувыведения конечной фазы 40–49 ч. Телбивудин выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг около 42% дозы выводится с мочой в течение 7 дней. Поскольку доминирующим путем выведения являются почки, пациентам с умеренной или тяжелой дисфункцией почек или находящимся на гемодиалазе необходимо подбирать соответствующий интервал между приемом доз препарата.
Характеристика особых групп пациентов
Нет существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.
Изучение фармакокинетики телбивудина у детей и лиц пожилого возраста не проводилось.
Пациенты с почечной недостаточностью
Фармакокинетику однократных доз телбивудина оценивали среди пациентов (с хроническим гепатитом В) с разной степенью почечной недостаточности, оцениваемой по клиренсу креатинина (табл. 1).
Таблица 1
Фармакокинетические параметры (среднее значение ± среднеквадратическое отклонение) телбивудина для лиц с разной степенью почечной недостаточности
Показатель Степень нарушения почечной функции (клиренс креатинина, мл/мин)
Нормальная (>80, n=8, 600 мг) Умеренная (50–80, n=8, 600 мг) Средняя (30–49, n=8, 400 мг) Тяжелая (<30, n=6, 200 мг) *ESRD/гемодиализ (n=6, 200 мг)
Максимальная концентрация (мкг/мл) 3,4±0,9 3,2±0,9 2,8±1,3 1,6±0,8 2,1±0,9
AUC 0-∞ (мкг·ч/мл) 28,5±9,6 32,5±10,1 36,0±13,2 32,5±13,2 67,4±36,9
Клиренс почечный (л/ч) 7,6±2,9 5,0±1,2 2,6±1,2 0,7±0,4  


*ESRD — терминальная стадия почечной недостаточности.
Пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе. Гемодиализ (продолжительностью до 4 ч) уменьшает системное влияние телбивудина приблизительно на 23%. После проведения коррекции режима дозирования препарата (интервал между приемом доз) в соответствии со значением клиренса креатинина дополнительной коррекции дозы при плановом диализе не требуется. Телбивудин принимают после гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику телбивудина после однократной дозы 600 мг исследовали среди пациентов (без хронического гепатита В) с разной степенью печеночной недостаточности. По сравнению со здоровыми лицами фармакокинетика телбивудина не имела существенных отличий у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты этих исследований показали, что для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение хронического гепатита В у пациентов с явными признаками репликации вируса и активного воспаления печени.
Показания определены на основе вирусологических, серологических, биохимических и гистологических реакций, которые отмечали у пациентов с хроническим гепатитом В, с положительной и отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBеAg).

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза Себиво для взрослых составляет 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Таблетку принимают перорально во время еды или отдельно.
Оптимальная продолжительность лечения не установлена.
Себиво можно применять для лечения хронического гепатита В у пациентов с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин в коррекции рекомендуемой дозы телбивудина нет необходимости. Если у пациентов клиренс креатинина <50 мл/мин, включая почечную недостаточность терминальной стадии с гемодиализом, интервал между дозами корригируют в соответствии с табл. 2.
Таблица 2
Корригирование интервала между приемами доз Себиво у пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина, мл/мин Доза телбивудина
≥50 600 мг 1 раз в сутки
30–49 600 мг 1 раз каждые 48 ч
<30 (диализ еще не нужен) 600 мг 1 раз каждые 72 ч
Терминальная стадия почечной недостаточности 600 мг 1 раз каждые 96 ч


При необходимости применения препарата Себиво пациентам с поражением печени коррекции дозы не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или одному из ингредиентов препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

проявления повышенной чувствительности к активному веществу или к одному из ингредиентов препарата.
В табл. 3 приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы в исследовании 007 GLOBE на протяжении первых 52 нед с классификацией по органам/системам со следующим распределением по частоте возникновения: часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100).
Таблица 3
Клинические побочные реакции у пациентов с хроническим гепатитом В на 52-й неделе лечения телбивудином 600 мг во время исследования 007 GLOBE

ЦНС
часто Головная боль, головокружение
ЖКТ
часто Повышение уровня амилазы, липазы в крови, диарея, тошнота
Гепатобилиарные нарушения
часто Повышение АлАТ
иногда Повышение АсАТ
Кожа и подкожные ткани
часто Кожная сыпь
Костно-мышечная система и соединительная ткань
часто Повышение КФК в крови
иногда Миопатия, миалгия и артралгия
Общие нарушения
часто Утомляемость
иногда Слабость


Отмечали повышение уровня КФК в сыворотке крови. Однако средний уровень КФК достигал максимума на 52-й неделе при применении телбивудина и в дальнейшем не повышался. В большинстве случаев повышение уровня КФК было бессимптомным, обычно на фоне постоянной терапии в дальнейшем отмечалось снижение концентрации КФК. Возможно колебание уровня АлАТ во время лечения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

после прекращения терапии гепатита В телбивудином сообщалось о тяжелых обострениях болезни у пациентов. Необходимо тщательно контролировать функцию печени по клиническим и лабораторным показателям у пациентов, по той или иной причине приостановивших лечение телбивудином. В случае необходимости следует сразу возобновить терапию препаратами для лечения гепатита В.
При применении аналогов нуклеотида/нуклеозида в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными препаратами сообщали о развитии лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии, иногда с летальным исходом.
При применении тельбивудина и других препаратов этого класса сообщалось о случаях миопатии, зафиксированных при применении препарата сроком от нескольких недель до месяцев от начала терапии. Факторы, способствующие развитию миопатии среди пациентов, принимающих телбивудин, не известны. Пациентам следует немедленно сообщать о какой-либо постоянной боли неустановленной этиологии или слабости в мышцах. Терапию телбивудином необходимо прекратить, если диагностирована миопатия.
Врач должен регулярно контролировать пациентов с риском возникновения миопатии.
Пациенты с нарушением функции почек
Телбивудин в основном выводится через почки, поэтому пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, включая больных, находящихся на гемодиализе, необходимо подобрать интервал между приемом доз в соответствии с приведенными рекомендациями. Кроме того, прием Себиво одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на функцию почек, может стать причиной изменения концентраций телбивудина или соответствующих препаратов в плазме крови.
Инфицированные гепатитом В пациенты с резистентностью к антивирусным препаратам
Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования лечения телбивудином пациентов, инфицированных гепатитом В, с установленной резистентностью к ламивудину не проводились. В условиях in vitro телбивудин продемонстрировал эффективность в отношении одинарных мутаций штамма вируса гепатита В M204V при отсутствии активности к двойным мутациям M204V/L180M и одинарным мутациям штаммов вируса M204I.
Также не проводились адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования лечения телбивудином инфицированных гепатитом В пациентов с установленной резистентностью к адефовиру. При условии in vitro телбивудин демонстрировал активность по отношению к мутантным штаммам вируса N236T.
Пациенты после пересадки печени
Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов с пересаженной печенью не известны. Фармакокинетика достигнутого уровня телбивудина не изменялась при постоянном приеме сочетанно с циклоспорином. Если есть необходимость в проведении терапии телбивудином пациентам с пересаженной печенью, которые принимали или принимают иммунодепрессанты с известным влиянием на функцию печени (в частности циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию печени до и во время лечения Себиво.
Отдельные группы пациентов
Применение препарата Себиво не исследовали у пациентов с гепатитом В, имевших сопутствующие инфекции (например одновременно были инфицированы ВИЧ, вирусом гепатита С или D).
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования телбивудина не проводили у пациентов в возрасте старше 65 лет в количестве, достаточном для определения отличия их реакций по сравнению с пациентами молодого возраста. В целом назначать Себиво пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью, учитывая распространенное в этой возрастной группе нарушение функции печени из-за сопутствующих заболеваний и в связи с параллельным приемом других лекарственных препаратов.
Информация для пациентов
Пациентов необходимо проинформировать, что лечение Себиво не снижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или с кровью.
Применение в период беременности и кормления грудью. Клинические данные о влиянии телбивудина на течение беременности отсутствуют. В период беременности Себиво следует применять только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальную опасность для плода.
Данные о влиянии телбивудина на риск передачи вируса гепатита В от матери к ребенку отсутствуют. Поэтому для предотвращения передачи гепатита В от матери ребенку необходимо применить соответствующие профилактические меры.
Во время применения Себиво грудное вскармливание следует прекратить.
Клинические данные о влиянии телбивудина на женскую и мужскую репродуктивную функцию отсутствуют.
Дети. Исследований по применению данного препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводили. Поэтому до получения более полной информации Себиво не рекомендуется применять в лечении детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Данные о влиянии препарата и рекомендации отсутствуют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

телбивудин выделяется в основном почками, поэтому при назначении Себиво с лекарственными препаратами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентрации в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.
In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессов метаболизма, протекающих при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 печени. У животных телбивудин не индуцирует изоферментов цитохрома Р450. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная вероятность взаимодействий Себиво с другими препаратами на уровне цитохрома Р450.
Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином и интерфероном α-2а.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

о случаях передозировки не сообщалось. Исследуемые дозы до 1800 мг/кг (в 3 раза выше рекомендуемой суточной дозы) переносились хорошо. Не определена максимальная переносимая доза телбивудина. Лечение: в случае передозировки следует отменить телбивудин и, при необходимости, назначить соответствующую общую поддерживающую и симптоматическую терапию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.